本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种用于镇咳祛痰的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
近年来我国空气污染严重，导致呼吸系统病的发病率及病死率均居高不下，目前，已是我国人口死亡的第三大因素。因此，治疗呼吸系统疾病药物的开发也成为药物研究的一个重要部分。在呼吸道感染(如慢性支气管炎等呼吸道疾病)的情况下，往往会产生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难，尤其是儿童和老人经常出现吐痰困难.所以祛痰药的应用十分必要。盐酸氨溴索系列是目前临床上作用最强的祛痰药，国内外对其疗效十分肯定，市场销售增长稳中有进。
盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有很强的祛痰作用，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。适用于急、慢性呼吸道疾病(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等)引起的痰液粘稠、咳痰困难。
盐酸氨溴索属于粘液溶解剂，能刺激支气管粘液腺，增加中性粘多糖的分泌，减少酸性粘多糖的合成并促进其代谢，从而使呼吸道粘液的理休性质趋于正常，有利于痰液排出。动物实验和临床试验证实，用药后痰液的粘度可降低50％以上。盐酸氨溴索激活粘液纤毛功能，有利于气道分泌物的排出，实验表明，用药后纤毛运动频率增加了10.8％。
与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激II型肺泡上皮细胞和克拉细胞，增加肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。盐酸氨溴索还对呼吸系统具有多方面的保护作用：
1、抗氧化作用 反应性的自由氧基因在许多肺部疾病如自发性纤维化、成人呼吸窘迫综合征，囊性纤维化的发病中都起到重要作用。在这些疾病中增强抗氧化防御机制可能是一种可行的治疗途径。氨溴索可以清除氧化物OH-、HOCl，减弱支气管高反应性，刺激细胞表面活性物质的分泌。
2、减少炎性介质的释放 氨溴索对分别活化的人腺体肥大细胞(1000mmol/L)和皮肤肥大细胞(100mmol/L)组织胺释放的抑制率可达到50％以上。与N-乙酰半胱氨酸不同，氨溴索不仅可以抑制白细胞和肥大细胞急性介质的释放，还可以减少嗜碱性粒细胞释放免疫调节物-细胞因子。可应用于变态性呼吸系统疾病的治疗。
3、对呼吸道平滑肌的作用 研究表明氨溴索有咳嗽抑制作用，且对组胺所诱发的气道平常肌收缩作用更明显。机械性刺激诱发猫咳嗽反射，腹膜内应用氨溴索，抑制咳嗽反射的有效率达到51.6％，口服有效率为37.04％。当氨溴索浓度达到10-4mol/L时，豚鼠的肺平滑肌完全松驰。
此外，盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，协助抗生素渗入支气管分泌物中，增强抗生素的杀菌能力。盐酸氨溴索在临床已应用多年，祛痰作用强，且具有较好的耐受性和安全性。
近年来，盐酸氨溴索的研究热点转向用于胸、腹部手术后预防肺部感染、肺不张。特别是术前伴有慢支或是其他基础性肺部疾病的患者，手术后由于体液减少，胃管保留，卧床，伤口疼痛等原因，导致痰液粘稠不易咳出，严重的导致肺部感染甚至危及生命。
技术实现要素：
本发明的目的在于，提供一种用于镇咳祛痰的缓释制剂及其制备方法。要解决的技术问题是克服现有技术的缺点和不足，给药方便、生物利用度高、疗效稳定持久、毒副作用小，能够解决儿童、老人和吞咽困难患者用药的有效性、安全性和顺应性的难题。
为解决以上技术问题，本发明的技术方案是：
一种用于镇咳祛痰的缓释制剂，含有氨溴索包衣颗粒和助悬系统，按重量百分比该制剂含有如下成分：氨溴索包衣颗粒为0.5％～10％，助悬系统为90％～99.5％。
本发明的氨溴索包衣颗粒中，含有氨溴索、离子交换树脂、包衣材料和增塑剂。
本发明的助悬系统中，含有助悬剂、矫味剂、PH调节剂、防腐剂、色素和纯化水。
本发明的氨溴索包衣颗粒中，所述的离子交换树脂选用苯乙烯阳离子交换树脂、丙烯酸阳离子交换树脂、甲基丙烯酸阳离子交换树脂、所述中一种或两种以上的混合物；包衣材料选用乙基纤维素、醋酸纤维素、虫胶、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、所述中一种或两种以上的混合物；增塑剂选用邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、甘油、所述中一种或两种以上的混合物。
本发明的助悬系统中，所述的助悬剂选用羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、黄原胶、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮K90、微晶纤维素、海藻酸钠、卡波姆、所述中一种或两种以上的混合物；矫味剂选用蔗糖、甘露醇、山梨醇、高果玉米糖浆、三氯蔗糖、麦芽糖、果糖、阿司帕坦、甜菊甙、香精、所述中一种或两种以上的混合物；PH调节剂选用枸橼酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、山梨酸、乳酸、苹果酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、所述中一种或两种以上的混合物；防腐剂选用硫柳汞、硝酸汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、所述中一种或两种以上的混合物；色素选用赤藓红、苋菜红、胭脂红、诱惑红、喹啉黄、柠檬黄、日落黄、亮篮、靛篮、所述中一种或两种以上的混合物。
本发明的缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1 取适量离子交换树脂，用15～50％乙醇水溶液适当浸洗后过80～100目湿筛、烘干；取盐酸氨溴索和干树脂加入纯化水中，待反应后除水并置于30℃～70℃烘箱中干燥。
步骤2 取包衣材料和增塑剂溶散于适量的80～90％乙醇水溶液中，用此溶液对步骤1得到的氨溴索树脂进行包衣：将氨溴索树脂置于流化床包衣机中，启动流化床，用所制备的包衣液对其顶喷包衣、收集所得的氨溴索包衣颗粒。
步骤3 在合适的容器中依次加入纯化水、助悬剂、矫味剂、PH调节剂、防腐剂、色素，搅拌、充分混匀，然后加入氨溴索包衣颗粒，搅拌混匀，最后加入纯化水至全量。
本发明与现有技术相比，解决了现有技术中相关缓释制剂存在的弊端，其由许多细小的含药包衣树脂微粒组成，加入助悬剂、矫味剂、PH调节剂、防腐剂、色素和纯化水制成缓释混悬口服制剂，提高了患者服药的顺从性，解决了儿童、老人和有吞咽困难患者的依从性，由于加入了矫味剂，特别适合儿童服用。本发明的制剂释药稳定，对胃肠道的刺激性更小，能够在12小时接近恒速释药，生物利用度高。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
处方：
制备工艺：
步骤1 取处方量的苯乙烯阳离子交换树脂，用30％乙醇水溶液适当浸洗后过100目湿筛、烘干；取盐酸氨溴索和干树脂加入纯化水中，待反应后除水并置于70℃烘箱中干燥。
步骤2 取乙基纤维素和邻苯二甲酸二乙酯溶散于适量的85％乙醇水溶液中，用此溶液对步骤1得到的氨溴索树脂进行包衣：将氨溴索树脂置于流化床包衣机中，启动流化床，用所制备的包衣液对其顶喷包衣、收集所得的氨溴索包衣颗粒。
步骤3 在容器中依次加入适量的纯化水、羟丙甲纤维素、蔗糖、甘油、枸橼酸、羟苯乙酯、柠檬黄、香精，搅拌、充分混匀，然后加入氨溴索包衣颗粒，搅拌混匀，最后加入纯化水至全量，即得。
实施例2：
处方：
制备工艺：
步骤1 取处方量的丙烯酸阳离子交换树脂，用25％乙醇水溶液适当浸洗后过80目湿筛、烘干；取盐酸氨溴索和干树脂加入纯化水中，待反应后除水并置于60℃烘箱中干燥。
步骤2 取醋酸纤维素和癸二酸二丁酯溶散于适量的80％乙醇水溶液中，用此溶液对步骤1得到的氨溴索树脂进行包衣：将氨溴索树脂置于流化床包衣机中，启动流化床，用所制备的包衣液对其顶喷包衣、收集所得的氨溴索包衣颗粒。
步骤3 在容器中依次加入适量的纯化水、羟丙甲纤维素、甘油、山梨酸、阿司帕坦、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苋菜红、香精，搅拌、充分混匀，然后加入氨溴索包衣颗粒，搅拌混匀，最后加入纯化水至全量，即得。
实施例3：
处方：
制备工艺：
步骤1 取处方量的苯乙烯阳离子交换树脂和丙烯酸阳离子交换树脂，用50％乙醇水溶液适当浸洗后过80目湿筛、烘干；取盐酸氨溴索和干树脂加入纯化水中，待反应后除水并置于45℃烘箱中干燥。
步骤2 取虫胶和枸橼酸三乙酯溶散于适量的87％乙醇水溶液中，用此溶液对步骤1得到的氨溴索树脂进行包衣：将氨溴索树脂置于流化床包衣机中，启动流化床，用所制备的包衣液对其顶喷包衣、收集所得的氨溴索包衣颗粒。
步骤3 在容器中依次加入适量的纯化水、西黄蓍胶、高果玉米糖浆、苹果酸、苯甲酸钠、胭脂红，搅拌、充分混匀，然后加入氨溴索包衣颗粒，搅拌混匀，最后加入纯化水至全量，即得。
实施例4：
处方：
制备工艺：
步骤1 取处方量的甲基丙烯酸阳离子交换树脂，用35％乙醇水溶液适当浸洗后过100目湿筛、烘干；取盐酸氨溴索和干树脂加入纯化水中，待反应后除水并置于70℃烘箱中干燥。
步骤2 取聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯溶散于适量的90％乙醇水溶液中，用此溶液对步骤1得到的氨溴索树脂进行包衣：将氨溴索树脂置于流化床包衣机中，启动流化床，用所制备的包衣液对其顶喷包衣、收集所得的氨溴索包衣颗粒。
步骤3 在容器中依次加入适量的纯化水、黄原胶、蔗糖、山梨醇、磷酸氢二钠、苯甲酸钠、羟苯乙酯、日落黄、香精，搅拌、充分混匀，然后加入氨溴索包衣颗粒，搅拌混匀，最后加入纯化水至全量，即得。
实施例5：
处方：
制备工艺：
步骤1 取处方量的苯乙烯阳离子交换树脂，用40％乙醇水溶液适当浸洗后过80目湿筛、烘干；取盐酸氨溴索和干树脂加入纯化水中，待反应后除水并置于60℃烘箱中干燥。
步骤2 取琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素和聚乙二醇4000溶散于适量的80％乙醇水溶液中，用此溶液对步骤1得到的氨溴索树脂进行包衣：将氨溴索树脂置于流化床包衣机中，启动流化床，用所制备的包衣液对其顶喷包衣、收集所得的氨溴索包衣颗粒。
步骤3 在容器中依次加入适量的纯化水、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90、甘露醇、麦芽糖、枸橼酸钠、苯甲酸、诱惑红、柠檬黄、香精，搅拌、充分混匀，然后加入氨溴索包衣颗粒，搅拌混匀，最后加入纯化水至全量，即得。
体外释放试验：
试验对象：上述实施例1中的本发明样品和市售的盐酸氨溴索口服液。
试验内容：对比两者在不同的取样时间下的释放数据。
检测条件：照紫外-可见光光度法(中国药典2015年版二部附录IVA)，在248nm的波长处测定吸光度。
溶出介质：0.5M KCl 900ml。
溶出度测定方法：照中国药典2015版二部附录释放度度测定法第一法，采用溶出度测定法第二法装置，转速为每分钟75转，分别在1小时、4小时和12小时时取样15ml(取样同时不向溶液中补充溶出介质)，滤过，精密量取续滤液10ml置50ml量瓶中，加纯化水至刻度，摇匀，测定吸收度。另取经80℃减压干燥至恒重的盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加水制成每1ml中约含75ug的溶液，同法测定，计算出不同溶出时间下每个样品的溶出度。结果见下表：
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进。