包含小分子整联蛋白受体‑配体激动剂佐剂的用于免疫治疗的新型组合物和方法与流程

文档序号:13985014
包含小分子整联蛋白受体‑配体激动剂佐剂的用于免疫治疗的新型组合物和方法与流程
受让人:7山利益有限责任公司(7HILLSINTERESTSLLC)和德克萨斯心脏研究所(TEXASHEARTINSTITUTE)相关申请本申请要求于04/29/2015(2015年4月29日)提交的美国临时专利申请序列号62/154,554的优先权和权益。发明背景1.发明领域本发明的实施方案涉及促进整联蛋白-配体相互作用的小分子整联蛋白配体模拟物,其可以用于制备用于癌症和多种其他病症的疫苗、过继细胞治疗(adoptivecelltherapy)以及免疫治疗。2.相关技术描述对于能够增强在传染性、自身免疫性和过敏性疾病以及在其他病症如癌症中的免疫应答的安全且有效的佐剂(辅药,adjuvant)存在较大未满足的需求。通常,佐剂是用于增强对疫苗抗原(或免疫原)的免疫应答的化合物或其他试剂。尽管在科学文献中描述了超过一百种的佐剂,但是目前在美国仅明矾(铝盐或铝凝胶)被许可使用。这是因为大多数的佐剂具有不可接受的副作用模式并且缺乏生物相容性。事实上,甚至是可以在白喉-破伤风-百日咳(diphtheria-tetanus-pertussis)、人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus)和肝炎疫苗中找到的明矾可能与注射位点反应相关并且正面临增加的关于累积铝毒性的可能性的审查。在癌症领域,对于能够加强针对癌症疫苗抗原的免疫应答(包括细胞的和体液的两者)的安全有效的佐剂存在未满足的需求。通常,已经在没有佐剂的情况下或在有作为佐剂被包括的特定细胞因子的情况下施用癌症疫苗。还已经描述了重组的、单免疫原癌症疫苗。在第3阶段临床试验中失败的一种这样的产品是疫苗(CellGenesys,Inc.,SouthSanFrancisco,Calif.)。该癌症疫苗由已经遗传修饰以分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的一个或多个细胞系组成。该细胞因子/激素在刺激身体针对癌症疫苗的免疫应答中起作用。为了安全,将细胞进行照射。利用疫苗的癌症疫苗接种或其他类似方式相对于常规化学疗法提供有限的益处。尽管一些研究已经采用特定细胞因子作为癌症疫苗佐剂,如在疫苗中的GM-CSF,但是那些细胞因子典型地仅增强免疫应答的特定特征,昂贵,并且在完全受控储存条件以外可能是不稳定的。因此,对于在显示增加的有效性和生物相容性的佐剂的领域中的改进存在显著需求。纯化的可溶的、重组的和合成的抗原通常比活的或灭活的完整生物体疫苗具有低得多的免疫原性,尽管它们有较好的耐受度。因此,朝着开发更安全的亚单位疫苗的进展已经产生对于更有效的佐剂的重大需求。特别地,对于能够以更可接受的安全模式加强细胞和/或体液的免疫应答二者的佐剂存在迫切需求。理想癌症佐剂的先决条件由于许多原因而与常规佐剂不同。首先,将接受疫苗的患者由于例如抗原呈递的受损机制、活化的T细胞的非响应性和调节性T细胞对自反应性的增强抑制而是免疫受损的。其次,肿瘤抗原通常本质上是出于自身的,并且因此免疫原性差。第三,肿瘤发展逃避机制以避免免疫系统,如肿瘤免疫编辑,其可以涉及MHCI类分子的低或不表达,以及抑制性细胞因子的分泌。第四,甚至在针对给定肿瘤抗原引起强烈免疫应答时,适应性应答的效应子功能可能受免疫抑制性途径(CTLA-4/B7,PD-1/PDL-1轴,IDO1)的激活限制,并且效应子功能可能不会长期有效。因此,用于癌症疫苗的佐剂必须不仅在激发免疫应答方面而且在促进效应子功能方面比用于预防性疫苗的佐剂更有效,其因此可能是更大毒性的并且甚至可能诱发自身免疫反应。因此,对于可以选择性地靶向在免疫应答的激发和增强效应子功能中的限速步骤的方式存在明确需求。整联蛋白α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2与它们的同源配体之间的细胞相互作用是在免疫系统中导致有效的激发和效应子功能的细胞-细胞粘附的重要介体。发明概述具体地,本发明描述了组合物和方法,用于增强:(1)疫苗(包括但不限于癌症疫苗)的激发;(2)过继细胞治疗(γδT-细胞、CTL、NK、iNKT)的细胞溶解活性;(3)免疫治疗(包括但不限于负检查点阻断策略如抗-CTLA-4和抗-PD-1治疗);和(4)生物治疗(包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)和利妥昔单抗(rituxamab)),其中作用机制包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。附图简述参照以下详述连同所附的示例性附图,可以更好地理解本发明,其中对相同要素进行相同编号:图1示出了肿瘤靶细胞的自然杀伤细胞溶解的C4增强。新鲜分离的CD56+自然杀伤细胞从健康志愿者的外周血中分离。细胞在肿瘤靶细胞(红白血病细胞系K562)的存在下利用媒介物对照(DMSO)或指定浓度的C4温育4h。数据作为肿瘤细胞杀伤的百分比增加呈现。图2示出了自然杀伤细胞系NK-92,其在存在或不存在C4(100μM)下以不同的效应子与靶标比率使用。显示了K562细胞的特异性溶解。所有数据都来自三次重复测定,并且作为平均值±SD作图。图3A和B示出了C4在增强JurkatT细胞(一种示例性的活化的T细胞)跨过用VCAM-1或ICAM-1涂覆的膜的SDF-1α介导的迁移中的活性(*p<0.05)。图4A-C示出了ADCC的机制。发明中使用的定义除了具有其习惯和通常含义之外,在说明书和权利要求书中上下文允许的情况下适用以下定义:“药物组合物”是指用于作为药剂施用至哺乳动物的一种或多种化学品或其药用盐与合适载体的混合物。“细胞治疗剂”是指用于作为药剂施用至哺乳动物的一种或多种细胞或者一种或多种化学品或其药用盐与合适载体的混合物。“治疗有效量”是指将至少在一定程度上减轻正在治疗的疾病的症状中的一种或多种的正在施用的化合物的量。例如有效预防、缓解或减轻疾病的症状或延长正在治疗的受试者的存活的化合物的量。术语“治疗无效量”是指将不会至少在一定程度上减轻正在治疗的病症的症状中的一种或多种的正在施用的化合物的量。例如,化合物在一个个体或群体中有效的剂量借助于固有或获得性药物抗性在其他个体或群体中无效。术语“固有抗性”是细胞或生物体通过其内在结构或功能特性抵抗特定试剂的活性的先天能力,其允许特定药物或药物种类的耐受性。术语“获得性抗性”是细胞或生物体通过诱导内在结构或功能特性来抵抗特定试剂的活性的适应能力,其允许特定药物或药物种类的耐受性。关于疾病或病症,术语“治疗”是指预防、阻止疾病或病症的发生,制止、减退疾病或病症的症状或副作用或者为其提供减轻,和/或延长正在治疗的受试者的存活。如本文中使用的,术语“烷基”单独或组合地是指通过移除一个氢原子由饱和烃衍生的C1-C12直链或支链的、取代或未取代的饱和链基团。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。术语“烯基”,单独或组合地,是指含有2至10个碳原子的取代或未取代的直链或者取代或未取代的支链烯基基团。这样的基团的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。术语“炔基”,单独或组合地,是指含有2至10个碳原子的取代或未取代的直链或者取代或未取代的支链炔基基团。这样的基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。修饰“烷基”、“烯基”、“炔基”或“烷氧基”的术语“低级”是指用于特定官能度的C1-C6单元。例如,低级烷基意指C1-C6烷基。如本文中使用的,术语“环烷基”单独或组合地是指取代或未取代的具有3至10个碳原子和1至3个环的脂族环体系,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片基和金刚烷基等。环烷基可以是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自以下各项的取代基取代:低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素(卤代,halo)、巯基、硝基、醛基(甲醛,carboxaldehyde)、羧基、烷氧基羰基和酰胺基(羧酰胺,carboxamide)。该术语意在涵盖环烯基和环炔基。“环烷基”包括顺式或反式形式。此外,所述取代基可以在桥连的双环体系中的内型或外型位置。如本文中使用的,术语“环烯基”单独或组合地是指含有4至8个碳原子和一个或多个双键的环状碳环。这样的环烯基基团的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等。如本文中使用的,术语“环烷基烷基”是指附加至低级烷基基团的环烷基,包括但不限于环己基甲基。如本文中使用的,术语“卤代”或“卤素”是指I、Br、Cl或F。如本文中使用的,术语“卤代烷基”是指至少一个卤素取代基附加至其的低级烷基基团,例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。术语“烷氧基”,单独或组合地,是指烷基醚基团,其中术语“烷基”如上文所定义。合适的烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。术语“烯氧基”,单独或组合地,是指式烯基-O-的基团,条件是所述基团不是烯醇醚,其中术语“烯基”如上文所定义。合适的烯氧基基团的实例包括但不限于烯丙基氧基、E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。术语“炔氧基”,单独或组合地,是指式炔基-O-的基团,条件是所述基团不是炔醇醚。合适的炔氧基基团的实例包括但不限于炔丙基氧基、2-丁炔基氧基等。如本文中使用的,术语“羧基”是指-CO2H。术语“硫代烷氧基”是指式烷基-S-的硫醚基团,其中“烷基”如上文所定义。如本文中使用的,术语“醛基”是指-C(O)R,其中R是氢。如本文中使用的,术语“酰胺基”是指-C(O)NR2,其中R是氢、烷基或任何其他合适的取代基。如本文中使用的,术语“烷氧基烷氧基”是指RbO-RcO-,其中Rb是如上文所定义的低级烷基并且Rc是亚烷基,其中亚烷基是-(CH2)n,-,其中n’是1至6的整数。烷氧基烷氧基的代表性实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和叔丁氧基甲氧基等。如本文中使用的,术语“烷基氨基”是指RdNH-,其中Rd是低级烷基,例如,乙基氨基、丁基氨基等。术语“烯基氨基”单独或组合地是指式烯基-NH--或(烯基)2N-的基团,其中术语“烯基”如上文所定义,条件是所述基团不是烯胺。这样的烯基氨基的一个实例是烯丙基氨基基团。术语“炔基氨基”,单独或组合地,是指式炔基-NH--或(炔基)2N-的基团,其中术语“炔基”如上文所定义,条件是所述基团不是胺。这样的炔基氨基的一个实例是炔丙基氨基基团。如本文中使用的,术语“二烷基氨基”是指ReRfN-,其中Re和Rf独立地选自低级烷基,例如二乙基氨基和甲基丙基氨基等。如本文中使用的,术语“氨基”是指H2N-。如本文中使用的,术语“烷氧基羰基”是指通过羰基附加至母体分子部分的如先前所定义的烷氧基。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基等。如本文中使用的,术语“芳基”或“芳族的”单独或组合地是指取代或未取代的具有约6至12个碳原子的碳环芳族基团,如苯基、萘基、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、薁基(azulenyl)、芴基和蒽基;或选自由以下各项组成的组中的杂环芳族基团:呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异唑基、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基(1,3,5-trithianyl)、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基(phenoxyazinyl)、吡唑并[1,5-c]三嗪基等。“芳基烷基”和“烷基芳基”采用如上文所定义的术语“烷基”。环可以是多重取代的。芳族环可以与其他芳族或非芳族环稠合以形成多环状环,并且也被如本文中使用的术语“芳族”涵盖。术语“芳烷基”,单独或组合地,是指芳基取代的烷基基团,其中术语“烷基”和“芳基”如上文所定义。合适的芳烷基基团的实例包括但不限于苯基甲基、苯乙基、苯基己基、二苯基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、噻吩基丙基等。术语“芳烯基”,单独或组合地,是指芳基取代的烯基基团,其中术语“芳基”和“烯基”如上文所定义。术语“芳基氨基”,单独或组合地,是指式芳基-NRg-的基团,其中“芳基”如上文所定义。Rg可以选自由H、低级烷基、芳基和芳烷基等组成的组。芳基氨基基团的实例包括但不限于苯基氨基(苯胺基),萘基氨基,2-、3-和4-吡啶基氨基等。术语“联芳基(biaryl)”,单独或组合地,是指式芳基-芳基的基团,其中术语“芳基”如上文所定义。术语“硫代芳基”,单独或组合地,是指式芳基-S--的基团,其中术语“芳基”如上文所定义。硫代芳基基团的一个实例是苯硫基基团。术语“芳酰基”,单独或组合地,是指式芳基-CO--的基团,其中术语“芳基”如上文所定义。合适的芳族酰基基团的实例包括但不限于苯甲酰基、4-卤代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、萘酰基、吡啶基羰基等。术语“杂环基”,单独或组合地,是指含有至少一个内环N、O或S原子的非芳族3至10元环。杂环可以任选地是芳基稠合的。杂环还可以任选地被至少一个取代基取代,所述至少一个取代基独立地选自由氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、氧代(oxo)、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基等组成的组。如本文中使用的,术语“烷基杂环基”是指通过杂环基附加至母体分子部分的如先前所定义的烷基。如本文中使用的,术语“杂环基烷基”是指通过烷基附加至母体分子部分的如先前所定义的杂环基。如本文中使用的,术语“缩醛胺(aminal)”是指结构RCH(NH2)(OH)的半缩醛。术语“吸电子”或“供电子”是指取代基相对于当氢占据分子中的相同位置时的氢的吸引或提供电子的能力。这些术语被本领域技术人员充分理解并且在J.March的ADVANCEDORGANICCHEMISTRY,1985,16-18页中讨论,将其通过引用并入本文。吸电子基团包括卤素、硝基、羧基、低级烯基、低级炔基、醛基、酰胺基(carboxyamido)、芳基、季铵、三氟甲基和芳基低级烷酰基等。供电子基团包括这样的基团如羟基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基和二硫醚等。本领域技术人员将理解前述取代基在不同化学条件下可以具有供电子或吸电子性质。此外,本发明考虑了选自以上确定的基团的取代基的任意组合。最优选的供电子或吸电子取代基是卤素、硝基、烷酰基、醛基、芳基烷酰基、芳氧基、羧基、酰胺基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级烯基、低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、胺低级烷基巯基、巯基烷基、烷硫基和烷二硫基。以上术语的使用意在涵盖取代和未取代的部分。取代可以通过一个或多个基团如醇、醚、酯、酰胺、砜、硫醚、羟基、硝基、氰基、羧基、胺、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧碳酰(carboalkoxy)、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基、或前述段落中的取代基中的任一种、或者直接或通过合适连接基团(linker)连接的那些取代基中的任一种。连接基团典型地是含有-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-的任意组合的1-3个原子的短链。环可以被取代多次。术语“哺乳动物”包括人和其他动物。如本文中使用的,术语“杂原子”涵盖氮、硫和氧。如本文中使用的,术语“α”表示与所描述位置直接相邻的位置。如本文中使用的,术语“无活性成分”表示通常用作无活性成分,如着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、润滑剂、防腐剂或溶剂的无害药物,在其他药物的制备中应根据法案(21CFR201.117)的章节502(f)(1)免除。如本文中使用的,术语“赋形剂”意指除活性药物或产品之外的任何物质,其已经被适当评价安全性并且被包括在药物递送体系中以在其制造期间帮助药物递送体系的加工;保护、支持或增强稳定性、生物利用度或患者可接受度;辅助产品鉴定;或增强药物递送体系在储存或使用期间的整体安全性和有效性中的任何其他属性(40CFR63.1251)。如本文中使用的,术语“效应细胞”意指可以与靶细胞结合并且吞食靶细胞或诱导靶细胞的细胞溶解的细胞。效应细胞类型可以包括但不限于:1)与靶细胞结合并且由抗原特异性T细胞受体激活的细胞毒性T-淋巴细胞,2)与靶细胞结合并且通过可结晶片段(Fc)受体和单克隆抗体调理的靶细胞的相互作用来溶解靶细胞的单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和嗜中性粒细胞,3)独立于抗原特异性与靶细胞结合并且溶解靶细胞的NK和NK-变体,4)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),其为从肿瘤分离并且在体表外扩展的淋巴细胞,其表达包括但不限于CD3、CD8或CD4的细胞表面标志物,5)利用具有包括但不限于CD3、CD8或CD4的细胞表面标志物的肿瘤特异性T细胞受体或嵌合抗原受体工程改造的的T细胞。术语“过继T细胞”是来源于能够有效应子功能的幼稚T细胞或活化的T细胞的效应细胞。如本文中使用的,术语“实体瘤”意指通常不含有囊肿或液体区域的组织的异常块体。实体瘤可以是良性的(非癌症),或恶性的(癌症)。不同类型的实体瘤关于形成它们的细胞的类型命名。实体瘤的实例包括肉瘤、癌瘤和淋巴瘤。如本文中使用的,术语“小分子激动剂”不是常规配体,并且与同源配体-受体相互作用的稳定剂同义。发明中使用的缩写在本文中使用以下缩写:Ac是乙酰基,AcOH是乙酸,ADCC是抗体依赖性细胞毒性,6-Ahx-OH是6-氨基己酸,APC是抗原呈递细胞,BATDA是2,2′:6′,2″-三联吡啶-6,6″-二甲酸双(乙酰氧基甲基)酯,BCG是卡介苗,Bn是苄基,Boc是叔丁基氧基羰基,nBu是叔丁基,nBuLi是叔丁基锂,在己烷中的1.6M(除非注明了其他浓度),Cbz是苄基氧基羰基,CD是分化簇,CDI是N,N′-羰基二咪唑,COMU是(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳六氟磷酸盐,CTL是细胞毒性T淋巴细胞,CTLA-4是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4,Dab是2,4-二氨基丁酰基,DBU是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,DCE是1,2-二氯乙烷,DCHA是二环己基胺,DCM是二氯甲烷(亚甲基氯),二烷是1,4-二烷,DIPEA是N,N-二异丙基乙胺,DMED是N,N′-二甲基乙二胺,DMF是N,N-二甲基甲酰胺,DMSO是二甲亚砜,Et是乙基,EtOH是乙醇,FBS是胎牛血清,Fc是可结晶片段,FGF是成纤维细胞生长因子,Fmoc是9H-芴-9-基甲基氧基羰基,G-CSF是粒细胞集落刺激因子,Glu是谷氨酸,Gly是甘氨酸,HBTU是O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐,HMDS是六甲基二硅氮烷,ICAM-1是细胞间粘附分子-1,IDO是吲哚胺2,3-双加氧酶,iNKT是不变的(invariant)自然杀伤T细胞,iPr是异丙基,KHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾,LFA是淋巴细胞功能相关抗原,其中LFA-1是整联蛋白αLβ2,Lys是赖氨酸,LHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂,MAdCAM-1是粘膜地址素细胞粘附分子-1,Me是甲基,MeOH是甲醇,MHC是主要组织相容性复合物,NK是自然杀伤,Nle是正亮氨酸,NMM是4-甲基吗啉,NSMC是N-琥珀酰亚胺基-N-甲基氨基甲酸酯,OAc是乙酸盐/酯,Orn是鸟氨酸,PBS是磷酸盐缓冲盐水,PD1是程序性死亡1,PDL1是程序性死亡配体1,pTsOH是对甲苯磺酸,Ph是苯基,RT是室温,SDF1α是基质细胞衍生因子-1α,tBu是叔丁基,TBS是tris-缓冲盐水,TDA是2,2′:6′,2”-三联吡啶-6,6”-二甲酸,TEA是三乙胺,TIL是肿瘤浸润淋巴细胞,Tfa是三氟乙酰基,Th1是T辅助细胞1,Th2是T辅助细胞2,THF是四氢呋喃,Tol是甲苯,Tyr是酪氨酸,VCAM-1是血管细胞粘附分子-1,Veh是媒介物,VLA是极晚期活化抗原,其中VLA-4是整联蛋白α4β1并且VLA-5是整联蛋白α5β1,以及Z是苄基氧基羰基。发明详述已经发明了促进整联蛋白-配体相互作用的小分子整联蛋白配体模拟物,其可以用于制备用于癌症和多种其他病症的疫苗、过继细胞治疗以及免疫治疗。本发明人已经发现,某些小分子或化学化合物能够增强用于癌症、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或多种其他病症的疫苗、过继细胞治疗、免疫治疗的治疗功效。在某些实施方案中,本发明涉及疫苗的药物制剂(pharmaceuticalpreparation),所述疫苗的药物制剂包含抗原和有效量的一种或多种增强化合物(enhancingcompound),其中所述增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1和/或ICAM-2,其中所述抗原是纯化的蛋白、纯化的肽、细胞或细胞溶解产物。在其他实施方案中,所述制剂是抗癌疫苗。在其他实施方案中,权利要求1所述的药物制剂,所述药物制剂还包含佐剂(辅药,adjuvant),所述佐剂包括非特异性佐剂物质和/或特异性佐剂物质,其中所述物质能够响应于抗原而引起免疫应答。在其他实施方案中,非特异性佐剂物质选自由BCG、完全弗氏佐剂(completefreund’sadjuvant)、明矾(alum)和/或那可丁(noscapine)组成的组,并且特异性佐剂物质选自由G-CSF、FGF、Toll样受体激动剂和/或免疫检查点抑制剂组成的组,所述免疫检查点抑制剂靶向选自由CTL-4、PD-1、PDL-1和/或IDO-1组成的组的蛋白。在某些实施方案中,增强化合物是特异性佐剂。在某些实施方案中,本发明涉及利用有效量的一种或多种增强化合物联合治疗无效剂量的免疫检查点抑制剂、细胞毒性化学疗法、癌症疫苗治疗患者的方法,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1和/或ICAM-2,其中所述患者已经被诊断为患有癌症。在某些实施方案中,本发明涉及利用有效量的一种或多种增强化合物联合治疗无效剂量的免疫检查点抑制剂、细胞毒性化学疗法、癌症疫苗治疗患者的方法,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1和/或ICAM-2,其中所述患者已经被诊断为在肺、前列腺、乳腺、结肠、皮肤、脑或胰腺中患有实体瘤,其中所述增强化合物经瘤内注射、局部灌注至特定器官或组织,或通过肠内或胃肠外的施用途径全身施用。在某些实施方案中,本发明涉及利用有效量的一种或多种增强化合物联合治疗无效剂量的免疫检查点抑制剂、细胞毒性化学疗法治疗患者的方法,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1、ICAM-2和/或玻连蛋白(vitronectin),其中所述患者已经被诊断为患有血液癌症,其中整联蛋白模拟物通过肠内或胃肠外的施用途径全身施用。在某些实施方案中,本发明涉及药物制剂,所述药物制剂包含用有效量的一种或多种化合物处理的NK细胞、活化的NK细胞、工程改造的NK细胞或NK细胞系(及其衍生物),所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含NK细胞、活化的NK细胞、工程改造的NK细胞或NK细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含治疗无效量的NK细胞、活化的NK细胞、工程改造的NK细胞或NK细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及药物制剂,所述药物制剂包含用有效量的一种或多种化合物处理的不变的自然杀伤T(iNKT)细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的iNKT细胞或iNKT细胞系(及其衍生物),所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含iNKT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的iNKT细胞或iNKT细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含治疗无效量的iNKT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的iNKT细胞或iNKT细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及方法药物制剂,所述药物制剂包含用有效量的一种或多种化合物处理的γδT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的γδT细胞或γδT细胞系(及其衍生物),所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含γδT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的γδT细胞或γδT细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含γδT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的γδT细胞或γδT细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及药物制剂,所述药物制剂包含用有效量的一种或多种化合物处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞、以抗原特异性方式扩展的淋巴细胞、工程改造成表达嵌合抗原受体的淋巴细胞),所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用,用于增强CTL杀肿瘤活性的目的。在某些实施方案中,本发明涉及利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞、以抗原特异性方式扩展的淋巴细胞、工程改造成表达嵌合抗原受体的淋巴细胞)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用,用于增强CTL杀肿瘤活性的目的。在某些实施方案中,本发明涉及利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含治疗无效量的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞、以抗原特异性方式扩展的淋巴细胞、工程改造成表达嵌合抗原受体的淋巴细胞)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用,用于增强CTL杀肿瘤活性的目的。在某些实施方案中,本发明涉及利用治疗用抗体和有效量的一种或多种化合物治疗患者的方法,其中所述抗体含有Fc区,其中所述抗体非限制性地是曲妥珠单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、易普利单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿伦珠单抗(alemtuzumab)、atumumab和/或托西莫单抗(tositumomab),所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及利用治疗无效量的治疗用抗体和有效量的一种或多种化合物治疗患者的方法,其中所述抗体含有Fc区,其中所述抗体非限制性地是曲妥珠单抗、西妥昔单抗、易普利单抗、纳武单抗、利妥昔单抗、阿伦珠单抗、atumumab和/或托西莫单抗,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,本发明涉及药物组合物,所述药物组合物包含治疗无效量的治疗用抗体和有效量的一种或多种化合物,其中所述抗体含有Fc片段,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。在某些实施方案中,化学化合物由通式(I)给出:R1-M1-N(R2)-M2-M3-M4-M5-M6-R3(I)其中:R1选自由芳基和芳烷基组成的组,R2是烷基、芳基或芳烷基,M1是CH2,M2是CO,M3是O、S或NR6,其中R6在存在时是氢或低级烷基,M4不存在或是CH2,M5是(CR11R12),其中R11是氢,R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、烷基和羟基烷基组成的组,其中s是1至6的整数,R21和R22在存在时独立地选自由氢或低级烷基组成的组,R23在存在时选自由羟基烷基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳烷基和烷氧基羰基烷基组成的组,条件是当M3是NR6、M4不存在并且R12是CONR22R23时,则R23不是1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基,R24在存在时选自由烷基、芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基和杂环基烷基组成的组,M6是(CH2)q,其中q是0至6的整数,R3选自由氢、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、杂环基、羟基、羟基烷基、胍基(guanadino)、烷基和芳基组成的组,其中R13和R15在存在时独立地是氢或低级烷基,R14和R16在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基组成的组,R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23和R24在存在时可以独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)和-OCO(二烷基氨基)。本发明的实施方案提供通过增加效应细胞的瘤内生物利用度来增加效应细胞的效力和或功效的方法,其中所述方法包括使组合物直接充满到靶组织中,或全身地灌注到患者中的步骤,其中所述组合物包含用有效量的一种或多种能够增强整联蛋白介导的细胞与它们相应配体的结合的化学化合物处理的效应细胞以及另外量的一种或多种能够增强整联蛋白介导的细胞与它们相应配体的结合的化学化合物。在某些实施方案中,由这些化合物靶向的整联蛋白包括但不限于α4β1、α4β7、α5β1、αLβ2和αVβ3。在多个实施方案中,配体包括但不限于VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1、ICAM-2和玻连蛋白。在其他实施方案中,化学化合物由通式(I)给出:R1-M1-N(R2)-M2-M3-M4-M5-M6-R3(I)其中:R1选自由芳基和芳烷基组成的组,R2是烷基、芳基或芳烷基,M1是CH2,M2是CO,M3是O、S或NR6,其中R6在存在时是氢或低级烷基,M4不存在或是CH2,M5是(CR11R12),其中R11是氢,R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、烷基和羟基烷基组成的组,其中s是1至6的整数,R21和R22在存在时独立地选自由氢或低级烷基组成的组,R23在存在时选自由羟基烷基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳烷基和烷氧基羰基烷基组成的组,条件是当M3是NR6、M4不存在并且R12是CONR22R23时,则R23不是1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基,R24在存在时选自由烷基、芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基和杂环基烷基组成的组,M6是(CH2)q,其中q是0至6的整数,R3选自由氢、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、杂环基、羟基、羟基烷基、胍基、烷基和芳基组成的组,其中R13和R15在存在时独立地是氢或低级烷基,R14和R16在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基组成的组,R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23和R24在存在时可以独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)和-OCO(二烷基氨基)。在其他实施方案中,化学化合物由通式(I)给出:R1-M1-N(R2)-M2-M3-M4-M5-M6-R3(I)其中R1选自由芳基和芳烷基组成的组,R2是烷基、芳基或芳烷基,M1是CH2,M2是CO,M3是O、S或NR6,其中R6在存在时是氢或低级烷基,M4不存在或是CH2,M5是(CR11R12),其中R11是氢,R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、烷基和羟基烷基组成的组,其中s是1至6的整数,R21和R22在存在时独立地选自由氢或低级烷基组成的组,R23在存在时选自由羟基烷基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳烷基和烷氧基羰基烷基组成的组,条件是当M3是NR6、M4不存在时,则R23不是1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基,R24在存在时选自由烷基、芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基和杂环基烷基、及其混合物或组合组成的组,M6是(CH2)q,其中q是0至6的整数,R3选自由氢、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、杂环基、羟基、羟基烷基、胍基、烷基和芳基组成的组,其中R13和R15在存在时独立地是氢或低级烷基,R14和R16在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基组成的组,R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23和R24在存在时可以独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。在其他实施方案中,化合物具有:R1是芳基或芳烷基,R2是烷基或芳烷基,M1是CH2,M2是CO,M3不存在或者是O或CH2,M4不存在或是CH2,M5不存在或者是O或(CR11R12),R11是氢,R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24和NR21COOR24组成的组,M6选自由(CH2)q、(CH2)q-CH=CH--(CH2)r、(CH2)q-亚芳基-(CH2)r和(CH2CH2O)q组成的组,q和r独立地是0至6的整数,R3是CONR13R14,R21和R22各自在存在时独立地选自由氢和低级烷基组成的组,R13、R14、R23和R24各自在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基组成的组,以及R1、R2、R13、R14、R23和R24在存在时可以是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。在其他实施方案中,化合物具有:R1是芳基或芳烷基,R2是烷基或芳烷基,M1是CH2,M2是SO2或CO,M3不存在或是CH2,M4不存在或是CH2,M5不存在或是(CR11R12),R11在存在时是氢,R12在存在时选自由氢、烷基、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24和NR21COOR24组成的组,M6是(CH2)q或NR34(CH2)q,q是0至6的整数,R3选自由CONR13R14、SO2NR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14和NR15SO2R16组成的组,R15、R16、R21和R22各自在存在时独立地选自由氢、低级烷基和芳烷基组成的组,R13、R14、R23和R24各自在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基组成的组,R34在存在时选自由烷基、芳烷基、COR35和SO2R35组成的组,R35在存在时选自由烷基、芳基和芳烷基组成的组,以及R1、R2、R13、R14、R15、R16、R23、R24、R34和R35在存在时可以是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)和-OCO(二烷基氨基),条件是当M2是CO时,则M6是NR34(CH2)q,其中q不是0。在其他实施方案中,化学化合物是无活性成分或赋形剂。在其他实施方案中,载体中的有效量大于1fM并且小于100nM。在其他实施方案中,载体中的有效量大于1fM并且小于50nM。在其他实施方案中,载体中的有效量大于1fM并且小于25nM。在其他实施方案中,化学化合物由通式(I)给出:R1-M1-N(R2)-M2-M3-M4-M5-M6-R3(I)其中R1选自由芳基和芳烷基组成的组,R2是烷基、芳基或芳烷基,M1是CH2,M2是CO,M3是O、S或NR6,其中R6在存在时是氢或低级烷基,4不存在或是CH2,M5是(CR11R12),其中R11是氢,R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、O(CH2CH2O)sR24、COOR24、烷基和羟基烷基组成的组,其中s是1至6的整数,R21和R22在存在时独立地选自由氢或低级烷基组成的组,R23在存在时选自由羟基烷基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳烷基和烷氧基羰基烷基组成的组,条件是当M3是NR6、M4不存在时,则R23不是1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基,R24在存在时选自由烷基、芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基和杂环基烷基、及其混合物或组合组成的组,M6是(CH2)q,其中q是0至6的整数,R3选自由氢、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、OR16、SR16、杂环基、羟基、羟基烷基、胍基、烷基和芳基组成的组,其中R13和R15在存在时独立地是氢或低级烷基,R14和R16在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基组成的组,R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23和R24在存在时可以独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。在其他实施方案中,化学化合物具有:R1是芳基或芳烷基,R2是烷基或芳烷基,M1是CH2,M2是CO,M3不存在或者是O或CH2,M4不存在或是CH2,M5不存在或者是O或(CR11R12),R11是氢,R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24和NR21COOR24组成的组,M6选自由(CH2)q、(CH2)q-CH=CH--(CH2)r、(CH2)q-亚芳基-(CH2)r和(CH2CH2O)q组成的组,q和r独立地是0至6的整数,R3是CONR13R14,R21和R22各自在存在时独立地选自由氢和低级烷基组成的组,R13、R14、R23和R24各自在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基组成的组,以及R1、R2、R13、R14、R23和R24在存在时可以是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。在其他实施方案中,化学化合物具有:R1是芳基或芳烷基,R2是烷基或芳烷基,M1是CH2,M2是SO2或CO,M3不存在或是CH2,M4不存在或是CH2,M5不存在或是(CR11R12),R11在存在时是氢,R12在存在时选自由氢、烷基、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24和NR21COOR24组成的组,M6是(CH2)q或NR34(CH2)q,q是0至6的整数,R3选自由CONR13R14、SO2NR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14和NR15SO2R16组成的组,R15、R16、R21和R22各自在存在时独立地选自由氢、低级烷基和芳烷基组成的组,R13、R14、R23和R24各自在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基组成的组,R34在存在时选自由烷基、芳烷基、COR35和SO2R35组成的组,R35在存在时选自由烷基、芳基和芳烷基组成的组,以及R1、R2、R13、R14、R15、R16、R23、R24、R34和R35在存在时可以是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)和-OCO(二烷基氨基),条件是当M2是CO时,则M6是NR34(CH2)q,其中q不是0。在其他实施方案中,化学化合物是无活性成分或赋形剂。在其他实施方案中,载体中的有效量大于1fM并且小于100nM。在其他实施方案中,载体中的有效量大于1fM并且小于50nM。在其他实施方案中,载体中的有效量大于1fM并且小于25nM。单独或与在适合于灌注人或低等动物的介质中的治疗用细胞联合的所公开化合物在体外处理介质中的浓度可以是1fM(1飞摩尔或1×10-15M)至低于10μM。如果需要,有效浓度可以被分成多剂量用于施用的目的;因此,单个剂量组合物可以含有这样的量或其分数以构成细胞或化合物的日剂量。在其他实施方案中,R1、R2、R3、R12、R14、R16、R23和R24基团在存在时可以独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。在一些实施方案中,化合物选自由以下各项组成的组:(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10R)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-7-甲基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-9-甲基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10R)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-7-甲基-3,8-二氧代-1-(-2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸乙酯;(10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-2-甲基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-{[(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基甲基)氨基甲酰基]氨基}己基双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(6S,10S)-6-丁基-3,8-二氧代-10-苯基-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-({[(1S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-羟基丙基]氨基甲酰基}氨基)己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-[(苄基氨基甲酰基)氨基]己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-{[(3-甲氧基丙基)氨基甲酰基]氨基}己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;[(2S)-1-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(2S)-2-[(叔丁基氨基甲酰基)氨基}己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-[(异丙基氨基甲酰基)氨基}己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-[(甲基氨基甲酰基)氨基}己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;[(2R)-1-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;{(5S)-6-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;(9S,13S)-13-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-9-({[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-15-酸甲酯;(2S)-2-乙酰氨基己基双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-{[(2S)-2-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}己酰基]氨基}丙酸甲酯;(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-{[(2R)-2-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}己酰基]氨基}丙酸甲酯;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-{[(2R)-2-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}己酰基]氨基}丙酸甲酯;(6R,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6R,10R)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-{[双(2-噻吩基甲基)-氨基甲酰基]氨基}己酸甲酯;(2R)-2-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}己酸甲酯;3-[(2S)-1-羟基己烷-2-基]-1,1-双(2-噻吩基甲基)脲;3-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-1,1-双(2-噻吩基甲基)脲;(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}己酸甲酯;{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基](甲基)氨基}乙酸甲酯;{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}乙酸甲酯;{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基](丁基)氨基}乙酸甲酯;3-(3-羟基丙基)-1,1-双(2-噻吩基甲基)脲;(2R)-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}(苯基)乙酸甲酯;{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}乙酸叔丁酯;{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基](丁基)氨基}乙酸叔丁酯;{(5S)-6-{[双(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]氧基}-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;[(2S)-1-{[双(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-2-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,8-二氧代-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-({[(1S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-羟基丙基]氨基甲酰基}氨基)己基双(4-甲氧基苄基)氨基甲酸酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基二苄基氨基甲酸酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2-苄基-6-丁基-3,8-二氧代-1-苯基-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(2S)-1-{[双(4-甲基苄基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-2-(4-甲基苄基)-1-(4-甲基苯基)-3,8-二氧代-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(2S)-1-{[双(4-氯苄基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-2-(4-氯苄基)-1-(4--氯苯基)-3,8-二氧代-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基(4-溴苄基)(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2-(4-溴苄基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10S)-2-(4-叠氮基苄基)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基苯基(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(6S,100S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-2-苯基-1-(2-噻吩基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(2S)-1-{[双(3-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(3-噻吩基)-2-(3-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[丁基(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己基]氨基甲酸苄酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基丁基(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(3S,7S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-7-丁基-5,10-二氧代-[1-(2-噻吩基甲基)-9-氧杂-4,6,11-三氮杂十五烷-1-酸甲酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[(2-甲氧基乙基)(2-噻吩基-甲基)氨基甲酰基]氧基}己基]氨基甲酸苄酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基(2-甲氧基乙基)(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(9S,13S)-13-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-9-丁基-6,11-二氧代-5-(-2-噻吩基甲基)-2,7-二氧杂-5,10,12-三氮杂十五烷-15-酸甲酯;(2S)-2-[({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酰基)氨基]己基(2-甲氧基乙基)(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-{[(4-溴苄基)氨基甲酰基]氨基}己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-{[(4-叠氮基苄基)氨基甲酰基]氨基}己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;[(2S)-1-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]硫基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-硫杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;及其混合物或组合。在一些实施方案中,提供具有通式(I)的化学化合物,其中R1是芳基或芳烷基,R2是烷基、芳基或芳烷基,M1是CH2,M2是CO,M3不存在,M4不存在或是CH2,M5是(CR11R12),M6是(CH2)q,其中q是0至6的整数,R11是氢,以及R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、OCOR24、OR24、SCOR24、SR24、N3、CN和O(CH2CH2O)sR24组成的组,其中s是1至6的整数,R21和R22在存在时独立地选自由氢、低级烷基或芳烷基组成的组,R23在存在时选自由羟基烷基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳烷基和烷氧基羰基烷基组成的组,R24在存在时选自由烷基、芳基、芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基和杂环基烷基组成的组,条件是当M3和M4不存在时,R12不是下式的基团:其中A选自由-O-、-S-和-NR26-组成的组,E选自由-CH2-、-O-、-S-和-NR27-组成的组,J选自由-O-、-S-和-NR28-组成的组,T选自由CO和(CH2)b组成的组,其中b是零至三的整数,L选自由-(CH2)-、-O-、-S-和-NR29-组成的组,其中n是零至三的整数,M选自由CR30R31和(CH2)uu组成的组,其中u是零或一的整数,X选自由CO2B、PO3H2、SO3H、OPO3H2、CONHCOR32、CONHSO2R33、唑基、四唑基和氢组成的组,B、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、N(C1-C3烷基)CO(C1-C3烷基)、C1-C3烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、CO2(C1-C3烷基氨基)、CONH(C1-C3烷基氨基)、CH.dbd.NOH、PO3H2、OPO3H2、CON(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、醛基、酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、杂环基、杂环酰基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基(alkylheterocyclyc)、杂环基烷基(heterocyclycalkyl)、磺酰基、磺酰胺、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、羧基和CONH(苄基)组成的组,其中B、X、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31和R32是未取代的或者被至少一个供电子或吸电子基团取代,R3选自由氢、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、烷基、SR16、杂环基、羟基、羟基烷基、胍基和芳基组成的组,其中R13和R15在存在时独立地是氢、低级烷基或芳烷基,R14和R16在存在时独立地选自由氢、烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组,条件是当R3是氢、烷基或芳基时,R12不是氢,并且条件是当R1是苯基、R3是苄氧基羰基氨基且R12是氢时,R2不是2-甲氧基苄基,以及R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22、R23和R24在存在时可以独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、或其混合物和组合。在一些实施方案中,化合物选自由以下各项组成的组:(2R)-2-({[(1S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-羟基丙基]氨基甲酰基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({3-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-3-氧代丙基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(2S)-2-[(叔丁基氨基甲酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]--6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5R)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(2R)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;(2S)-2-乙酰氨基-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{(5S)-5-乙酰氨基-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;(2R)-2-乙酰氨基-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{(5S)-5-(苯甲酰基氨基)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;(2S)-2-[(苯磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-[甲基(苯磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;2-[(苯磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;2-[甲基(苯磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;(2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-({[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]磺酰基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代-5-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基苄基)(2-噻吩基-甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(3-甲氧基苄基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基苄基)(2-噻吩基-甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5R)-6-[双(3-甲氧基苄基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-{[2-(2-噻吩基)乙基](-2-噻吩基甲基)氨基}己基]氨基甲酸苄酯;[(5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-{[2-(2-噻吩基)乙基](-2-噻吩基甲基)氨基}己基]氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(二苄基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(4-硝基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(4-硝基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;[(2R)-1-[(4-氨基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-6-{[(苄氧基)-羰基]氨基}-1-氧代己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;[(2S)-1-[(4-氨基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-6-{[(苄氧基)-羰基]氨基}-1-氧代己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[丁基(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-[(吡啶-4-基甲基)(-2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-[(吡啶-3-基甲基)(-2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(吡啶-4-基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代-6-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-6-乙酰氨基-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代-6-[(三氟乙酰基)氨基]己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代-6-[(2-噻吩基羰基)氨基]己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代-6-[(苯磺酰基)氨基]己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代-6-[(吡啶-3-基羰基)氨基]己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代-6-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-羟基-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;[(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-6-[(苄基磺酰基)氨基]-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-6-[苄基(三氟乙酰基)氨基]-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;[(1R)-2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯;(4S)-5-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯;{(3S)-4-[双(噻吩-2-基甲基)氨基]-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁基}氨基甲酸苄酯;{(4S)-5-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代戊基}氨基甲酸苄酯;{2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯;{2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯;N,N-双(2-噻吩基甲基)-6-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]己酰胺;N-{6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}噻吩-2-甲酰胺;N-{6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}-N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-甲酰胺;N-苄基-N-{6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}噻吩-2-甲酰胺;6-[苄基(2-噻吩基磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;6-[甲基(2-噻吩基磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;6-[(苄基磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;6-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;N-{6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}-N-(3-甲氧基苄基)噻吩--2-甲酰胺;6-[(3-甲氧基苄基)(2-噻吩基磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;6-[(苄基磺酰基)(3-甲氧基苄基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{6-[双(噻吩-2-基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸叔丁酯;[(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己酸甲酯;(2S)-2-[乙酰基(甲基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{(5S)-5-[乙酰基(甲基)氨基]-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基乙酸酯;{(2S)-6-[苄基(2-噻吩基磺酰基)氨基]-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(5S)-6-{双[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-{(2-噻吩基甲基)[2-(三氟甲基)苄基]氨基}己基]氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-{(2-噻吩基甲基)[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}己基]氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[2-(二氟甲氧基)苄基]-(2-噻吩基甲基)氨基}-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯;{6-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸叔丁酯;N-{6-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-氧代己基}-4-甲氧基苯甲酰胺;N-{6-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-氧代己基}-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基-)苯甲酰胺;N-{6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}-N-甲基噻吩-2-甲酰胺;6-[(3-甲氧基苄基)(2-噻吩基乙酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{4-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代丁基}氨基甲酸叔丁酯;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({4-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代丁基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;6-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-N,N-双(4-甲氧基苄基)己酰胺;6-(1,1-二氧化物(dioxido)-1,2-噻唑烷-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)己酰胺;N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-({[2-(吗啉-4-基)乙基]磺酰基}氨基)己酰胺;3-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;{3-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-3-氧代丙基}丁基氨基甲酸叔丁酯;3-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基](丁基)氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;3-{丁基[(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;4-(1,1-二氧化物-1,2-噻唑烷-2-基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)丁酰胺;N,N-双(2-噻吩基甲基)-3-{[(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}丙酰胺;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-羟基-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-氰基-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5R)-5-叠氮基-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;S-{(2R)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}硫代乙酸酯(ethanethioate);[(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-({[(4-溴苄基)氧基]羰基}氨基)-1-氧代己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸4-叠氮基苄酯;{(5S)-6-[(4-溴苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;[(2S)-1.[(4-叠氮基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-6-{[(苄氧基)-羰基]氨基}-1-氧代己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;{(2S)-1-[(4-溴苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{(5S)-6-[双(3-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(环丙基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯,及其混合物或组合。在一些实施方案中,提供具有通式(I)的化合化合物,其中R1是烷基、芳基或芳烷基,R2选自由芳烷基和烷基组成的组,条件是当R1是烷基时,R2是芳烷基,M1是CO或SO2,条件是当M1是SO2并且R1是苯基、4-甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基时,R2不是烷基、2-苯乙基、苄基或2-甲氧基-2-氧代乙基,并且当M1是CO且R1是2-呋喃基、4-吡啶基或3,5-二硝基苯基时,R2不是烷基、苄基或2-(1H-吲哚-2-基)乙基,M2不存在或是CH2,M3和M4不存在,M5是(CR11R12),R11是氢,R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24、NR21COOR24、CONR22R23、COOR24、O(CH2CH2O)sR24、羟基烷基和烷氧基烷基组成的组,其中s是1至6的整数,M6是(CH2)q,其中q是0至6的整数,R3选自由NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14和NR15SO2R16组成的组,以及R13、R21和R22在存在时独立地选自由氢和低级烷基组成的组,以及R14、R15、R16、R23和R24各自在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基组成的组,以及R1、R2、R3、R12、R14、R15、R16、R23和R24在存在时可以独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。在一些实施方案中,化合物选自由以下各项组成的组:(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[苄基(2-噻吩基磺酰基)氨基]己酸甲酯;(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[苄基(苯基磺酰基)氨基]己酸甲酯;(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(2-噻吩基羰基-)(2-噻吩基甲基)氨基]己酸甲酯;(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(2-噻吩基乙酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己酸甲酯;(2S)-2-[苄基(异丁基磺酰基)氨基]-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}己酸甲酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(2-噻吩基甲基)(2-噻吩基磺酰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(2-噻吩基乙酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(甲基磺酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(苯基磺酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(2-噻吩基羰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;N,N′-庚烷-1,7-二基双[N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺];N,N′-庚烷-1,7-二基双[N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-甲酰胺];[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-(2-噻吩基甲基)氨基}己基]氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(4-甲氧基苯甲酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;N,N′-己烷-1,6-二基双[N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-甲酰胺];N,N′-己烷-1,6-二基双[N-(3-甲氧基苄基)噻吩-2-甲酰胺];{5-[(4-甲氧基苄基)(2-噻吩基磺酰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯;N,N′-戊烷-1,5-二基双[N-(3-甲氧基苄基)噻吩-2-磺酰胺];N-(3-甲氧基苄基)-N-{5-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]戊基}噻吩-2-磺酰胺;{5-[(2-噻吩基羰基)(2-噻吩基甲基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯;N-(3-甲氧基苄基)-N-{5-[(2-噻吩基羰基)氨基]戊基}噻吩-2-甲酰胺;N,N′-戊烷-1,5-二基双[N-(3-甲氧基苄基)噻吩-2-甲酰胺];及其混合物或组合。在一些实施方案中,选择具有通式(I)的化学化合物,其中R1是芳基或芳烷基,R2是烷基或芳烷基,M1是CH2,M2是CO,M3不存在或者是O或CH2,M4不存在或是CH2,M5不存在或者是O或(CR11R12),R11是氢,R12选自由氢、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24和NR21COOR24组成的组,M6选自由(CH2)q、(CH2)q-CH=CH--(CH2)r、(CH2)q-亚芳基-(CH2)r和(CH2CH2O)q组成的组,其中q和r独立地是0至6的整数,R3是CONR13R14,R21和R22各自在存在时独立地选自由氢和低级烷基组成的组,R13、R14、R23和R24各自在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基组成的组,以及R1、R2、R13、R14、R23和R24在存在时可以是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。在一些实施方案中,化合物选自由以下各项组成的组:N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N-(3-甲氧基苄基)-N,N′,N′-三(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N,N′-三(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N′-[2-(2-噻吩基)乙基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N-[2-(2-噻吩基)乙基]-N,N′,N′-三(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N-双(吡啶-4-基甲基)-N′,N′-双(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N-双(吡啶-3-基甲基)-N′,N′-双(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N-双(3-甲氧基苄基)-N′,N′-双(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)戊二酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)己二酰胺;N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)己二酰胺;N,N,N′,N′-四(3-甲氧基苄基)己二酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)庚二酰胺;2,2′-(1,3-亚苯基)双[N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺];N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)庚二酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)辛二酰胺;(3E)-N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)己-3-烯二酰胺;2,2′-氧基双[N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺];3-氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4,7,10-三氧杂-2-氮杂十二烷-12-基双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)琥珀酰胺乙烷-1,2-二基双[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯];N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)辛二酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)吡啶-3,5-二甲酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)吡啶-2,6-二甲酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)吡啶-2,4-二甲酰胺;2,2′-(1,4-亚苯基)双[N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺];8-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙氧基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)喹啉-2-甲酰胺;N,N′-双(4-甲氧基苄基)-N,N′-双(2-噻吩基甲基)己二酰胺;{(2S)-1,6-双[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1,6-二氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;及其混合物或组合。在一些实施方案中,提供具有通式(I)的化学化合物,其中R1是芳基或芳烷基,R2是烷基或芳烷基,M1是CH2,M2是SO2或CO,M3不存在或是CH2,M4不存在或是CH2,M5不存在或是(CR11R12),R11在存在时是氢,R12在存在时选自由氢、烷基、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21SO2R24和NR21COOR24组成的组,M6是(CH2)q或NR34(CH2)q,其中q是0至6的整数,R3选自由CONR13R14、SO2NR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14和NR15SO2R16组成的组,R15、R16、R21和R22各自在存在时独立地选自由氢、低级烷基和芳烷基组成的组,R13、R14、R23和R24各自在存在时独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基组成的组,R34在存在时选自由烷基、芳烷基、COR35和SO2R35组成的组,R35在存在时选自由烷基、芳基和芳烷基组成的组,以及R1、R2、R13、R14、R15、R16、R23、R24、R34和R35在存在时可以是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、叠氮基、卤代烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(芳烷基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(芳烷基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)和-OCO(二烷基氨基),条件是当M2是CO时,则M6是NR34(CH2)q,其中q不是0。在一些实施方案中,化合物选自由以下各项组成的组:N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}-N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-磺酰胺;N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}-N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-甲酰胺;2-{丁基[(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙磺酰胺;2-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基](丁基)氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙磺酰胺;N-{3-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]丙基}-N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-磺酰胺;2-[(甲基磺酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙磺酰胺;2-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙磺酰胺;N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}噻吩-2-磺酰胺;N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺;N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}噻吩-2-甲酰胺;N,N-双(2-噻吩基甲基)-2-{[(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}乙磺酰胺;2-({2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;3-[{2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}(丁基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;2-[{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}(甲基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;2-[{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}(丁基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;3-({2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;3-({2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙酰胺;3-({2-[双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;3-[{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}(甲基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;3-[{2-[双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基]乙基}(甲基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;(2S)-2-({2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-({2-[双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;2-(乙酰基{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;2-(乙酰基{2-[双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基-甲基)乙酰胺;及其混合物或组合。在一些实施方案中,化合物选自由以下各项组成的组:[(2S)-1-{[双(环丙基甲基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基二异丁基氨基甲酸酯;(8S,12S)-12-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-8-丁基-4-异丁基-2-甲基-5,10--二氧代-6-氧杂-4,9,11-三氮杂十四烷-14-酸甲酯;{(5S)-6-[双(环丙基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基-]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;及其混合物或组合。根据某些实施方案,提供包含上述化合物或其药用盐以及药用载体的药物组合物。根据某些实施方案,提供处理表达整联蛋白的细胞的方法。整联蛋白例如可以是α4β1、α5β1、α4β7、αvβ3和αLβ2中的一种或多种。在一些实施方案中,处理表达整联蛋白的细胞的方法包括使至少一种表达整联蛋白的细胞在体外与所述整联蛋白的激动剂接触,其中所述激动剂是具有通式(I)的化合物,其中R1和R2独立地选自由烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组,M1和M2中的一个是CO或SO2并且另一个是(CR4R5),条件是当M2是CO时,M3是O、S、NR6或(CR7R8)m,并且条件是当M2是SO2或(CR4R5)1时,M3是(CR7R8)m,M4不存在或是(CR9R10)n,M5不存在或者是O或(CR11R12)p,M6不存在或选自由(CH2)q、(CH2)q-CH=CH-(CH2)r、(CH2)q-亚芳基-(CH2)r、(CH2CH2O)q和NR34(CH2)q组成的组,以及R3选自由氢、OH、OR16、CONR13R14、NR15COOR16、NR15COR16、NR15CONR13R14、NR15SO2R16、OCOR16、COOR16、烷基、芳基、芳烷基、SR16、杂环基、羟基烷基和胍基组成的组,R34在存在时选自由烷基、芳烷基、COR35和SO2R35组成的组,R35在存在时选自由烷基、芳基和芳烷基组成的组,以及R12在存在时选自由氢、烷基、OH、N3、CN、NR21CONR22R23、NR21COR24、NR21COOR24、NR21SO2R24、CONR22R23、COOR24、OCOR24、OR24、SCOR24、SR24、叠氮基、CN和O(CH2CH2O)sR24组成的组,R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R15和R21各自在存在时独立地选自由氢、低级烷基和芳烷基组成的组,R13、R14、R16、R22、R23和R24各自在存在时独立地选自由烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基组成的组,1、m、n和p独立地是0至1的整数,q、r和s独立地是0至6的整数,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R24、R34和R35各自在存在时独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷及氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。根据某些实施方案,提供增强细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法,其中所述方法包括用上述整联蛋白的激动剂在体外处理表达整联蛋白的细胞,其中所述整联蛋白选自由α4β1、α5β1、α4β7、αvβ3和αLβ2组成的组;和使经处理的细胞与整联蛋白结合配体接触。在一些实施方案中,在上述方法中采用的整联蛋白的激动剂是选自由以下各项组成的组中的化合物:(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({(2R)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({(2R)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[双(噻吩-2-基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({(2R)-1-[双(噻吩-2-基-甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-{[{2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}(甲基)氨基甲酰基]氨基}丙酸甲酯;(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-{[{2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}(甲基)氨基甲酰基]氨基}丙酸甲酯;(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(2R)-[({(2S)-1-[双(噻吩-2-基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酰基)氨基](苯基)乙酸甲酯;3-[({(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;(2S)-2-[(异丙基氨基甲酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-[(苄基氨基甲酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2R)-2-[(苄基氨基甲酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{(5S)-5-[(苄基氨基甲酰基)氨基]-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;(2S)-2-{[(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;[(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代-5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}己基]氨基甲酸苄酯;(2S)-2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-({[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-N,N-双(-2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-({[3-(吗啉-4-基)苄基]氨基甲酰基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-{[(4-羟基苄基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-({[4-(二甲基氨基)苄基]氨基甲酰基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;[(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-({[3-(吗啉-4-基)苄基]氨基甲酰基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸苄酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代己烷-2-基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(乙氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;[(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-(丁酰基氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-苯氧基丙酰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;及其混合物或组合。在其他实施方案中,在增强细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法中使用的整联蛋白激动剂选自由具有通式(I)的化合物组成的组,其中R1选自由烷基、芳基和芳烷基组成的组,R2选自由烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基和羟基烷基组成的组,M1是CH2,M2是SO2;M3、M4、M5和M6独立地不存在或是CH2;R3选自由烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基和环烷基烷基组成的组;R1、R2和R3独立地是未取代的或被一个或多个选自由以下各项组成的组中的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基芳基、羟基、烷氧基、羟基烷基、芳氧基、羟基芳基、烷氧基芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、-NHCO(烷基)、-NHCO(芳基)、-NHCO(卤代烷基)、-NHSO2(烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、-OCO(烷基氨基)、-OCO(二烷基氨基)、及其混合物或组合。根据一些另外的实施方案,在增强细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法中使用的整联蛋白激动剂选自由以下各项组成的组:N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;1-苯基-N,N-双(2-噻吩基甲基)甲磺酰胺;2-甲基-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙-1-磺酰胺;N-(3-甲氧基苄基)-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N-(3-甲氧基苄基)-N-(2-噻吩基甲基)丙-2-磺酰胺;N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-(2-噻吩基甲基)丙-1-磺酰胺;N-(4-羟基苄基)-3-甲氧基-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N-[2-(2-噻吩基)乙基]-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N,N-二苄基苯磺酰胺;N-(吡啶-3-基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N-丁基-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N-(3-羟基丙基)-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-磺酰胺;N,N-双(3-甲氧基苄基)苯磺酰胺;N,N-双(4-甲氧基苄基)噻吩-2-磺酰胺;2-氯-N,N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;3-氯-N,N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;4-氯-N,N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;3-甲氧基-N,N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;4-甲氧基-N,N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N,N-双(吡啶-4-基甲基)苯磺酰胺;N,N-双(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺;N-(2-呋喃基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N,N-双(2-呋喃基甲基)苯磺酰胺;N,N-双(3-甲氧基苄基)噻吩-2-磺酰胺;3-[双(3-甲氧基苄基)氨磺酰基]噻吩-2-甲酸甲酯;2-(羟甲基)-N,N-双(3-甲氧基苄基)噻吩-3-磺酰胺;N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯磺酰胺;N-苯基-N-(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;N-苯基-N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-磺酰胺;N-(3-甲氧基苄基)-苯基噻吩-2-磺酰胺;N-(3-甲氧基苄基)-N-苯基苯磺酰胺;3-(4-甲氧基苯氧基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙-1-磺酰胺;4-甲基-N,N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;2-甲基-N,N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;3-甲基-N,N-双(2-噻吩基甲基)苯磺酰胺;及其混合物或组合。在其他实施方案中,提供增强细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法,其中所述整联蛋白的激动剂是选自由以下各项组成的组中的化合物:(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-7-甲基-3,8-二氧代-1-(2--噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(2S)-1-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(2S)-2-{[(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基甲基)氨基甲酰基]氨基}己基-双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(6S,100S)-6-丁基-3,8-二氧代-10-苯基-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-[(苄基氨基甲酰基)氨基]己基双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-({[(1S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-羟基丙基]氨基甲酰基}氨基)己基双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(6S,100R)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;{(5S)-6-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;(9S,13S)-13-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-9-({[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-3,11-二氧代-1-苯基-2-氧杂-4,10,12-三氮杂十五烷-15-酸甲酯;[(2R)-1-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基](丁基)氨基}乙酸叔丁酯;{(5S)-6-{[双(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]氧基}-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;[(2S)-1-{[双(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-2-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,8-二氧代-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-({[(1S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-羟基丙基]氨基甲酰基}氨基)己基-双(4-甲氧基苄基)氨基甲酸酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基二苄基氨基甲酸酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2-苄基-6-丁基-3,8-二氧代-1-苯基-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(2S)-1-{[双(4-甲基苄基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯-(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-2-(4-甲基苄基)-1-(4-甲基苯基)-3,8-二氧代-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(2S)-1-{[双(4-氯苄基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-2-(4-氯苄基)-1-(4--氯苯基)-3,8-二氧代-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2-(4-溴苄基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(6S,10S)-2-(4-叠氮基苄基)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基苯基(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-2-苯基-1-(2-噻吩基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(2S)-1-{[双(3-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(3-噻吩基)-2-(3-噻吩基甲基)-4-氧杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[丁基(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己基]氨基甲酸苄酯;(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基丁基(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(3S,7S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-7-丁基-5,10-二氧代-11-(2-噻吩基甲基)-9-氧杂-4,6,11-三氮杂十五烷-1-酸甲酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[(2-甲氧基乙基)(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氧基}己基]氨基甲酸苄酯;(2S)-2-{[(4-溴苄基)氨基甲酰基]氨基}己基双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;(2S)-2-{[(4-叠氮基苄基)氨基甲酰基]氨基}己基双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;[(2S)-1-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]硫基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(6S,10S)-10-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-6-丁基-3,8-二氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4-硫杂-2,7,9-三氮杂十二烷-12-酸甲酯;及其混合物或组合。在一些实施方案中,提供增强细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法,其中整联蛋白的激动剂是选自由以下各项组成的组中的化合物:{(5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(3-甲氧基苄基)(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5R)-6-[双(3-甲氧基苄基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-[(吡啶-3-基甲基)(-2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-[(吡啶-4-基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;(2S)-2-[甲基(苯磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(2S)-2-({[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]磺酰基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{(5R)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代-5-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(2S)-1-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1-氧代-6-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;6-[甲基(2-噻吩基磺酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;6-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;{(4S)-5-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代戊基}氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-{(2-噻吩基甲基)[2-(三氟甲基)苄基]氨基}己基]氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-6-{(2-噻吩基甲基)[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}己基]氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[2-(二氟甲氧基)苄基]-(2-噻吩基甲基)氨基}-6-氧代己基]氨基甲酸苄酯;{6-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸叔丁酯;N-{6-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-6-氧代己基}-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺;N-{6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}-N-甲基噻吩-2-甲酰胺;6-[(3-甲氧基苄基)(2-噻吩基乙酰基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)己酰胺;(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-3-[({4-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-4-氧代丁基}氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯;6-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}-N,N-双(4-甲氧基苄基)己酰胺;3-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;3-{丁基[(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;{(5S)-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-5-氰基-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5R)-5-叠氮基-6-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-6-[双(3-噻吩基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;及其混合物或组合。在其他实施方案中,提供增强细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法,其中整联蛋白的激动剂是选自由以下各项组成的组中的化合物:N-(3-甲氧基苄基)-N,N′,N′-三(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N-[2-(2-噻吩基)乙基]-N,N′,N′-三(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N-双(3-甲氧基苄基)-N′,N′-双(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N-双(吡啶-4-基甲基)-N′,N′-双(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)己二酰胺;N,N,N′,N′-四(3-甲氧基苄基)己二酰胺;N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)己二酰胺;(3E)-N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)己-3-烯二酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)戊二酰胺;N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)戊二酰胺;2,2′-氧基双[N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺];N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)辛二酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)庚二酰胺;3-氧代-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-4,7,10-三氧杂-2-氮杂十二烷-12-基双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯;2,2′-(1,3-亚苯基)双[N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺];N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)庚二酰胺;N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)琥珀酰胺乙烷-1,2-二基双[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酸酯];N,N,N′,N′-四(4-甲氧基苄基)辛二酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)吡啶-3,5-二甲酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)吡啶-2,6-二甲酰胺;N,N,N′,N′-四(2-噻吩基甲基)吡啶-2,4-二甲酰胺;2,2′-(1,4-亚苯基)双[N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺];N,N′-双(4-甲氧基苄基)-N,N′-双(2-噻吩基甲基)己二酰胺;及其混合物或组合。在另一实施方案中,增强表达整联蛋白的细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法采用选自由以下各项组成的组中的整联蛋白激动剂化合物:(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[苄基(苯磺酰基)氨基]己酸甲酯;(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[苄基(2-噻吩基磺酰基)氨基]己酸甲酯;(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(2-噻吩基乙酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己酸甲酯;(2S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(2-噻吩基羰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己酸甲酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(2-噻吩基甲基)(2-噻吩基磺酰基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(苯磺酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(2-噻吩基乙酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(甲磺酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(2-噻吩基羰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;[(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-(2-噻吩基甲基)氨基}己基]氨基甲酸苄酯;{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-[(4-甲氧基苯甲酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]己基}氨基甲酸苄酯;N,N′-庚烷-1,7-二基双[N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-甲酰胺];N,N′-庚烷-1,7-二基双[N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺;N,N′-己烷-1,6-二基双[N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-甲酰胺];N,N′-己烷-1,6-二基双[N-(3-甲氧基苄基)噻吩-2-甲酰胺];{5-[(4-甲氧基苄基)(2-噻吩基磺酰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯;N-(3-甲氧基苄基)-N-{5-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]戊基}噻吩-2-磺酰胺;{(2S)-1,6-双[双(2-噻吩基甲基)氨基]-1,6-二氧代己烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯;{5-[(2-噻吩基羰基)(2-噻吩基甲基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯;N-(3-甲氧基苄基)-N-{5-[(2-噻吩基羰基)氨基]戊基}噻吩-2-甲酰胺;N,N′-戊烷-1,5-二基双[N-(3-甲氧基苄基)噻吩-2-甲酰胺];及其混合物或组合。在另一实施方案中,增强表达整联蛋白的细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法采用选自由以下各项组成的组中的整联蛋白激动剂化合物:N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}-N-(2-噻吩基甲基)噻吩-2-甲酰胺;2-{丁基[(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙磺酰胺;2-[(甲磺酰基)(2-噻吩基甲基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙磺酰胺;2-{[双(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙磺酰胺;N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}噻吩-2-磺酰胺;N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺;N-{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}噻吩-2-甲酰胺;N,N-双(2-噻吩基甲基)-2-{[(2-噻吩基甲基)氨基甲酰基]氨基}乙磺酰胺;2-({2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;3-[{2-[双(2-噻吩基甲基)氨基]-2-氧代乙基}(丁基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;2-[{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}(甲基)氨基]-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;3-({2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)丙酰胺;3-({2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙酰胺;2-(乙酰基{2-[双(2-噻吩基甲基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;2-(乙酰基{2-[双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基]乙基}氨基)-N,N-双(2-噻吩基甲基)乙酰胺;及其混合物或组合。在一些实施方案中,提供增强细胞与整联蛋白结合配体的结合的方法,其中所述整联蛋白的激动剂是选自由以下各项组成的组中的化合物:[(2S)-1-{[双(环丙基甲基)氨基甲酰基]氧基}己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯;(2S)-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基二异丁基氨基甲酸酯;(8S,12S)-12-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)丁基-4-异丁基-2-甲基-5,10-二氧代-6-氧杂-4,9,11-三氮杂十四烷-14-酸甲酯;{(5S)-6-[双(环丙基甲基)氨基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基-]-6-氧代己基}氨基甲酸苄酯;及其混合物或组合。疫苗背景在免疫应答的激发和效应阶段期间,抗原被称作抗原呈递细胞(APC)的细胞占用。APC然后在主要组织相容性复合物(MHC)分子的情况下在它们的细胞表面上呈递该抗原,以刺激淋巴细胞变为活化的,增殖,并且分化成最终可以保护宿主的效应细胞。CD4+T-辅助性1细胞(Th1细胞)直接与APC相互作用并且产生细胞因子和效应子细胞毒性T淋巴细胞(CTL),所述细胞因子促使淋巴细胞增殖和记忆T细胞的最终形成。CD4+T-辅助性2细胞(Th2细胞)直接与抗原呈递细胞相互作用并且促使B-细胞活化和增殖,最终导致体液的抗体依赖性免疫应答的产生。多种细胞类型之间的通讯必须通过用于富有成效的免疫应答的直接细胞接触发生以遵循抗原攻击。直接细胞-细胞接触由细胞粘附分子的整联蛋白家族介导。整联蛋白细胞粘附分子是在非共价相关的α和β异质二聚体上构成的细胞表面糖蛋白。十八种不同的α-链与8种β-链组合而形成24个不同的αβ对。在白细胞上,整联蛋白密切地参与到粘附级联,所述粘附级联控制至炎症或损伤的位点的白细胞运输。整联蛋白还是在适应性免疫应答的产生中的关键组分,所述适应性免疫应答在疫苗接种过程期间容易被观察到。整联蛋白在免疫应答的激发阶段中也是必需的,因为该阶段需要淋巴细胞和APC之间的直接相互作用。整联蛋白α4β1和αLβ2都已经显示为在与APC的淋巴细胞缀合中是重要的,并且已经显示为能够提供导致淋巴细胞活化、增殖、分化以及甚至阳性选择的共刺激信号。纤连蛋白通过VLA-4和VLA-5整联蛋白分子的信号传导促进幼稚和记忆T细胞的增殖。激活这些整联蛋白以促进淋巴细胞和APC之间的高效缀合将通过增强整联蛋白共刺激效应而增大免疫应答。对于多种疾病,当前的疫苗接种策略不足以产生长期的保护性免疫性。在癌症中的针对肿瘤相关抗原的疫苗的情况下尤其是这样。我们现在已经发现促进整联蛋白:配体相互作用的小分子化合物,如在美国公布专利申请号20130236434A1和Vanderslice,P.,Biediger,R.J.,Woodside,D.G.,Brown,W.S.,Khounlo,S.,Warier,N.D.,Gundlach,C.W.t.,Caivano,A.R.,Bornmann,W.G.,Maxwell,D.S.等,“极晚期抗原-4(VLA-4)整联蛋白的小分子激动剂诱导先祖细胞粘附(Smallmoleculeagonistofverylateantigen-4(VLA-4)integrininducesprogenitorcelladhesion)”,JBiolChem288,19414-194282013(Vanderslice等,2013)中具体呈现的那些,其有效地起以下作用:(1)靶向佐剂以利用当前疫苗接种方法安全地增加激发应答,和(2)增加体液和先天免疫应答两者的效应子功能。Biediger等和Vanderslice等没有认识到这样的整联蛋白激动剂作为免疫调节剂的用途,所述免疫调节剂可以独立于其能力而用于促使免疫应答的多个方面以导致在靶组织内增加的保留。在进一步考察这些整联蛋白激动剂中,我们发现它们的用途可以扩展至免疫应答的多个方面,其在下文中描述。疫苗实施方案包含抗原和有效量的一种或多种增强化合物的疫苗的药物制剂,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1和/或ICAM-2,其中所述抗原是纯化的蛋白、肽、细胞或细胞溶解产物。包含抗原和有效量的一种或多种增强化合物的抗癌疫苗的药物制剂,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1和/或ICAM-2,其中所述抗原是纯化的蛋白、肽、肿瘤细胞或肿瘤溶解产物。包含抗原、佐剂和有效量的一种或多种增强化合物的抗癌疫苗的药物制剂,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1、ICAM-2,其中所述抗原是纯化的蛋白、肽、肿瘤细胞或肿瘤溶解产物,其中所述佐剂是能够响应于抗原引起免疫应答的非特异性或特异性物质。非特异性佐剂的实例包括BCG、完全弗氏佐剂、明矾或那可丁。特异性佐剂非限制性地包括G-CSF、FGF、Toll样受体激动剂、免疫检查点抑制剂(CTL-4、PD-1、PDL-1、IDO-1)。整联蛋白增强化合物被认为是特异性佐剂。利用有效量的一种或多种增强化合物联合治疗无效剂量的免疫检查点抑制剂、细胞毒性化学疗法、癌症疫苗治疗患者的方法,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们各自的相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1和/或ICAM-2,其中所述患者已经被诊断为患有癌症。利用有效量的一种或多种增强化合物联合治疗无效剂量的免疫检查点抑制剂、细胞毒性化学疗法、癌症疫苗治疗患者的方法,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们各自的相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1和/或ICAM-2,其中所述患者已经被诊断为在肺、前列腺、乳腺、结肠、皮肤、脑或胰腺中有实体瘤,其中所述增强化合物通过肠内或胃肠外的施用途径全身施用。利用有效量的一种或多种增强化合物联合治疗无效剂量的免疫检查点抑制剂、细胞毒性化学疗法治疗患者的方法,其中相关的增强化合物能够增强整联蛋白介导的细胞的整联蛋白与它们各自的相应配体的结合,其中所述整联蛋白包括α4β1、α4β7、α5β1和/或αLβ2,其中所述配体包括VCAM-1、纤连蛋白、MAdCAM-1、ICAM-1、ICAM-2和/或玻连蛋白,其中所述患者已经被诊断为患有血液癌症,其中整联蛋白模拟物通过肠内或胃肠外的施用途径全身施用。过继细胞治疗背景富有成效的免疫应答的结果之一是效应淋巴细胞对特异性靶细胞的杀伤。抗原特异性CTL、自然杀伤(NK)细胞、不变的NKT(iNKT)细胞和这些细胞的多种工程改造的衍生物,它们全部在作为癌症疗法的临床研究下结合至并且直接杀伤它们的预期细胞靶标。CTL或NK细胞和它们的靶标之间的缀合物形成需要由细胞粘附分子的整联蛋白家族,特别是整联蛋白α4β1和αLβ2介导的细胞粘附。α4β1和α5β1纤连蛋白受体的交联增强自然杀伤细胞细胞毒性活性。通过增强这些粘附和共刺激相互作用,整联蛋白粘附的激活剂将促进这种细胞溶解活性并且增加在两种疫苗策略中以及在过继细胞治疗中的体内杀伤。这在图1和2中例示。在基于疫苗的策略中包含单独的增强化合物,或包含与效应细胞联合的增强化合物的药物组合物可以特别地可用于患有难治性癌症的患者。过继细胞治疗实施方案包含用有效量的一种或多种化合物处理的NK细胞、活化的NK细胞、工程改造的NK细胞或NK细胞系(及其衍生物)的药物制剂,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含NK细胞、活化的NK细胞、工程改造的NK细胞或NK细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含治疗无效量的NK细胞、活化的NK细胞、工程改造的NK细胞或NK细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。包含用有效量的一种或多种化合物处理的不变的自然杀伤T(iNKT)细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的iNKT细胞或iNKT细胞系(及其衍生物)的药物制剂,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含iNKT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的iNKT细胞或iNKT细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含治疗无效量的iNKT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的iNKT细胞或iNKT细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。包含用有效量的一种或多种化合物处理的γδT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的γδT细胞或γδT细胞系(及其衍生物)的药物制剂,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含γδT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的γδT细胞或γδT细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含γδT细胞、活化的iNKT细胞、工程改造的γδT细胞或gδT细胞系(及其衍生物)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。包含用有效量的一种或多种化合物处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞、以抗原特异性方式扩展的淋巴细胞、工程改造成表达嵌合抗原受体的淋巴细胞)的药物制剂,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用,用于增强CTL杀肿瘤活性的目的。利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞、以抗原特异性方式扩展的淋巴细胞、工程改造成表达嵌合抗原受体的淋巴细胞)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用,用于增强CTL杀肿瘤活性的目的。利用(在之前、期间或之后)联合有效量的一种或多种化合物递送的包含治疗无效量的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞、以抗原特异性方式扩展的淋巴细胞、工程改造成表达嵌合抗原受体的淋巴细胞)的药物制剂治疗患者的方法,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用,用于增强CTL杀肿瘤活性的目的。抗体依赖性细胞毒性背景抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是一种其中抗体结合细胞表面抗原的机制,其调理细胞用于通过表达用于抗体的Fc组分的活化受体的免疫系统的效应细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞的吞食(吞噬作用)和/或破坏。人源化单克隆抗体(mAb)曲妥珠单抗利妥昔单抗易普利单抗等的体内作用机制涉及ADCC。β2整联蛋白家族(包括整联蛋白CD11a/CD18(也称作αLβ2或LFA-1)在ADCC期间是效应子和抗体调理的靶细胞之间的直接结合的重要介体。利用小分子整联蛋白激活剂增强ADCC将促进ADCC并且用作利用任何具有Fc组分的治疗用抗体的辅助疗法。包含与治疗用抗体联合的增强化合物的药物组合物可用于患者以治疗微小残留病(轻微后遗症,minimalresidualdisease)以及对这样的治疗用抗体来说难治的那些疾病。ADCC实施方案利用治疗用抗体和有效量的一种或多种化合物治疗患者的方法,其中所述抗体含有Fc区,其中所述抗体非限制性地是曲妥珠单抗、西妥昔单抗、易普利单抗、纳武单抗、利妥昔单抗、阿伦珠单抗、atumumab和/或托西莫单抗,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。利用治疗无效量的治疗用抗体和有效量的一种或多种化合物治疗患者的方法,其中所述抗体含有Fc区,其中所述抗体非限制性地是曲妥珠单抗、西妥昔单抗、易普利单抗、纳武单抗、利妥昔单抗、阿伦珠单抗、atumumab和/或托西莫单抗,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。包含治疗无效量的治疗用抗体和有效量的一种或多种化合物的药物组合物,其中所述抗体含有Fc片段,所述化合物能够激活整联蛋白介导的与它们的同源配体的相互作用。表I化合物指定、名称和结构依赖抗体的细胞毒性(ADCC)由自然杀伤(NK)细胞、单核细胞和巨噬细胞、以及表达可以与结合至靶细胞的抗体结合的受体(如CD16)的其他效应细胞介导。效应细胞如NK细胞和它们的靶细胞之间的细胞粘附由整联蛋白细胞粘附分子介导。该粘附对于细胞溶解杀伤活性和ADCC两者都是必需的。化合物如C4和式(I)的其他化合物靶向整联蛋白α4β1和αLβ2,其在肿瘤靶标的依赖细胞毒性T细胞和NK细胞的杀伤中是必需的,并且是体内ADCC所需的。C4和/或式(I)的其他化合物是整联蛋白细胞粘附分子,包括整联蛋白α4β1和αLβ2(等)的正向别构调节剂,以与它们的同样配体相互作用(表II)。表IIC4在增强由不同类型整联蛋白介导的粘附中的活性(EC50,μM)化合物α4β1(VLA-4)αLβ2(LFA-1)C13226C21111C3117C41411同样,化合物还可以促进在α4β1整联蛋白底物血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)和αLβ2整联蛋白底物细胞间粘附分子-1(ICAM-1)上的趋化性细胞迁移,如在图3A和B中所示。因为C4可以激活细胞粘附,所以预期其通过多种不同机制增强免疫应答。这可以是通过增大淋巴细胞和抗原呈递细胞之间的抗原呈递。这还可以通过增加的至免疫应答的位点的效应细胞运输。重要地,增大的免疫应答可以是肿瘤靶细胞的更高效的细胞溶解效应细胞杀伤的结果。这可以是在简单NK细胞或CTL介导的杀伤的情况下,或者在经由ADCC的靶细胞杀伤的情况下。通过C4的NK细胞溶解活性的增加整联蛋白,包括C4靶标α4β1和αLβ2,在肿瘤靶标的CTL和NK细胞依赖性杀伤中是必需的。因此,通过促进细胞粘附,C4应该增加通过效应细胞的肿瘤靶标杀伤。为了测试这个总体构思,在使用C4或不使用C4的标准细胞毒性测定中,将新鲜分离的NK细胞,或NK细胞系NK92与K562肿瘤靶标混合。C4增强K562肿瘤靶细胞的NK和NK92介导的杀伤,参见图1和2。尽管靶细胞在这个实例中是红白血病细胞,但是这些结果可扩展至实体瘤以及多种这些肿瘤类型表达用于整联蛋白α4β1和αLβ2的配体。检查点阻断由ADCC介导抗-CTLA4疗法在黑素瘤患者中的效力部分地由于在实体瘤中的负调节性T细胞的依赖ADCC的选择性耗尽。这还对在黑素瘤的动物模型中的情形已经显示。当抗-CTLA-4mAb(克隆本9H10)与称作的疫苗联合施用时,随着调节性T细胞在肿瘤微环境中被携带Fc受体的细胞耗尽,发生黑素瘤消退。因为C4可以增强涉及ADCC的细胞溶解机制,所以假定(猜测)C4将能够增大抗-CTLA-4治疗(特别是利用抗-CTLA-4mAb克隆本9H10)在黑素瘤的实验模型中的治疗效果。/抗-CTLA-4治疗的C4增强在B16-BL6黑素瘤模型中测试C4以确定对当前检查点阻断疗法抗-CTLA-4的潜在效果。简而言之,将三十个C57BL/6随机分为3组(n=10)。将C4加入到/抗-CTLA-4的方案中。历史上,这些治疗方案最好导致20%无瘤存活。在第0天,皮下注射B16-BL6细胞(2.5×104)。在第3、6和9天施用/抗-CTLA-4(克隆本9H10),或IgG对照。在第11天,瘤内地开始C4治疗(1mg/kg),每周两次,持续30天。将媒介物对照添加到IgG组中。C4添加至/抗-CTLA-4治疗组显示显著的中值存活益处(表III)以及长期无瘤存活的显著增加(表IV)。表IIIC4联合抗-CTLA-4增加患有转移性黑素瘤的小鼠的中值存活注:在第0天,C57BL/6小鼠被植入2.5×104B16BL6黑素瘤细胞,并且在第3、6、9天,在背景下利用抗-CTLA-4,克隆本9H10,Bioxcell,10mg/kg)在使用和不使用C4(瘤内,1mg/kg,每周两次达30天)下治疗。P值以对数秩(Log-rank)计,时间与事件(timetoevent)基于200mm2的肿瘤负荷。存活数据的检查日为100天。表IVC4联合抗-CTLA-4组合物在具有转移性黑素瘤的小鼠中增加长期肿瘤排斥的发生率注:P值通过单尾卡方检验。对于肿瘤的存在,在100天的时间期内在肿瘤注射位点处触摸动物。C4与检查点阻断治疗抗-CTLA-4联合已经证明中值存活时间和长期无瘤存活的显著增加。值得注意地,以上呈现的动物模型数据采用相同的抗-CTLA-4克隆本mAb克隆本9H10,其已经显示出在该模型中通过ADCC产生治疗效果。C4和相关的式(I)的化合物增强由对于ADCC必需的整联蛋白介导的细胞粘附。在体内肿瘤模型中,C4显著地增强已经知晓通过ADCC是有效的CTLA-4抗体mAb克隆本9H10的治疗功效。扩展开来,认为C4和相关的式(I)的化合物是经由ADCC的增强而有效的。抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是其中抗体结合细胞表面抗原的机制,其调理细胞以通过表达用于抗体的Fc组分的活化受体(例如,Fc受体)的免疫系统的效应细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞的吞食(吞噬作用)和/或破坏,参见图4A-C。参照图4A-C,示出了ADCC的机制。参看图4A,肿瘤靶细胞未与治疗用抗体结合,没有ADCC发生。参看图4B,Fc受体与治疗用抗体结合的肿瘤靶细胞结合,但是效应子和靶细胞之间的弱粘附导致弱的ADCC。参看图4C,效应细胞上的Fc受体与治疗用抗体结合的肿瘤靶标结合,并且效应子和靶细胞之间由整联蛋白介导的强粘附导致强的ADCC。利用小分子整联蛋白激活剂增强ADCC将促进ADCC并且作为利用任何可以介导ADCC的具有Fc组分的治疗用抗体的辅助疗法。此处呈现的结果证明C4增大mAb9H10的治疗活性的能力,其在体内通过ADCC机制作用。扩展开来,这种作用机制可以适用于增强任何可能发生ADCC的mAb治疗的治疗功效。涉及ADCC的实验试剂和细胞系对于描述的所有测定,将C4溶解于DMSO中以制得1mM储备溶液,并且在测定缓冲液或介质中进行稀释以得到在1%DMSO(媒介物)中的所需最终工作浓度。人VCAM-1、MAdCAM-1Fc嵌合体、ICAM-1和SDF-1α从R&DSystems(Minneapolis,MN)购买。人血清纤连蛋白从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)购买。细胞系NK-92、Jurkat、K562和HSB从美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(Manassus,VA)获得并且保持在推荐的培养基中。不表达α4整联蛋白的突变Jurkat细胞系(Jurkat[a4-])是来自Dr.DavidRose,UniversityofCaliforniaSanDiego,LaJolla,CA的馈赠。静态细胞粘附测定将在50μL的50mMTris-HCl(pH7.4)、150mMNaCl、(TBS)中的配体(VCAM-1、MAdCAM-1、纤连蛋白或ICAM-1)加入到96孔板的孔中并且使其在4℃涂覆过夜。为了使评价激动剂活性的窗口最大化,使用次优涂覆浓度的配体。这个配体浓度大致对应于将产生如通过与适当细胞类型结合的配体的剂量-应答曲线确定的≤5%粘附的浓度。所有测定如前所述地进行。简而言之,将2×106细胞用钙黄绿素-AM(MolecularProbes)标记30分钟,洗涤,再悬浮在结合缓冲液中,并且加入到已经用2%BSA封闭的配体涂覆的板中(2×105细胞/孔)。结合缓冲液是具有1mMMgCl2和50%FBS的PBS(VCAM-1和ICAM-1测定)或具有1mMMnCl2和50%FBS的TBS(MAdCAM-1和纤连蛋白测定)。在37℃下的30分钟温育后,将板用相应结合缓冲液(除了没有血清)洗涤3次,将粘附的细胞溶解,并且在TecanSafire2板读数器上测量荧光。对于每个测定运行标准曲线以将荧光单位转化为细胞数量。对于每个测定,细胞内源性地(Jurkat/α4β1、K562/α5β1、Jurkat(a4-)/αLβ2、HSB/αLβ2)或以重组形式(K562/α4β7)表达适当的整联蛋白受体。已经描述重组K562细胞系的产生。迁移测定迁移测定在3μM孔径的Transwell(24孔,Costar,Cambridge,MA)中进行。在4℃将上腔室用在50mLTBS中的10mg/mLVCAM-1或1μg/mLICAM-1预先涂覆过夜,然后在室温用2%BSA封闭1小时。在用迁移介质(补充1%FBS、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI-1640)洗涤后,用在160μL的迁移介质中的2×105细胞Jurkat细胞(VCAM-1测定)或Jurkat(a4-)细胞(ICAM-1测定)加载上腔室。下腔室含有补充5μg/mL(VCAM-1测定)或1μg/mL(ICAM-1测定)SDF-1α的600μL迁移介质以诱导趋化作用。将Jurkat细胞与媒介物(1%DMSO)或C4以指定的浓度混合,然后马上加入到上腔室中。在37℃,5%CO2下的4小时温育后,取出上腔室,并且将在下腔室中的细胞收集并在血球计上计数。结果表示为迁移的细胞的总数。检查点阻断黑素瘤模型充分描述了B16-BL6治疗用黑素瘤模型。简而言之,将B16-BL6细胞(>90%生存力)以2.5x105细胞/ml再悬浮在HBSS中(4℃)。在第0天(d0),用2.5×104细胞(100μL)接种(皮下,肋部)C57BL/6小鼠(4-6周龄,雌性)。在d3,适当的组接受B16-GM-CSF疫苗制剂遵循已确立的程序。对于B16-BL6细胞如上所述地将对数生长期B16-GM-CSF细胞收获,但以1×107细胞再悬浮在HBSS中(4℃)。照射细胞(5000rad)并且将细胞注射到对侧肋部(100μL,1×106细胞)。同样在d3,所有动物接受抗-CTLA-4(mAb9H10,BioXcell,200μg/动物,每周两次)。在d11,在适当的组中施用C4(1mg/kg,以25μL,每周2x,瘤内)或对照媒介物(Veh,25μL)。在d12以及之后每2天,观察所有动物的肿瘤生长。使用卡尺测量垂直的肿瘤直径。每天监测动物的疼痛并且每天两次评估存活。缺乏存活定义为死亡,或者肿瘤尺寸>200mm2。NK细胞毒性试验使用来自MultenyiBiotech的基于CD56+磁珠的富集柱(按照制造商的说明),将人NK细胞从由健康志愿者获得的去白细胞过滤器中纯化。纯化的细胞常规地为如通过流式细胞术测量的>90%CD56+阳性。对于细胞毒性测试,将对数生长的K562靶细胞用BATDA(双(乙酰氧基甲基)2,2′:6′,2″-三联吡啶-6,6″-二甲酸酯,PerkinElmerDELFIAEuTDA细胞毒性试剂,目录#AD0116,按照制造商的说明)标记。在圆底96孔板中,将1×104K562肿瘤靶细胞加入到100μL的培养基中。在这之后将NK细胞以指定的效应物与靶标的比例加入到100μL体积的培养基中。然后将C4以指定的浓度加入到孔中。在37℃,5%CO2的4h温育后,将培养上清移除并且通过加入DELFIA溶液以形成EuTDA来检测释放的TDA(2,2′:6′,2”-三联吡啶-6,6”-二甲酸),并且在TecanSafiire2多模式板读数器上测量荧光。对于最大细胞溶解的测定,在移除上清之前将1.0%TritonX-100加入到对照孔中。对于TDA的自发释放,在C4的存在下,但是在没有NK效应细胞的情况下,将标记的K562如上文所述相同地温育。结果表示为百分比特异性溶解,计算为[(实验信号-自发释放)/(总信号-自发释放)。本文中引述的所有参考文献通过引用并入。尽管已经参照其优选实施方案描述了本发明,但是通过阅读该描述,本领域技术人员可以理解可以进行的变化和更改,这些变化和更改不脱离如上所述和所要求保护的本发明的范围和精神。当前第1页1 2 3 
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