相关申请的交叉引用
本申请根据35u.s.c.119(e)要求以下美国临时申请的优先权权益：2015年5月7日提交的美国临时申请号62/158,422；2015年5月15日提交的美国临时申请号62/162,060；2015年5月15日提交的美国临时申请号62/162,068；2015年5月15日提交的美国临时申请号62/162,138；2015年5月15日提交的美国临时申请号62/162,193；2015年5月21日提交的美国临时申请号62/165,034；2015年5月29日提交的美国临时申请号62/167,986；2015年5月29日提交的美国临时申请号62/168,246；2015年6月1日提交的美国临时申请号62/169,414；2015年6月19日提交的美国临时申请号62/182,225；2015年7月6日提交的美国临时申请号62/189,089；2015年7月10日提交的美国临时申请号62/191,189；2015年8月5日提交的美国临时申请号62/201,494；2015年8月5日提交的美国临时申请号62/201,513；2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,530；2015年11月5日提交的美国临时申请号62/251,534；2015年11月17日提交的美国临时申请号62/256,349；2015年11月30日提交的美国临时申请号62/261,115；2016年1月29日提交的美国临时申请号62/289,162；以及2016年2月1日提交的美国临时申请号62/289,643，将其披露内容通过引用以其全文结合。本申请还涉及于2015年5月6日提交的标题为“治疗神经退行性疾病的方法(methodsoftreatinganeurodegenerativedisease)”的共同未决和共同拥有的美国专利申请号15/___,___(代理人案号142956.00901)，将其通过引用以其全文结合在此。
技术实现要素：
本文的实施例涉及组合物，所述组合物包含：治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂；以及至少一种药学上可接受的赋形剂；其中该组合物适合用于口服给药。
一些实施例涉及在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的如权利要求1所述的组合物。
一些实施例涉及在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉包含3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的至少一种多晶型形式。
附图说明
图1为i型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图2为ii型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图3为iii型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图4为iv型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图5为v型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图6为vi型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图7为vii型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图8为viii型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图9为ix型3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的粉末x射线衍射图像。
图10显示了示例性35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐胶囊配制品。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料。3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和多奈哌齐片剂可以是包衣的或不包衣的、标记的或不标记的。多奈哌齐片剂可以是由经批准的一般制造商生产的标准尺寸，或者可以是更具体的形状以适合胶囊。形状可以是圆形、圆柱形、椭圆形、胶囊或成形成其他最适合胶囊底部容积的形状。片剂将制成形状这样使得可以使用自动胶囊填充机器用于制造。胶囊类型可以选自可商购的类型和经批准的类型。
图11显示了示例性35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐胶囊配制品。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/(2)5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料。3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和多奈哌齐片剂可以是包衣的或不包衣的、标记的或不标记的。多奈哌齐片剂可以是由经批准的一般制造商生产的标准尺寸，或者可以是更具体的形状以适合胶囊。形状可以是圆形、圆柱形、椭圆形、胶囊或成形成其他最适合胶囊底部容积的形状。片剂将制成形状这样使得可以使用自动胶囊填充机器用于制造。胶囊类型可以选自可商购的类型和经批准的类型。
图12显示了示例性35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐胶囊配制品。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/10mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料。3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和多奈哌齐片剂可以是包衣的或不包衣的、标记的或不标记的。多奈哌齐片剂可以是由经批准的一般制造商生产的标准尺寸，或者可以是更具体的形状以适合胶囊。形状可以是圆形、圆柱形、椭圆形、胶囊或成形成其他最适合胶囊底部容积的形状。片剂将制成形状这样使得可以使用自动胶囊填充机器用于制造。胶囊类型可以选自可商购的类型和经批准的类型。
图13显示了示例性35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐外包衣片剂配制品。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/(2)5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的药物或食品级包衣中。包衣包装三个片剂。包衣具有足够的机械强度来抵抗破损。包衣由药物批准的和/或食品级适当的成分构成。包装可以是透明的或不透明的。
图14显示了示例性35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐外包衣片剂配制品。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/10mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的药物或食品级包衣中。包衣包装三个片剂。包衣具有足够的机械强度来抵抗破损。包衣由药物批准的和/或食品级适当的成分构成。包装可以是透明的或不透明的。
图15显示了示例性35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐外包衣片剂配制品。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的药物或食品级包衣中。包衣包装三个片剂。包衣具有足够的机械强度来抵抗破损。包衣由药物批准的和/或食品级适当的成分构成。包装可以是透明的或不透明的。
图16显示了示例性35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5/10mg多奈哌齐以边对边包衣进行包装的片剂配制品产品。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/5mg多奈哌齐立即释放片剂或35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/10mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的药物或食品级包衣中。包衣包装两个片剂。包衣具有足够的机械强度来抵抗破损。包衣由药物批准的和/或食品级适当的成分构成。包装可以是透明的或不透明的。
具体实施方式
本申请涉及新颖的组合物，所述组合物包含5-ht6受体拮抗剂，特别是3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物及其用途，并且涉及5-ht6受体拮抗剂，特别是3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物与可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂的组合及其用途。
在一些实施例中，可以将用于在本文中描述的方法中使用的化合物配制为药物组合物。本发明的药物组合物可以包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。此类组合物可以任选地包含至少一种可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂。
本发明的化合物可以按常规方式用于控制本文所述的疾病(包括但不限于神经退行性疾病)并且用于治疗疾病或降低疾病的进展或严重程度。此类治疗方法，其剂量水平和要求可以由本领域普通技术人员从可用的方法和技术中选择。例如，本发明的化合物可以与药学上可接受的佐剂组合用于以药学上可接受的方式和以有效减轻该疾病的严重程度的量给予至患有神经退行性疾病的患者。
可替代地，本发明的化合物可以用于治疗或保护个体在延长的时间段内免受本文所述疾病(包括但不限于神经退行性疾病)的组合物和方法。这些化合物可以按与药物组合物中的此类化合物的常规应用一致的方式单独或与本发明的其他化合物一起用于此类组合物中。例如，本发明的化合物可以与疫苗中常规使用的药学上可接受的佐剂组合，并且以预防有效量给予以保护个体在延长的时间段内免受本文所述疾病，包括但不限于神经退行性疾病。
在本文披露的实施例中的每一个中，化合物和方法可以与此类治疗一起使用或或者在需要此类治疗(其也可以被称为“对其有需要的”)的受试者上使用。如本文所使用，短语“对其有需要的”意指受试者已经被鉴定为对特定的方法或治疗有需要，并且针对该特定目的已经向该受试者给予该治疗。
术语“患者”和“受试者”可互换，并且可以被认为意指可以用本发明的化合物治疗的任何活的生物体。同样，术语“患者”和“受试者”可以包括但不限于任何非人类哺乳动物、灵长类动物或人类。在一些实施例中，“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物或人类。在一些实施例中，患者或受试者是成人、儿童或婴儿。在一些实施例中，患者或受试者是人类。
如本文所使用，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本发明同时或依次给予治疗剂。例如，所描述的化合物可以与另一种治疗剂同时或依次以分开的单位剂型或一起以单一的单位剂型给予。因此，本发明提供单一的单位剂型，其包括所描述的化合物、另外的治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。当患者或个体同时暴露于两种药剂时，两种或更多种药剂通常被认为是“以组合”给予的。在许多实施例中，当患者或个体同时在特定的靶组织或样品中(例如在脑中、在血清中等)显示治疗相关水平的药剂时，两种或更多种药剂被认为是“以组合”给予的。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指可以与本发明的化合物一起给予至患者并且不破坏其药理活性的无毒赋形剂。可以在这些组合物中使用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂和自乳化药物递送系统(sedds)，例如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯或其他类似的聚合物递送基质。
如本文所使用的术语“治疗有效量”是指在研究者、兽医、内科医生或其他临床医师正在寻找的在组织、系统、动物、个体或人类中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，该生物学或医学反应包括以下一种或多种：(1)预防疾病；例如，在易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病(即，阻止其病理学和/或症状学的进一步发展)；以及(3)改善疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)。在一些实施例中，化合物的治疗有效量代表特定化合物的日剂量。在一些实施例中，该特定化合物的日剂量可以作为单一的日剂量给予，或者可以被分成一整天给予的两个或更多个相等或不相等量的剂量。
如本文所使用的术语“亚治疗量”是指在典型的治疗或预防用途中低于通常用于受试者药剂的剂量。
如本文所使用，“固定剂量组合或fdc”是指以单一剂量单位(例如片剂或口服剂型)呈现的两种药物或活性成分的组合。当配制固体固定剂量组合时，该目的是提供一种方便患者的活性成分的组合剂型，该活性成分的组合剂型与相同活性成分的相应自由组合是生物等效的。
无论是单独的还是作为另一个基团的一部分，烷基基团可以是直链的或支链的，并且烷氧基和烷酰基(alkanoyl)基团将进行类似解释。烷基部分更优选为c1-4烷基，例如，甲基或乙基。除非另有说明，本文使用术语‘卤素’来描述选自氟、氯、溴或碘的基团。
术语“芳基”包括苯基和萘基。术语“杂芳基”旨在意指含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元单环芳香族环或稠合的8-10元双环芳香族环。此类单环芳香族环的合适的实例包括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。此类稠合芳香族环的合适的实例包括：苯并稠合芳香族环，例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。如上所述，除非上文另外指明，杂芳基基团可以经由碳原子或，当存在时，合适的氮原子与分子的其余部分连接。将了解的是，其中上述芳基或杂芳基基团具有多于一个取代基，可以连接所述取代基以形成环，例如可以连接羧基和胺基团以形成酰胺基团。
本文所述的化合物可以形成其酸加成盐。将了解的是，对于在医学中使用，本文所述的化合物的盐应该是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对本领域普通技术人员是显而易见的，并且包括在j.pharm.sci.[药物科学杂志]，1977,66,1-19中描述的那些，例如与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)以及与有机酸(例如，琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。
本文所述的化合物可以按结晶形式或非结晶形式制备，并且如果是结晶形式，可以任选地是溶剂化的，例如，作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(例如，水合物)以及含有可变量的溶剂(例如，水)的化合物。本文所述的某些化合物能够以立体异构的形式(例如非对映异构体和对映异构体)存在，并且本发明延伸至这些立体异构形式中的每一种并且延伸至其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构体形式可以通过常用方法彼此分离，或者任何给定的异构体可以通过立体定向或不对称合成获得。本发明还延伸至任何互变异构形式及其混合物。
虽然在本发明的实施例的实践或测试中可以使用与本文所述的那些相似或等效的任何方法和材料，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
在一些实施例中，该5-ht6受体拮抗剂是式(i)的化合物：
其中：r1和r2独立地表示氢或c1-6烷基或r1与r2连接以形成基团(ch2)2、(ch2)3或(ch2)4；r3、r4和r5独立地表示氢、卤素、氰基、--cf3、--cf3o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷酰基或--conr6r7基团；r6和r7独立地表示氢或c1-6烷基或可以一起稠合以形成5元至7元芳香族或非芳香族杂环，该杂环任选地被o或s原子中断；m表示从1至4的整数，这样使得当m是大于1的整数时，两个r2基团可以替代地连接以形成ch2、(ch2)2或(ch2)3基团；n表示从1至3的整数；p表示1或2；a表示--ar1或--ar2ar3基团；ar1、ar2和ar3独立地表示芳基基团或杂芳基基团，其两者可以任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，并且选自下组，该组由以下各项组成：卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-6烷基、三氟甲烷磺酰基氧基、五氟乙基、c1-6烷氧基、芳基c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c3-7环烷基c1-6烷氧基、c1-6烷酰基、c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基氧基、c1-6烷基磺酰基c1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基c1-6烷基、c1-6烷基磺酰氨基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基磺酰氨基c1-6烷基、c1-6烷基氨基c1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基c1-6烷基、芳基甲酰氨基c1-6烷基、芳酰基、芳酰基c1-6烷基、芳基c1-6烷酰基、或基团conr8r9或so2nr8r9，其中r8和r9独立地表示氢或c1-6烷基或可以一起稠合以形成5元至7元芳香族或非芳香族杂环，该杂环任选地被o或s原子中断；或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
无论是单独的还是作为另一个基团的一部分，烷基基团可以是直链的或支链的，并且基团的烷氧基和烷酰基将进行类似解释。烷基部分更优选为c1-4烷基，例如，甲基或乙基。除非另有说明，本文使用术语‘卤素’来描述选自氟、氯、溴或碘的基团。
术语“芳基”包括苯基和萘基。术语“杂芳基”旨在意指含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元单环芳香族环或稠合的8-10元双环芳香族环。此类单环芳香族环的合适的实例包括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。此类稠合芳香族环的合适的实例包括：苯并稠合芳香族环，例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。如上所述，除非上文另外指明，杂芳基基团可以经由碳原子或，当存在时，合适的氮原子与分子的其余部分连接。将了解的是，其中上述芳基或杂芳基基团具有多于一个取代基，可以连接所述取代基以形成环，例如可以连接羧基和胺基团以形成酰胺基团。
在一些实施例中，r1表示氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基或2,2-二甲基丙基。在一些实施例中，r1表示氢或甲基，特别是氢。优选地，r2表示氢、甲基(例如，3-甲基、2-甲基、3,3-二甲基或2,5-二甲基)或与r1连接以形成(ch2)3基团。更优选地，r2表示氢或甲基(例如，3-甲基)，特别是氢。
在一些实施例中，r3表示氢、甲基(例如，6-甲基)或卤素(例如，7-氯)。更优选地，r3表示氢。
在一些实施例中，r4和r5独立地表示氢或甲基，特别是氢。
在一些实施例中，n表示1。在一些实施例中，m和p独立地表示1或2，更优选地m和p两者都表示1。在一些实施例中，m表示2并且两个r2基团连接以形成将哌嗪环的c-2和c-5连接的ch2基团。
在一些实施例中，当a表示基团--ar1时，ar1优选表示任选地经取代的苯基或吡啶基，或者在一些实施例中，任选地被卤素(例如氯、氟或溴)、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基。在一些实施例中，ar1是未经取代的苯基或被卤素(例如，2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟或4-溴)、c1-6烷基(例如，2-甲基或4-甲基)、c1-6烷氧基(例如，2-甲氧基)、三氟甲基(例如，2-三氟甲基或3-三氟甲基)、或三氟甲氧基(例如，2-三氟甲氧基)取代的苯基。
在一些实施例中，当a表示基团--ar2-ar3时，ar2和ar3两者独立地表示如上所定义的苯基或单环杂芳基。在一些实施例中，a表示基团--ar1。在一些实施例中，--ar1是未经取代的苯基。
式(i)的化合物可以形成其酸加成盐。将了解的是，对于在医学中使用，式(i)的化合物的盐应该是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对本领域普通技术人员是显而易见的，并且包括在j.pharm.sci.[药物科学杂志]，1977,66,1-19中描述的那些，例如与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)以及与有机酸(例如，琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。
式(i)的化合物可以按结晶形式或非结晶形式制备，并且如果是结晶形式，可以任选地是溶剂化的，例如，作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(例如，水合物)以及含有可变量的溶剂(例如，水)的化合物。某些式(i)的化合物能够以立体异构形式(例如非对映异构体和对映异构体)存在，并且本发明延伸至这些立体异构形式中的每一种并且延伸至其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构体形式可以通过常用方法彼此分离，或者任何给定的异构体可以通过立体定向或不对称合成获得。本发明还延伸至任何互变异构形式及其混合物。
本文的实施例涉及组合物，所述组合物包含：治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉(式ii)
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂；以及至少一种药学上可接受的赋形剂；其中该组合物适合用于口服给药。
在一些实施例中，该神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(包括轻度或早期阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病、中度或中期阿尔茨海默病、中度至重度阿尔茨海默病、中等重度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、路易体阿尔茨海默病、(ad))；帕金森氏病(包括因暴露于环境因素，例如杀有害生物剂、杀昆虫剂、或除草剂和/或金属(例如锰、铝、镉、铜、或锌)而在化学上诱发的帕金森氏病、snca基因连锁的帕金森氏病、散发性或特发性帕金森氏病、或parkin-或lrrk2-连锁的帕金森氏病(pd))；常染色体显性帕金森氏病；弥漫性路易体病(dlbd)，也被称为路易体痴呆(dlb)；纯自主神经衰竭；路易体吞咽困难；偶发性lbd；遗传性lbd(例如，α-突触核蛋白基因、park3和park4的突变)；多系统萎缩症(包括橄榄体脑桥小脑萎缩、纹状体黑质变性、希--德二氏综合征(msa))；组合型阿尔茨海默病和帕金森氏病和/或msa；亨廷顿氏病；共核蛋白病；以路易体存在为特征的障碍或病症；多发性硬化；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)痴呆(包括血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森氏痴呆、额颞叶痴呆)；唐氏综合症；精神病(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安，例如但不限于帕金森氏病精神病、阿尔茨海默病精神病、路易体痴呆精神病)；运动障碍(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；激动不安(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；与多巴胺能疗法相关的病症(包括肌张力障碍、肌阵挛或震颤)；共核蛋白病；与α-突触核蛋白的异常表达、稳定性、活性和/或细胞过程相关的疾病、障碍或病症；以路易体存在为特征的疾病、障碍或病症；及其组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置为单个子单位、或者两个或更多个子单位。
在一些实施例中，至少一种药学上可接受的赋形剂被配置成单个子单位、或者两个或更多个子单位。
在一些实施例中，该单个子单位包含棒剂、珠剂、块剂、颗粒、微丸、颗粒剂、纤维剂、小球、粉剂、丸剂、胶囊、片剂、囊片、口腔崩解片、渗透控制释放口腔递送系统及其任何组合。
在一些实施例中，该片剂是单层片剂、双层片剂、或多层片剂或其组合。
在一些实施例中，该单个子单位进一步包含包封介质。
在一些实施例中，该包封介质是胶囊、软凝胶帽、凝胶帽、包衣或其任何组合。
在一些实施例中，该包衣包含膜、薄膜、蜡、涂膜、釉料、聚合物包衣、糖衣、基于多糖的包衣、肠溶包衣、或其组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂独立地被配置用于立即释放、持续释放、延长释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配置用于立即释放，并且可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置用于立即释放、持续释放、延长释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配置用于持续释放，并且可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置用于立即释放、持续释放、延长释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配置用于延长释放，并且可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置用于立即释放、持续释放、延长释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该两个或更多个子单位独立地包含棒剂、珠剂、块剂、颗粒、微丸、颗粒剂、纤维剂、小球、粉剂、丸剂、胶囊、片剂、囊片、口腔崩解片、渗透控制释放口腔递送系统及其任何组合。
在一些实施例中，该片剂是单层片剂、双层片剂、或多层片剂或其组合。
在一些实施例中，该两个或更多个子单位包含治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其被配置成第一子单位，以及治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂，其被配置成至少一个另外的子单位。
在一些实施例中，将该第一子单位和该至少一个另外的子单位组合在包封介质中。
在一些实施例中，其中该包封介质是胶囊、软凝胶帽、凝胶帽、包衣或其任何组合。
在一些实施例中，该包衣包含膜、薄膜、蜡、涂膜、釉料、聚合物包衣、糖衣、基于多糖的包衣、肠溶包衣、或其组合。
在一些实施例中，该两个或更多个子单位独立地包含棒剂、珠剂、块剂、颗粒、微丸、颗粒剂、纤维剂、小球、粉剂、丸剂、胶囊、片剂、囊片、口腔崩解片、渗透控制释放口腔递送系统及其任何组合。
在一些实施例中，该片剂是单层片剂、双层片剂、或多层片剂或其组合。
在一些实施例中，该两个或更多个子单位包括治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其被配置成第一子单位，以及治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂，其被配置成至少一个另外的子单位。
在一些实施例中，将该第一子单位和该至少一个另外的子单位组合在包封介质中。
在一些实施例中，其中该包封介质是胶囊、软凝胶帽、凝胶帽、包衣或其任何组合。
在一些实施例中，该包衣包含膜、薄膜、蜡、涂膜、釉料、聚合物包衣、糖衣、基于多糖的包衣、肠溶包衣、或其组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、约0.001mg至约200mg、约0.001mg至约175mg或0.001mg至约70mg。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约15mg、约35mg、或约70mg。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物为选自下组的量，该组由以下各项组成：可能在给予其的受试者中引起惊厥的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量；预期会超过给予其的受试者的最大耐受剂量的量；与以约8.2μg.h/ml的auctau-ss、约0.26μg/ml的cmax或其组合为特征的全身性暴露有关的量；与以比用3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉进行单一治疗的建议临床剂量所达到的平均临床暴露(即平均auctau-ss为约3.2μg.h/ml、cmax为约0.180μg/ml)高约2倍至约3倍的auc、cmax或其组合为特征的全身性暴露相关的量，与大于最高记录的全身性临床暴露(auc0-∞为约9.25μg.h/ml、cmax为约0.293μg/ml)的记录的全身性临床暴露相关的量，大于约10mg/kg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量，大于15mg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量，大于约35mg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的剂量，或其任何组合。
一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉包括至少一种3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的多晶型形式。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图1-9中任一图所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图2中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图3中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图4中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图5中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图6中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图7中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图8中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图9中所示的粉末x射线衍射。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂选自下组，该组由以下各项组成：乙酰胆碱酯酶抑制剂、nmda受体拮抗剂、5ht2a反向激动剂或其任何组合。
在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、菲衍生物、加兰他敏、咖啡因、哌啶他克林(也称为四氢氨基吖啶)、腾喜龙、石杉碱a、拉多替吉、恩其明、山莴苣苦素、6-[(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓-7-基)氧基]-n-甲基-3-吡啶甲酰胺盐酸盐或1-{6-[(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。在一些实施例中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物是多奈哌齐盐酸盐。
在一些实施例中，该治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。
在一些实施例中，该治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物是约5mg、10mg或23mg。
在一些实施例中，将乙酰胆碱酯酶抑制剂中的治疗有效量以亚治疗量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，将多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的日剂量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是卡巴拉汀。在一些实施例中，该卡巴拉汀是卡巴拉汀酒石酸盐。在一些实施例中，该治疗有效量的卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约15mg。在一些实施例中，该治疗有效量的卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约1.5mg、约3mg、约4.5mg、约6mg、约9mg、约9.5mg、约12mg、或约13.3mg。在一些实施例中，将卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的日剂量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。在一些实施例中，加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是加兰他敏氢溴酸盐。在一些实施例中，该治疗有效量的加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。在一些实施例中，该治疗有效量的加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约4mg、约8mg、约12mg、约16mg或约24mg。在一些实施例中，将加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，nmda受体拮抗剂选自下组，该组由以下各项组成：美金刚、金刚烷胺和氯胺酮。在一些实施例中，该nmda受体拮抗剂是美金刚。在一些实施例中，美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物包括美金刚盐酸盐。在一些实施例中，该治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。在一些实施例中，该治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约5mg、约7mg、约10mg、约14mg、约20mg、约21mg或约28mg。在一些实施例中，将美金刚或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该nmda受体拮抗剂是金刚烷胺。在一些实施例中，该金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物包括金刚烷胺盐酸盐。
在一些实施例中，该治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约500mg。在一些实施例中，将金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约100mg至约400mg。
在一些实施例中，该治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约100mg、200mg、300mg或约400mg。
在一些实施例中，该5-ht2a反向激动剂是尼洛坦色林(nelotanserin)、匹莫范色林、普凡色林、依利色林、氟利色林、格来色林、酮色林、利坦色林、氯氮平或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
在一些实施例中，该尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物包括i型1-[3-(4-溴-2-甲基-2h-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲、ii型1-[3-(4-溴-2-甲基-2h-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其组合。在一些实施例中，将该5-ht2a反向激动剂以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该治疗有效量的尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约100mg。在一些实施例中，尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该治疗有效量的尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约20mg、约40mg或约80mg。
在一些实施例中，该至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂是锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些实施例中，该治疗有效量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1000mg、从约0.001mg至约500mg、从约0.001mg至约100mg、从约0.001mg至约50mg、从约0.001mg至约10mg、从约0.001mg至约1mg、从约0.001mg至约0.1mg或从约0.001mg至约0.01mg。在一些实施例中，该治疗有效量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约0.01mg、约0.1mg、约1mg、约5mg或约10mg。在一些实施例中，该锂化合物以亚治疗量存在。在一些实施例中，该亚治疗量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物为当给予至受试者时，导致血清浓度在约0.4mm与约1.6mm之间、低于约0.4mm、低于约0.5mm、低于约0.4mm、低于约0.3mm、低于约0.2mm、低于约0.1mm、或低于约0.05mm的量。在一些实施例中，该治疗有效量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于延长释放、延迟释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂是左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些实施例中，该治疗有效量的左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约10,000mg、或约0.001mg至约8,000mg。在一些实施例中，该治疗有效量的左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约285mg、约300mg、约400mg、约435mg、500mg、约585mg、约600mg、约700mg、约735mg、约750mg、约800mg、约980mg、约1,000mg、约1,225mg、约1,250mg、约1,470mg、约1,500mg、约1,715mg、约1,750mg、约1,960mg、约2,000mg、约2,205mg、约2,250mg、约2,450mg、约2,500mg、约2,750mg、约3,000mg、约3,250mg、约3,500mg、约3,750mg、约4,000mg、约4,250mg、约5,000mg、约5,250mg、约5,500mg、约5,750mg、约6,000mg、约6,250mg、约6,500mg、约6,750mg、约7,000mg、约7,250mg、约7,500mg、约7,750mg或约8,000mg。在一些实施例中，该至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂是左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及卡比多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，该治疗有效量的左旋多巴进一步包含卡比多巴。在一些实施例中，该治疗有效量的卡比多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的卡比多巴是从约0.001mg至约1,000mg、或从约0.001mg至约700mg。在一些实施例中，该治疗有效量的卡比多巴是约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约71.25mg、约80mg、约108.75mg、约146.25mg、183.75mg、约245mg、约245mg、约306.25mg、约367.5mg、约428.75mg、约490mg、约551.25mg或约612.5mg。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂的抗惊厥剂。在一些实施例中，用于本文使用的抗惊厥剂可以包括但不限于左乙拉西坦(keppra)、ampa受体拮抗剂、巴比妥酸盐抗惊厥剂、苯并二氮杂卓抗惊厥剂、氨基甲酸盐抗惊厥剂、碳酸酐酶抑制剂抗惊厥剂、二苯并氮杂卓(dibenzazepine)抗惊厥剂、脂肪酸衍生物抗惊厥剂、γ-氨基丁酸类似物、γ-氨基丁酸再摄取抑制剂、乙内酰脲抗惊厥剂、混杂的抗惊厥剂、神经元钾通道开放剂、噁唑烷二酮抗惊厥剂、吡咯烷抗惊厥剂、琥珀酰亚胺抗惊厥剂、三嗪抗惊厥剂或其组合。在一些实施例中，将该抗惊厥剂以治疗有效量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，将该抗惊厥剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是单克隆抗体。在一些实施例中，第二治疗剂是人单克隆抗体。在一些实施例中，第二治疗剂是人源化单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体靶向β淀粉样蛋白。在一些实施例中，该β淀粉样蛋白可以包含聚集的β淀粉样蛋白，例如但不限于可溶性寡聚物、沉积到淀粉样蛋白斑块中的不溶性原纤维、或其组合。在一些实施例中，该单克隆抗体是aducanumab(biib037)、gantenerumab、bapineuzumab、crenezumab、ponezumab、solanezumab、sar228810、medi1814、ban2401或其任何组合。在一些实施例中，该单克隆抗体靶向α-突触核蛋白。在一些实施例中，靶向α-突触核蛋白的单克隆抗体是rg-7935、posiphen、affitopepd03a、affitopepd01a或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是bace酶抑制剂。在一些实施例中，该bace酶抑制剂是cts-21166、mk-8931、azd3293、ly3314814、bi1181181、ly2886721、e2609、rg7129、jnj-5486911、tak-070或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是rage抑制剂。在一些实施例中，该rage抑制剂是ttp488(azeliragon)、ttp4000、fps-zm1或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是靶向tau的抗体。在一些实施例中，靶向tau的抗体是aadvac-1、aadvac-2、aci-35、bms-986168、rg7345、trx-237-015(lmtx)、av-1451、av-680、posiphen或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂。在一些实施例中，α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂是encenicline(evp-6124)、abt-126、abt418、rg3487、伐尼克兰、a-867744、tc-5219、avl3288、bms933043、dsp-3748或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂可以包括一种或多种用于阿尔茨海默病的治疗剂，例如namzarictm、
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂可以包括用于治疗运动神经元障碍的一种或多种药剂，例如aeol-10150(埃俄罗斯制药有限公司(aeoluspharmaceuticalsinc))、利鲁唑(安万特制药公司(aventispharmaag))、als-08(阿维森纳集团有限公司(avicenagroupinc))、肌酸(阿维森纳集团有限公司)、arimoclomol(比奥雷克斯研究与开发公司(biorexresearchanddevelopmentco))、甲钴胺(卫材制药有限公司(eisaicoltd))、他仑帕奈(礼来制药公司(elililly&co))、r-7010(霍夫曼-罗氏公司(fhoffmann-larocheltd))、依达拉奉(三菱东京制药有限公司(mitsubishi-tokyopharmaceuticalsinc))、芦竹酸(小野制药有限公司(onopharmaceuticalcoltd))、pym-50018(phytopharmpic)、rpi-mn(receptopharm公司)、sb-509(桑加莫生物科技公司(sangamo生物科学公司))、奥利索西(olesoxime)(trophossa)、苯丁酸钠(ucyclyd制药公司)和r-普拉克索(弗吉尼亚大学)。
在一些实施例中，本文所述的组合物可以包含一种或多种已知改变胆碱能传递的药剂，例如m1毒蕈碱受体激动剂或别构调节剂、m2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱受体激动剂或别构调节剂、5-ht4受体部分激动剂或5ht1a受体拮抗剂以及nmda受体拮抗剂或调节剂、谷氨酸盐拮抗剂、gaba-能拮抗剂、h3拮抗剂、推定的新陈代谢/线粒体调节剂、或疾病改良剂如β或γ-分泌酶抑制剂、tau-靶向治疗剂、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂和β-淀粉样蛋白免疫疗法、抗抑郁剂(例如，三环、maoi(单胺氧化酶抑制剂)、ssri(选择性血清素再摄取抑制剂)、snri(血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)或nassa(去甲肾上腺素和特异性血清素能抗抑郁剂))。具体的抗抑郁剂化合物的实例包括阿米替林、氯米帕明、西酞普兰、度硫平、多虑平、氟西汀、丙咪嗪、洛非帕明、米氮平、吗氯贝胺、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、瑞波西汀、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮或文拉法辛。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包括抗精神病药，例如奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑或帕利哌酮(paliperiden)。
一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉包括至少一种3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的多晶型形式。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图1-9中任一图所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图2中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图3中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图4中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图5中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图6中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图7中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图8中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图9中所示的粉末x射线衍射。
本文所述的方法和组合物中的治疗剂可以同时或依次给予，并且当依次给予时，可以第一、第二或第三给予。当同时给予时，组合可以以相同或不同的药物组合物给予。
本文所述的方法和组合物中的治疗剂可以作为分开的配制品或作为单一的组合配制品使用。在一些实施例中，本文所述的方法和组合物中的治疗剂可以配置成分开的配制品。例如，治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，可以配置在第一组合物中；治疗有效量的多奈哌齐可以配置在第二组合物中并且治疗有效量的美金刚可以配置在第三组合物中。在一些实施例中，本文所述的方法和组合物中的治疗剂可以组合在单一配制品中。例如，治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物、多奈哌齐、和美金刚可以组合在单一组合物中。在又其他实施例中，本文所述的方法和组合物中的治疗剂可以配置在多个分开的组合物中。例如，治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，可以被配制在第一组合物中并且治疗有效量的多奈哌齐和美金刚可以被配制在第二配制品中。可替代地，治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，可以与治疗有效量的多奈哌齐组合在第一组合物中并且治疗有效量的美金刚可以配置在第二组合物中。可替代地，治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，可以与治疗有效量的美金刚组合在第一组合物中并且治疗有效量的多奈哌齐可以配置在第二组合物中。当组合在相同的配制品中时，应了解的是，化合物必须是稳定的并且彼此和与配制品的其他组分相容。
在一些实施例中，该至少一种药学上可接受的赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：微晶纤维素、甘露醇、乙醇酸淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、纯净水、硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠、胶、及其任何组合。
当本发明的化合物与其他药剂以组合疗法给予时，它们可以依次或同时给予至患者。可替代地，根据本发明的药物组合物或预防组合物包含治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，以及治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。通常给予以治疗特定疾病或病症的另外的治疗剂可以被称为“适合于正在进行治疗的疾病或病症的试剂”。
如果在这些组合物中使用本发明的化合物的药学上可接受的盐，则这些盐优选衍生自无机或有机酸和碱。此类酸盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱形成的盐(例如二环己胺盐、n-甲基-d-葡糖胺)以及与氨基酸形成的盐(例如精氨酸盐、赖氨酸盐等等)。
而且，可以用下列这样的试剂将碱性含氮基团季铵化，如，低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。
用于本发明的组合物和方法中的化合物也可以通过附加适当的官能度来修饰以增强选择性生物学性质。此类修饰是本领域已知的，包括以下那些：增加生物渗透到给定的生物系统(例如血液、淋巴系统或中枢神经系统)中、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给予、改变新陈代谢和/或改变排泄率。
根据优选的实施例，将本发明的组合物配制用于药物给予至受试者或患者，例如哺乳动物、优选人类。此类药物组合物用于改善、治疗或预防受试者中的本文所描述的任何疾病，包括但不限于神经退行性疾病。
本发明的药剂通常作为药物组合物给予，所述药物组合物包含活性治疗剂，即，以及各种其他药学上可接受的组分。参见remington’spharmaceuticalsciences[雷明顿氏药物科学](第19版(mackpublishingcompany[麦克出版公司]，1995))。优选的形式取决于预期的给予模式和治疗应用。取决于所希望的配制品，组合物还可以包括药学上可接受的无毒载体或稀释剂，它们被定义为通常用于配制用于动物或人类给予的药物组合物的媒介物。选择稀释剂以致于不影响该组合物的生物活性。此类稀释剂的实例为蒸馏水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和汉克氏溶液。此外，药物组合物或配制品还可以包括其他载体、佐剂、或无毒的、非治疗性的、非免疫原性的稳定剂等。
在一些实施例中，本发明提供药学上可接受的组合物用于治疗本文所述的疾病，包括但不限于神经退行性疾病，所述组合物包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括但不限于载体(添加剂)和/或稀释剂)一起配制的治疗有效量的一种或多种所描述的化合物。虽然可以单独给予所描述的化合物，但是优选如本文所述，所描述的化合物作为药物配制品(组合物)给予。通过与其他药物类比，可以将所描述的化合物配制用于以任何方便的方式给予用于人或兽医医疗。
如详细描述的，本发明的药物组合物可以被特别配制用于以固体或液体形式给予，包括适用于以下的那些：口服给药，例如，浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，针对经颊、舌下和全身吸收的片剂)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂(应用于舌头)；肠胃外给予，例如，作为例如无菌溶液或悬浮液或延迟释放的配制品通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；局部应用，例如，作为乳膏剂、软膏剂、或控制释放贴剂或喷雾剂应用于皮肤、肺或口腔；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂；舌下；眼部；透皮；或经鼻、肺以及应用于其他粘膜表面。
在一些实施例中，本文所述的组合物可以配置为外包衣片剂配制品，例如但不限于图10-15中所示的那些。在一些实施例中，本文描述的组合物可以被配置为边对边包衣进行包装的片剂配制品产品，例如图16所示的实例。在一些实施例中，扁平的椭圆形边对边的配制品也可以从使用扁平模具而非圆形模具制造的硬质明胶或hpmc胶囊获得。在一些实施例中，“扁平”胶囊将是标准圆形胶囊更理想的替代品。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机或无机酸。例如，此类常规无毒盐包括衍生自以下无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等；以及从以下有机酸制备的盐，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等。在其他情况下，所描述的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。这些盐同样可以在给予媒介物或在剂型制造过程中原位制备，或者通过将处于游离酸形式的纯化化合物单独与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨、或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性碱或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
根据本发明使用的配制品包括适用于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给予的配制品。这些配制品可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药业领域熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于正在被治疗的宿主以及具体给予模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，该量的范围将是从约1％至约99％的活性成分，优选从约5％至约70％，最优选从约10％至约30％。
在某些实施例中，如本文所述的配制品包含赋形剂，该赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐)；以及本发明的化合物。在某些实施例中，前述配制品使得本发明的所描述的化合物为口服生物可利用的。
本文所述的组合物任选地含有本领域技术人员已知的非活性载体和稀释剂，例如，微晶纤维素(10-150mg)、甘露醇(10-100mg)、乙醇酸淀粉钠(0.001-20mg、或1-20mg)、羟丙基甲基纤维素(1-20mg)、硬脂酸镁(1-10mg)和纯净水。
制备包含所描述的化合物的配制品或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分(赋形剂)结合的步骤。一般而言，可以通过使本发明的化合物与液体载体或精细固体载体或两者均匀且充分地结合来制备这些配制品，并且然后如果有必要的话，使产品成形。
这些药物组合物可以处于无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据本领域已知技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，像tween80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如，像在1,3-丁二醇中的溶液)中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，传统上无菌的不挥发性油被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何温和的不挥发性油。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，即像天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如描述于pharmacopeiahelvetica[瑞士药典]中的那些，或类似的醇。其他通常使用的表面活性剂(例如tween、span)和在药学上可接受的固体、液体、或其他剂型的制造中通常使用的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制目的。
在一些情况下，为了延长药物的效果，可能希望减缓对来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬液液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，其反过来可能又取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，通过将药物溶解于或悬浮于一种油媒介物中来实现肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
可以通过在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成所描述的化合物的微囊基质来制备可注射的长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包封在与体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
本发明的药学组合物可以是按任何口服可接受的剂型来口服给予，该剂型包括但不限于，胶囊、片剂、以及水性悬浮液和溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括但不限于乳糖和纤维素(羧甲基纤维素)。还典型地添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括但不限于乳糖和纤维素(羧甲基纤维素)。当口服给予水性悬浮液和溶液和丙二醇时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本文所述的适用于口服给药的配制品可以是处于胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、散剂、颗粒剂的形式、或作为呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为糖果锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本文所述的化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。
在口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与以下各项混合：一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或任何以下物质：填充剂或混合剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸)；粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软壳和硬壳明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用赋形剂如乳糖(lactose或milksugar)，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分(赋形剂)压缩或模塑而制成。压缩的片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如乙醇酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模塑的片剂可以在合适的机器中制成，在该机器中粉末化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。如果使用固体载体，制剂可以是处于片剂形式、以粉末或微丸形式置于硬明胶胶囊中、或处于糖锭或锭剂形式。固体载体的量将变化，例如，从约0.01mg至800mg，优选约0.01mg至400mg、或约3mg至约400mg。当使用液体载体时，该制剂可以是例如处于糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液体(例如安瓿或非水性液体悬浮液)的形式。在组合物处于胶囊形式的情况下，任何常规的胶囊化都是合适的，例如，在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。
片剂和其他固体剂型，例如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和外壳(例如药物配制领域熟知的肠溶衣和其他包衣)包叠或制备。可替代地或另外地，它们可以被配制以致于提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所希望的释放特征、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以被配制用于快速释放，例如，冷冻干燥的。它们可以通过例如截留细菌的过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有乳浊剂并且可以属于这样一种组合物：该组合物仅或优先在胃肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合的物质和蜡。活性成分还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述赋形剂。
用于口服给药本发明的化合物的液体剂型包括：药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
除活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶、及其混合物。
本发明的药物组合物还能以用于直肠给药的栓剂的形式给予。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当希望的治疗涉及通过局部应用易于接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给予尤其有用。对于局部应用到皮肤，药物组合物应当用含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适的软膏剂进行配制。用于本发明的化合物的局部给予的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，药物组合物可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳膏剂配制。合适的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂配制品或以合适的灌肠配制品局部地应用于低位肠道。本发明也包括局部给予的透皮贴剂。透皮贴剂具有提供将本发明的化合物控制递送至身体的附加优点。将化合物溶解或分散在适当的介质中可以制成这样的剂型。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。提供控制膜的速率或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中可以控制这样的通量的速率。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔气雾剂或吸入剂给予。此类组合物是根据药物配制品领域熟知的技术制备，并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
适于眼科使用，药物组合物可以在等渗的、调节ph的无菌盐水中配制成微粒化悬浮液，或者优选地在等渗的、调节ph的无菌盐水中配制成溶液，用或不用防腐剂例如苯扎氯铵。可替代地，对于眼科使用，可以在软膏剂例如凡士林中配制药物组合物。
合适的水性和非水性载体的实例(这些载体可以被用于本发明的药物组合物中)包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、以及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)、和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
此类组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。在某些实施例中，可能需要包含一种或多种抗细菌剂和/或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。可替代地或另外地，可能需要将等渗剂(例如糖、氯化钠等)包括在组合物中。此外，可以通过包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些实施例中，所描述的化合物或药物制剂是口服给予的。在其他实施例中，所描述的化合物或药物制剂是静脉内给予的。可替代的给予途径包括舌下、肌内和透皮给药。
当将本文所述的化合物作为药物给予至人和动物时，它们可以本身进行给予或者作为含有，例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物进行给予。
本文所述的制剂可以是口服、胃肠外、局部或直肠给予的。当然，它们以适合于相关给药途径的形式给予的。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等给予，通过注射、输注或吸入给予；通过洗剂或软膏剂局部给予；并通过栓剂直肠给予。优选口服给药。
此类化合物可以通过任何合适的给药途径向人和其他动物给予用于治疗，所述给药途径包括口服、经鼻(如通过例如喷雾)、经直肠、阴道内、胃肠外、脑池内以及局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、包括经颊或舌下。
不管所选择的给予途径，可以在合适的水合形式中使用的本文所述的化合物和/或本发明的药物组合物通过本领域的技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得对于特定患者、组合物和给予模式有效实现所希望的治疗应答而对该患者无毒的活性成分的量。
本文所述的药物组合物可以通过适当地在环境温度和大气压下混合来制备，并且通常适用于口服、肠胃外或直肠给予，并且同样，可以是处于片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重构粉剂、可注射的或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式。通常优选的是可口服给予的组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是处于单位剂型，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、制锭润滑剂、崩解剂和可接受的润湿剂。可以根据通常药学实践中熟知的方法将片剂包衣。
口服液体制剂可以是处于例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者是处于干燥产品的形式(在使用前用水或其他合适的媒介物重构)。此类液体制剂可以含有常规的添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒介物(其可以包括食用油)、防腐剂、以及(如果需要的话)常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给予，使用化合物和无菌媒介物来制备流体单位剂型。取决于所使用的媒介物和浓度，化合物可以悬浮或者溶解在赋形剂中。在制备溶液时，化合物可以溶解用于注射并且用过滤器灭菌，然后填充到合适的小瓶或安瓿中并密封。有利的是，将佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂、和缓冲剂溶解于媒介物中。为了提高稳定性，组合物可以在填充到小瓶中之后冷冻并且在真空下去除水分。除了将化合物悬浮于媒介物中而不是溶解之外，以基本上相同的方式制备胃肠外悬浮液，并且不能通过过滤实现灭菌。化合物可以在悬浮于无菌媒介物中之前通过暴露于环氧乙烷进行灭菌。有利的是，在组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
包含治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物以及治疗有效量的用于治疗神经退行性疾病的至少一种另外的治疗剂的、用于治疗神经退行性疾病中的组合物，将以通常方式随障碍的严重程度、患者的重量和其他类似因素而变化。然而，作为通用指南，尽管可能要求每天给予一次以上，此类单位剂量优选每天给予一次；并且这样的治疗可以延续数周或数月。
取决于给予方法，这些组合物可以包含按重量计从0.1％至99％、优选按重量计从10％至60％的活性材料。
如果需要，组合物可能呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可能包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。在化合物旨在作为两种分开的组合物给予的情况下，这些化合物可以例如以双包装(twinpack)的形式呈现。
药物组合物也可以在单个包装(通常是泡罩包装)中包含整个疗程的“患者包”作为处方开给患者。患者包优于传统处方，在该患者包中药剂师把患者的药物供给从大量供给中分出来，因为患者总是可以使用在患者包中包含的包装说明书，而这通常是传统处方缺少的。已经显示包含包装说明书可以改善患者对医师指令的依从性。
应该理解的是，通过单个患者包或者每种组合物的患者包(包括指导患者正确使用组合的包装说明书)的组合给予是理想的附加实施例。一些实施例涉及患者包，该患者包包括组合的至少一种活性成分和含有使用该组合的说明的信息说明书。一些实施例涉及彼此关联地包含的双包(doublepackcomprisinginassociation)，该双包用于单独给予治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及治疗有效量的至少一种可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂。
在神经退行性疾病的治疗中使用的、治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物通常地将随障碍的严重程度、患者的重量和其他类似因素而变化。然而，作为通用指南，合适的单位剂量可以是约0.001mg至约1,000mg，更合适地是0.001mg至200mg，例如约20mg至约40mg；约35mg、或约70mg，并且尽管可能要求每天给予一次以上，此类单位剂量优选每天给予一次；并且这样的治疗可以延续数周或数月。
与至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂组合使用的、该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物可能与其单独使用时相同，或可能不同。在具体的实施例中，所使用的任一种药物的剂量在组合使用时可能比单独使用时更高。在具体的实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物，当与至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂组合时，其可能增加、可能相同或可能减少。
使用本发明的化合物时，剂量可以在宽范围内变化，正如对医师而言是习惯和已知的，该剂量根据每个个体病例的个体病症量身定制。这取决于，例如待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物、或治疗了急性或慢性疾病还是进行了预防、或除了本发明的化合物之外是否还给予了另外的活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5,000mg、约0.001mg至约2,500mg、约0.001mg至约1,000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至175mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至70mg、约0.001mg至约50mg、以及约0.001mg至约35mg。在一天中可以给予多个剂量，特别是当认为需要相对大的量时，例如2个、3个或4个剂量。取决于个体，并且患者的医师或护理人员认为适当的情况下，本文所述的剂量可能有必要向上或向下偏离。
用于在治疗中使用所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选择的具体盐而变化，而且随给药途径、正在治疗的病症的性质和患者的年龄与状况而变化，并且最终在于主治医师或临床医师的判定。一般而言，本领域技术人员理解如何将在模型系统(通常是动物模型)中获得的体内数据外推到另一个(例如人)中。在一些情况下，这些外推可能仅仅基于动物模型相对于另一个(例如哺乳动物，优选人)的重量，然而，更常见的是，这些外推不是简单地基于重量，而且还包含各种因素。代表性因素包括：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况、疾病的严重程度、给予途径、药理学考虑因素例如，所使用的具体化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征、是否使用药物递送系统、正在治疗急性或慢性疾病还是进行了预防、或除了本发明的化合物之外是否给予了另外的活性化合物以及将其作为药物组合的一部分。根据上述各种因素来选择本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案。因此，所使用的实际剂量方案可能变化很大，因此可能偏离优选的剂量方案，并且本领域技术人员将意识到，可以测试这些典型范围以外的剂量和剂量方案，并且在适当的情况下可以将其用于本发明的方法中。
所希望的剂量合宜地以单次剂量存在，或者以适当的间隔给予的分开的剂量，例如作为每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。亚剂量本身可以被进一步分为例如多个离散的松散隔开的给药；每日剂量可以分为多部分，例如2、3、或4部分给予，特别是当相对大的量的给予被认为是适当的时候。如果适当，取决于个体行为，可能需要向上或向下偏离所指定的日剂量。
图14-16的片剂及其他固体剂型(例如糖锭剂)、图11-13的胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和外壳(例如药物配制领域熟知的肠溶衣和其他包衣)包叠或制备。可替代地或另外地，它们可以被配制以致于提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所希望的释放特征、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以被配制用于快速释放，例如，冷冻干燥的。它们可以通过例如截留细菌的过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有乳浊剂并且可以属于这样一种组合物：该组合物仅或优先在胃肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合的物质和蜡。活性成分还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述赋形剂。
本文所述的组合物可能在治疗和预防神经退行性疾病中有用。在一些实施例中，该神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(包括轻度或早期阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病、中度或中期阿尔茨海默病、中度至重度阿尔茨海默病、中等重度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、路易体阿尔茨海默病、(ad))；帕金森氏病(包括因暴露于环境因素，例如杀有害生物剂、杀昆虫剂、或除草剂和/或金属(例如锰、铝、镉、铜、或锌)而在化学上诱发的帕金森氏病、snca基因连锁的帕金森氏病、散发性或特发性帕金森氏病、或parkin-或lrrk2-连锁的帕金森氏病(pd))；常染色体显性帕金森氏病；弥漫性路易体病(dlbd)，也被称为路易体痴呆(dlb)；纯自主神经衰竭；路易体吞咽困难；偶发性lbd；遗传性lbd(例如，α-突触核蛋白基因、park3和park4的突变)；多系统萎缩症(包括橄榄体脑桥小脑萎缩、纹状体黑质变性、希-德二氏综合征(msa))；组合型阿尔茨海默病和帕金森氏病和/或msa；亨廷顿氏病；共核蛋白病；以路易体存在为特征的障碍或病症；多发性硬化；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)痴呆(包括血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森氏痴呆、额颞叶痴呆)；唐氏综合症；精神病(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安，例如但不限于帕金森氏病精神病、阿尔茨海默病精神病、路易体痴呆精神病)；运动障碍(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；激动不安(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；与多巴胺能疗法相关的病症(包括肌张力障碍、肌阵挛或震颤)；共核蛋白病；与α-突触核蛋白的异常表达、稳定性、活性和/或细胞过程相关的疾病、障碍或病症；以路易体存在为特征的疾病、障碍或病症；及其组合。
本文的实施例涉及在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者给予一种或多种本文所述的组合物。在一些实施例中，该组合物包含治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂；以及至少一种药学上可接受的赋形剂；其中该组合物适合用于口服给药。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置为单个子单位、或者两个或更多个子单位。
在一些实施例中，至少一种药学上可接受的赋形剂被配置成单个子单位、或两个或更多个子单位。
在一些实施例中，该单个子单位包含棒剂、珠剂、块剂、颗粒、微丸、颗粒剂、纤维剂、小球、粉剂、丸剂、胶囊、片剂、囊片、口腔崩解片、渗透控制释放口腔递送系统及其任何组合。
在一些实施例中，该片剂是单层片剂、双层片剂、或多层片剂或其组合。
在一些实施例中，该单个子单位进一步包含包封介质。
在一些实施例中，其中该包封介质是胶囊、软凝胶帽、凝胶帽、包衣或其任何组合。
在一些实施例中，该包衣包括膜、薄膜、蜡、涂膜、釉料、聚合物包衣、糖衣、基于多糖的包衣、肠溶包衣、或其组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂独立地被配置用于立即释放、持续释放、延长释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配置用于立即释放，并且可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置用于立即释放、持续释放、延长释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配置用于持续释放，并且可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置用于立即释放、持续释放、延长释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配置用于延长释放，并且可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置用于立即释放、持续释放、延长释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该两个或更多个子单位独立地包括棒剂、珠剂、块剂、颗粒、微丸、颗粒剂、纤维剂、小球、粉剂、丸剂、胶囊、片剂、囊片、口腔崩解片、渗透控制释放口腔递送系统及其任何组合。
在一些实施例中，该片剂是单层片剂、双层片剂、或多层片剂或其组合。
在一些实施例中，该两个或更多个子单位包括治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其被配置成第一子单位，以及治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂，其被配置成至少一个另外的子单位。
在一些实施例中，将该第一子单位和该至少一个另外的子单位组合在包封介质中。
在一些实施例中，其中该包封介质是胶囊、软凝胶帽、凝胶帽、包衣或其任何组合。
在一些实施例中，该包衣包括膜、薄膜、蜡、涂膜、釉料、聚合物包衣、糖衣、基于多糖的包衣、肠溶包衣、或其组合。
在一些实施例中，该两个或更多个子单位独立地包括棒剂、珠剂、块剂、颗粒、微丸、颗粒剂、纤维剂、小球、粉剂、丸剂、胶囊、片剂、囊片、口腔崩解片、渗透控制释放口腔递送系统及其任何组合。
在一些实施例中，该片剂是单层片剂、双层片剂、或多层片剂或其组合。
在一些实施例中，该两个或更多个子单位包括治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其被配置成第一子单位，以及治疗有效量的至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂，其被配置成至少一个另外的子单位。
在一些实施例中，将该第一子单位和该至少一个另外的子单位组合在包封介质中。
在一些实施例中，其中该包封介质是胶囊、软凝胶帽、凝胶帽、包衣或其任何组合。
在一些实施例中，该包衣包括膜、薄膜、蜡、涂膜、釉料、聚合物包衣、糖衣、基于多糖的包衣、肠溶包衣、或其组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、约0.001mg至约200mg、约0.001mg至约175mg或0.001mg至约70mg。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约15mg、约35mg、或约70mg。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物为选自下组的量，该组由以下各项组成：可能在给予其的受试者中引起惊厥的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量；预期会超过给予其的受试者的最大耐受剂量的量；与以约8.2μg.h/ml的auctau-ss、约0.26μg/ml的cmax或其组合为特征的全身性暴露有关的量；与以比用3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉进行单一治疗的建议临床剂量所达到的平均临床暴露(即平均auctau-ss为约3.2μg.h/ml、cmax为约0.180μg/ml)高约2倍至约3倍的auc、cmax或其组合为特征的全身性暴露相关的量，与大于最高记录的全身性临床暴露(auc0-∞为约9.25μg.h/ml、cmax为约0.293μg/ml)的记录的全身性临床暴露相关的量，大于约10mg/kg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量，大于15mg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量，大于约35mg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的剂量，或其任何组合。
一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉包括至少一种3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的多晶型形式。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图1-9中任一图所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图2中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图3中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图4中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图5中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图6中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图7中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图8中所示的粉末x射线衍射。在一些实施例中，该至少一种多晶型形式的特征在于实质上如图9中所示的粉末x射线衍射。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂选自下组，该组由以下各项组成：乙酰胆碱酯酶抑制剂、nmda受体拮抗剂、5ht2a反向激动剂或其任何组合。
在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、菲衍生物、加兰他敏、咖啡因、哌啶他克林(也称为四氢氨基吖啶)、腾喜龙、石杉碱a、拉多替吉、恩其明、山莴苣苦素、6-[(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓-7-基)氧基]-n-甲基-3-吡啶甲酰胺盐酸盐或1-{6-[(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。在一些实施例中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物是多奈哌齐盐酸盐。
在一些实施例中，该治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。
在一些实施例中，该治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物是约5mg、10mg或23mg。
在一些实施例中，将乙酰胆碱酯酶抑制剂中的治疗有效量以亚治疗量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，将多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的日剂量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些实施例中，该卡巴拉汀是卡巴拉汀酒石酸盐。在一些实施例中，该治疗有效量的卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置用于立即释放、用于延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约15mg。在一些实施例中，该治疗有效量的卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约1.5mg、约3mg、约4.5mg、约6mg、约9mg、约9.5mg、约12mg、或约13.3mg。在一些实施例中，将卡巴拉汀或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的日剂量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。在一些实施例中，加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是加兰他敏氢溴酸盐。在一些实施例中，该治疗有效量的加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。在一些实施例中，该治疗有效量的加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约4mg、约8mg、约12mg、约16mg或约24mg。在一些实施例中，将加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，nmda受体拮抗剂是选自下组，该组由以下各项组成：美金刚、金刚烷胺和氯胺酮。在一些实施例中，该nmda受体拮抗剂是美金刚。在一些实施例中，美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物包含美金刚盐酸盐。在一些实施例中，该治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。在一些实施例中，该治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约5mg、约7mg、约10mg、约14mg、约20mg、约21mg或约28mg。在一些实施例中，美金刚或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该nmda受体拮抗剂是金刚烷胺。在一些实施例中，该金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物包括金刚烷胺盐酸盐。
在一些实施例中，该治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约500mg。在一些实施例中，将金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约100mg至约400mg。
在一些实施例中，该治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约100mg、200mg、300mg或约400mg。
在一些实施例中，该5-ht2a反向激动剂是尼洛坦色林(nelotanserin)、匹莫范色林、普凡色林、依利色林、氟利色林、格来色林、酮色林、利坦色林、氯氮平或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
在一些实施例中，该尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物包括i型1-[3-(4-溴-2-甲基-2h-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲、ii型1-[3-(4-溴-2-甲基-2h-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其组合。在一些实施例中，将该5-ht2a反向激动剂以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该治疗有效量的尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约100mg。在一些实施例中，尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该治疗有效量的尼洛坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约20mg、约40mg或约80mg。
在一些实施例中，该至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂是锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些实施例中，该治疗有效量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约1000mg、从约0.001mg至约500mg、从约0.001mg至约100mg、从约0.001mg至约50mg、从约0.001mg至约10mg、从约0.001mg至约1mg、从约0.001mg至约0.1mg或从约0.001mg至约0.01mg。在一些实施例中，该治疗有效量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约0.01mg、约0.1mg、约1mg、约5mg或约10mg。在一些实施例中，该锂化合物以亚治疗量存在。在一些实施例中，该亚治疗量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物为当给予至受试者时，导致血清浓度在约0.4mm与约1.6mm之间、低于约0.4mm、低于约0.5mm、低于约0.4mm、低于约0.3mm、低于约0.2mm、低于约0.1mm、或低于约0.05mm的量。在一些实施例中，该治疗有效量的锂化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于延长释放、延迟释放、或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂是左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些实施例中，该治疗有效量的左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从约0.001mg至约10,000mg、或约0.001mg至约8,000mg。在一些实施例中，该治疗有效量的左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约285mg、约300mg、约400mg、约435mg、500mg、约585mg、约600mg、约700mg、约735mg、约750mg、约800mg、约980mg、约1,000mg、约1,225mg、约1,250mg、约1,470mg、约1,500mg、约1,715mg、约1,750mg、约1,960mg、约2,000mg、约2,205mg、约2,250mg、约2,450mg、约2,500mg、约2,750mg、约3,000mg、约3,250mg、约3,500mg、约3,750mg、约4,000mg、约4,250mg、约5,000mg、约5,250mg、约5,500mg、约5,750mg、约6,000mg、约6,250mg、约6,500mg、约6,750mg、约7,000mg、约7,250mg、约7,500mg、约7,750mg或约8,000mg。在一些实施例中，该至少一种用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂是左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以及卡比多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，该治疗有效量的左旋多巴进一步包含卡比多巴。在一些实施例中，该治疗有效量的卡比多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物被配置用于立即释放、延长释放、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，该治疗有效量的卡比多巴是从约0.001mg至约1,000mg、或从约0.001mg至约700mg。在一些实施例中，该治疗有效量的卡比多巴是约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约71.25mg、约80mg、约108.75mg、约146.25mg、183.75mg、约245mg、约245mg、约306.25mg、约367.5mg、约428.75mg、约490mg、约551.25mg或约612.5mg。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂的抗惊厥剂。在一些实施例中，用于本文使用的抗惊厥剂可以包括但不限于左乙拉西坦(keppra)、ampa受体拮抗剂、巴比妥酸盐抗惊厥剂、苯并二氮杂卓抗惊厥剂、氨基甲酸盐抗惊厥剂、碳酸酐酶抑制剂抗惊厥剂、二苯并氮杂卓(dibenzazepine)抗惊厥剂、脂肪酸衍生物抗惊厥剂、γ-氨基丁酸类似物、γ-氨基丁酸再摄取抑制剂、乙内酰脲抗惊厥剂、混杂的抗惊厥剂、神经元钾通道开放剂、噁唑烷二酮抗惊厥剂、吡咯烷抗惊厥剂、琥珀酰亚胺抗惊厥剂、三嗪抗惊厥剂或其组合。在一些实施例中，将该抗惊厥剂以治疗有效量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，将该抗惊厥剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的量给予至对其有需要的受试者。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是单克隆抗体。在一些实施例中，第二治疗剂是人单克隆抗体。在一些实施例中，第二治疗剂是人源化单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体靶向β淀粉样蛋白。在一些实施例中，该β淀粉样蛋白可以包含聚集的β淀粉样蛋白，例如但不限于可溶性寡聚物、沉积到淀粉样蛋白斑块中的不溶性原纤维、或其组合。在一些实施例中，该单克隆抗体是aducanumab(biib037)、gantenerumab、bapineuzumab、crenezumab、ponezumab、solanezumab、sar228810、medi1814、ban2401或其任何组合。在一些实施例中，该单克隆抗体靶向α-突触核蛋白。在一些实施例中，靶向α-突触核蛋白的单克隆抗体是rg-7935、posiphen、affitopepd03a、affitopepd01a或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是bace酶抑制剂。在一些实施例中，该bace酶抑制剂是cts-21166、mk-8931、azd3293、ly3314814、bi1181181、ly2886721、e2609、rg7129、jnj-5486911、tak-070或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是rage抑制剂。在一些实施例中，该rage抑制剂是ttp488(azeliragon)、ttp4000、fps-zm1或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是靶向tau的抗体。在一些实施例中，靶向tau的抗体是aadvac-1、aadvac-2、aci-35、bms-986168、rg7345、trx-237-015(lmtx)、av-1451、av-680、posiphen或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂是α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂。在一些实施例中，α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂是encenicline(evp-6124)、abt-126、abt418、rg3487、伐尼克兰、a-867744、tc-5219、avl3288、bms933043、dsp-3748或其任何组合。
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂可以包括一种或多种用于阿尔茨海默病的治疗剂，例如namzarictm、
在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂可以包括用于治疗运动神经元障碍的一种或多种药剂，例如aeol-10150(埃俄罗斯制药有限公司(aeoluspharmaceuticalsinc))、利鲁唑(安万特制药公司(aventispharmaag))、als-08(阿维森纳集团有限公司(avicenagroupinc))、肌酸(阿维森纳集团有限公司)、arimoclomol(比奥雷克斯研究与开发公司(biorexresearchanddevelopmentco))、甲钴胺(卫材制药有限公司(eisaicoltd))、他仑帕奈(礼来制药公司(elililly&co))、r-7010(霍夫曼-罗氏公司(fhoffmann-larocheltd))、依达拉奉(三菱东京制药有限公司(mitsubishi-tokyopharmaceuticalsinc))、芦竹酸(小野制药有限公司(onopharmaceuticalcoltd))、pym-50018(phytopharmpic)、rpi-mn(receptopharm公司)、sb-509(桑加莫生物科技公司(sangamo生物科学公司))、奥利索西(olesoxime)(trophossa)、苯丁酸钠(ucyclyd制药公司)和r-普拉克索(弗吉尼亚大学)。
在一些实施例中，本文所述的组合物可以包含一种或多种已知改变胆碱能传递的药剂，例如m1毒蕈碱受体激动剂或别构调节剂、m2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱受体激动剂或别构调节剂、5-ht4受体部分激动剂或5ht1a受体拮抗剂以及nmda受体拮抗剂或调节剂、谷氨酸盐拮抗剂、gaba-能拮抗剂、h3拮抗剂、推定的新陈代谢/线粒体调节剂、或疾病改良剂如β或γ-分泌酶抑制剂、tau-靶向治疗剂、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂和β-淀粉样蛋白免疫疗法、抗抑郁剂(例如，三环、maoi(单胺氧化酶抑制剂)、ssri(选择性血清素再摄取抑制剂)、snri(血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)或nassa(去甲肾上腺素和特异性血清素能抗抑郁剂))。具体的抗抑郁剂化合物的实例包括阿米替林、氯米帕明、西酞普兰、度硫平、多虑平、氟西汀、丙咪嗪、洛非帕明、米氮平、吗氯贝胺、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、瑞波西汀、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮或文拉法辛。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包括抗精神病药，例如奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、或帕利哌酮。
在一些实施例中，其中本文所述的组合物在晚上、就在休息之前给予。
在一些实施例中，本文所述的组合物是口服给予的。
在一些实施例中，向所述受试者给予的本文所述的组合物在治疗期间是不变的或稳定的。在一些实施例中，本文所述的组合物在没有进行剂量滴定的情况下给予。
在一些实施例中，本文所述的组合物每日给予持续一段时间、持续延长的时间段、持续受试者的余生、持续不确定的时间段、持续至少一周、持续至少一个月、或持续至少24周。
在一些实施例中，该神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(包括轻度或早期阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病、中度或中期阿尔茨海默病、中度至重度阿尔茨海默病、中等重度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、路易体阿尔茨海默病、(ad))；帕金森氏病(包括因暴露于环境因素，例如杀有害生物剂、杀昆虫剂、或除草剂和/或金属(例如锰、铝、镉、铜、或锌)而在化学上诱发的帕金森氏病、snca基因连锁的帕金森氏病、散发性或特发性帕金森氏病、或parkin-或lrrk2-连锁的帕金森氏病(pd))；常染色体显性帕金森氏病；弥漫性路易体病(dlbd)，也被称为路易体痴呆(dlb)；纯自主神经衰竭；路易体吞咽困难；偶发性lbd；遗传性lbd(例如，α-突触核蛋白基因、park3和park4的突变)；多系统萎缩症(包括橄榄体脑桥小脑萎缩、纹状体黑质变性、希-德二氏综合征(msa))；组合型阿尔茨海默病和帕金森氏病和/或msa；亨廷顿氏病；共核蛋白病；以路易体存在为特征的障碍或病症；多发性硬化；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)痴呆(包括血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森氏痴呆、额颞叶痴呆)；唐氏综合症；精神病(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安，例如但不限于帕金森氏病精神病、阿尔茨海默病精神病、路易体痴呆精神病)；运动障碍(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；激动不安(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；与多巴胺能疗法相关的病症(包括肌张力障碍、肌阵挛或震颤)；共核蛋白病；与α-突触核蛋白的异常表达、稳定性、活性和/或细胞过程相关的疾病、障碍或病症；以路易体存在为特征的疾病、障碍或病症；及其组合。
在一些实施例中，该神经退行性疾病是路易体痴呆。在一些实施例中，该受试者是诊断为可能患有路易体痴呆的50岁至85岁(含)的成年人。在一些实施例中，诊断为可能患有路易体痴呆的受试者具有以下情况之一：选自以下的至少两个核心标准：视幻觉、认知波动、帕金森综合征及其任何组合；选自以下的一个核心标准：视幻觉、认知波动、帕金森综合征及其任何组合；或选自以下的至少一个提示标准rem睡眠行为障碍、严重的抗精神病药物过敏症、datspect成像扫描中低多巴胺转运蛋白摄取及其任何组合。
在一些实施例中，受试者正在接受路易体痴呆的另一种治疗。在一些实施例中，该治疗选自稳定的胆碱酯酶抑制剂疗法。在一些实施例中，该受试者是响应者。
在一些实施例中，该受试者在进行用多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏或其任何组合的稳定治疗。在一些实施例中，该用多奈哌齐的稳定治疗的稳定剂量在每日约5mg与约23mg之间。在一些实施例中，该用卡巴拉汀的稳定治疗的稳定剂量在每日约3mg与约13.3mg之间。在一些实施例中，该用加兰他敏的稳定治疗的稳定剂量在每日约8mg与约24mg之间。
在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据基于临床医师面谈的改变印象加护理输入(clinician’sinterview-basedimpressionofchangepluscaregiverinput，cibic-plus)测量的受试者的整体功能的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据cdr计算机化的认知评估的选择反应时间(crt)测量的受试者的注意力和认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据简易精神状态检查(mmse)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据蒙特利尔认知评估(moca)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据连线测验第a和b部分测量的受试者的视觉注意和任务转换的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据数字广度替换测验(dsst)测量的受试者的工作记忆和执行功能的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据斯特鲁测验(strooptest)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据神经精神病量表2(neuropsychiatricinventory2，npi-2)测量的受试者的认知波动和幻觉的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据zarit护理负担访谈(zaritcaregiverburdeninterview，zbi)测量的受试者的护理负担的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括在治疗24周后受试者的睡眠质量的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据基于临床医师面谈的改变印象加护理输入(cibic-plus)测量的受试者的整体功能的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据cdr计算机化的认知评估的选择反应时间(crt)测量的受试者的注意力和认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据简易精神状态检查(mmse)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据蒙特利尔认知评估(moca)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据连线测验第a和b部分测量的受试者的视觉注意和任务转换的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据数字广度替换测验(dsst)测量的受试者的工作记忆和执行功能的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据斯特鲁测验(strooptest)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据神经精神病量表2(neuropsychiatricinventory2，npi-2)测量的受试者的认知波动和幻觉的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据zarit护理负担访谈(zaritcaregiverburdeninterview，zbi)测量的受试者的护理负担的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括在治疗12周后受试者的睡眠质量的改善。
在一些实施例中，给予一种或多种本文所述的组合物持续约24周的周期，导致认知、日常生活活动或其组合的改善。
在一些实施例中，该神经退行性疾病为轻度至中度阿尔茨海默病。在一些实施例中，该受试者为可能患有轻度至中度阿尔茨海默病的50岁至85岁(含)的成年人。在一些实施例中，受试者是根据国立老年-阿尔茨海默协会工作组关于阿尔茨海默病诊断指南的建议，临床诊断为可能患有阿尔茨海默病的男性或女性受试者；受试者具有阿尔茨海默病的至少6个月不间断的多奈哌齐治疗的历史记录，持续至少最近2个月的5或10mg/天的稳定剂量并且在研究期间无意改变；在筛查时，受试者的mmse得分为12至24(含)，并且基线mmse得分为10至26(含)；在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，受试者的hachinski缺血得分≤4。在筛查前/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，受试者在12个月内进行了核磁共振成像(mri)或计算机断层摄影术(ct)扫描，结果与因阿尔茨海默病导致的痴呆而没有任何其他临床显著的病理的诊断一致；受试者为50岁至85岁(含)的成年人。受试者具有遵从认知和其他测试程序的能力；受试者与常规护理者一起生活(或有实质性的接触时间)，该护理者愿意参加所有访问，监督受试者遵守治疗程序和研究药物处理、并报告受试者的状况，并且该护理者与该受试者有实质性接触；受试者具有可接受的总体健康状况；或其任何组合。在一些实施例中，如果该受试者为女性，该受试者必须是不具有分娩可能或进行了手术绝育的；或者，在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，如果受试者是在绝经期前或在绝经期一年或以内，则必须进行阴性妊娠试验并且必须不在哺乳期。在一些实施例中，受试者不具有根据国立神经障碍与中风研究所-瑞士神经科学研究国际协会(nationalinstituteofneurologicaldisordersandstroke-associationinternationalepourlarecherchel’enseignementenneurosciences，ninds-airen)的标准诊断的可能、很可能或确定的血管性痴呆；可能被解释为痴呆的原因(据研究者的见解)的任何其他中枢神经系统(cns)障碍的病史和/或证据(在过去12个月内或在筛查时进行的ct或mri扫描)，例如，脑血管疾病(中风、出血)；结构或发育异常；癫痫；传染性、退行性或炎性/脱髓鞘性cns病症；或帕金森氏病；神经学检查中与阿尔茨海默病的初步诊断不一致的局灶性发现(不包括可归因于外周损伤的变化)；在5年内，有阴性淀粉样蛋白pet扫描或类似的脑淀粉样蛋白成像，或由于阴性淀粉样蛋白成像而导致的研究试验的筛选失败的病史；可能导致研究者得出症状的痴呆的非典型临床特征或临床过程更可能是由于另一种痴呆诊断，包括但不限于额颞叶痴呆、路易体痴呆或其他；在筛查时/在给予一种或多种本文所述的组合物之前，有重大精神疾病如精神分裂症或双相情感障碍或据研究者的见解会干扰参与研究的任何其他重大精神疾病的病史、过去一年中严重抑郁障碍的病史、或目前需要治疗的活跃性抑郁症、或老年抑郁量表(gds)>5；由以下定义的重大自杀风险：(1)在过去一年内，在筛查或基线时，自杀意念在哥伦比亚自杀严重程度评分量表(c-ssrs)中的第4或5项上有背书；(2)在过去一年有自杀行为；(3)在患者访谈期间，临床评估有重大自杀风险；当前患有精神病；已知或疑似癫痫发作的病史，包括热性癫痫(除了儿童时期的热性癫痫的单次发作)、无法解释的近期意识丧失或有意识丧失的重大头部创伤的病史；在筛选的2年内/在给予一种或多种本文所述的组合物之前中风的病史；威尼克氏脑病；已知的光过敏或存在的皮肤病症(例如卟啉症、光照性皮肤炎)或可能使患者易受光敏反应的治疗(例如药物处理、紫外光)的病史；在5年内恶性黑色素瘤>/＝阶段1的病史；重大心血管病、胃肠病、内分泌病、肝病、或肾病或已知会干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄的其他病症或任何其他临床相关的异常、医学或精神病学的病症的病史或存在，其据研究者的见解使该受试者不适合于治疗；在筛选1年内心肌梗塞或不稳定心绞痛的病史，或者在筛选的5年内/在给予一种或多种本文所述的组合物之前超过1次心肌梗塞的病史；根据diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders[精神障碍诊断和统计手册](第5版)(dsm-v)标准，酒精使用障碍或其他药物滥用的病史；不稳定的或顽固的高血压，其据研究者的见解使患者不适合于参加试验；在筛查时/在给予一种或多种本文所述的组合物之前，有体位性低血压(相较于坐位，站立位收缩压下降>30mmhg或舒张压下降>20mmhg)；在筛查时/在给予一种或多种本文所述的组合物之前，对于患有束支性传导阻滞的受试者，qtc≥450msec或≥480msec；在筛查时/在给予一种或多种本文所述的组合物之前，丙氨酸转氨酶(alt)、天冬氨酸转氨酶(ast)或碱性磷酸酶值≥正常值上限的2.5倍和/或总胆红素值≥正常值上限(uln)的1.5倍；在筛查时，临床重大肾实验室异常，即，血清肌酸酐≥1.5xuln，计算的肌酸酐清除率<40ml/min(cockroft-gault公式)；尿液分析结果，例如超过1+蛋白或血液或白蛋白/肌酐比值>1.5xuln(如果正常值上限为3.4mg/mmol，则为5.1mg/mmol)；在筛查时/在给予一种或多种本文所述的组合物之前，乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体测试阳性；尿药物筛选或血清酒精测试临床上显著；以下障碍的证据：当前维生素b12缺乏、梅毒血清学阳性(除非排除神经梅毒)、或活动性甲状腺功能障碍(特别提示甲状腺功能减退症)，包括异常高或低的促甲状腺激素(tsh)血清水平，这被认为导致了该受试者的痴呆或促成了其严重程度。(注：只有当前12个月没有结果时，才需要对每个参数进行测试)或其任何组合。在一些实施例中，该受试者是响应者。
在一些实施例中，该受试者在进行用多奈哌齐的稳定治疗。在一些实施例中，受试者已经用多奈哌齐进行稳定治疗持续了至少6个月，其中在给予一种或多种本文所述的组合物之前，该稳定治疗为持续至少2个月的5mg/天或10mg/天的稳定剂量。
在一些实施例中，给予一种或多种本文所述的组合物持续约24周的周期，导致认知、日常生活活动或其组合的改善。
在一些实施例中，给予一种或多种本文所述的组合物持续约24周的时间，导致受试者的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表11个项目(adas-cog-11)从基线的改善。在一些实施例中，受试者的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表11个项目(adas-cog-11)从基线的改善是在治疗后改善了至少3分。在一些实施例中，给予治疗有效量的一种或多种本文所述的组合物持续约24周的时间，导致受试者的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动(adcs-adl)从基线的改善。在一些实施例中，受试者的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动(adcs-adl)从基线的改善是在治疗后改善了或没有变化。在一些实施例中，给予一种或多种本文所述的组合物持续约24周的时间，导致受试者的adas-cog-13(adas-cog-11加延迟回忆和数字取消计数测试)从基线的改善。在一些实施例中，受试者adas-cog-13(adas-cog-11加延迟回忆和数字取消计数测试)从基线处的改善同时符合adas-cog-11、cibic+和adcsadl的标准。在一些实施例中，给予治疗有效量的一种或多种本文所述的组合物持续约24周的时间，导致受试者的整体改变意愿评估从基线的改善，如依据基于临床医师访谈的改变印象加护理访谈(cibic+)测量的。在一些实施例中，如依据基于临床医师访谈的改变印象加护理访谈(cibic+)测量的，患者的整体改变意愿评估从基线的改善是在治疗后改善了或没有变化。在一些实施例中，给予一种或多种本文所述的组合物持续约24周的时间，导致受试者的神经精神症状和精神病理学从基线的改善，如依据神经精神量表(npi)测量的。在一些实施例中，给予一种或多种本文所述的组合物持续约24周的时间导致受试者的医疗资源利用、护理负担、生活质量或其任何组合从基线的改善，如依据痴呆症的资源利用(rudlite)、zarit护理负担访谈(zci)、euroqol-5d(eq-5d)、依赖性量表或其任何组合测量的。
本文的实施例涉及在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括在男性和女性中给予不同剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施例中，第二治疗剂也可以与3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉组合给予。
本文的实施例涉及在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是从0.001mg至约1,000mg、约0.001mg至约200mg、约0.001mg至约175mg,或0.001mg至约70mg。在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物是约15mg、约35mg或约70mg。在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物包含约70mg。在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以天70mg/天的单一单位剂量给予。在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物以35mg/天的两个单一单位剂量给予。在一些实施例中，35mg/天的两个单一单位剂量同时给予。在一些实施例中，35mg/天的两个单一单位剂量，在一天中的不同时间给予。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物为选自下组的量，该组由以下各项组成：可能在给予其的受试者中引起惊厥的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量；预期会超过给予其的受试者的最大耐受剂量的量；与以约8.2μg.h/ml的auctau-ss、约0.26μg/ml的cmax或其组合为特征的全身性暴露有关的量；与以比用3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉进行单一治疗的建议临床剂量所达到的平均临床暴露(即平均auctau-ss为约3.2μg.h/ml、cmax为约0.180μg/ml)高约2倍至约3倍的auc、cmax或其组合为特征的全身性暴露相关的量，与大于最高记录的全身性临床暴露(auc0-∞为约9.25μg.h/ml、cmax为约0.293μg/ml)的记录的全身性临床暴露相关的量，大于约10mg/kg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量，大于15mg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的量，大于约35mg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的剂量，或其任何组合。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物在晚上、就在休息之前给予。
在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或多晶型物是口服给予的。
在一些实施例中，向所述受试者给予的该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在治疗过程中是不变的或稳定的。在一些实施例中，该治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在没有进行剂量滴定的情况下给予。
在一些实施例中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物每日给予持续一段时间、持续延长的时间段、持续受试者的余生、持续不确定的时间段、持续至少一周、持续至少一个月、或持续至少24周。
在一些实施例中，该神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(包括轻度或早期阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病、中度或中期阿尔茨海默病、中度至重度阿尔茨海默病、中等重度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、路易体阿尔茨海默病、(ad))；帕金森氏病(包括因暴露于环境因素，例如杀有害生物剂、杀昆虫剂、或除草剂和/或金属(例如锰、铝、镉、铜、或锌)而在化学上诱发的帕金森氏病、snca基因连锁的帕金森氏病、散发性或特发性帕金森氏病、或parkin-或lrrk2-连锁的帕金森氏病(pd))；常染色体显性帕金森氏病；弥漫性路易体病(dlbd)，也被称为路易体痴呆(dlb)；纯自主神经衰竭；路易体吞咽困难；偶发性lbd；遗传性lbd(例如，α-突触核蛋白基因、park3和park4的突变)；多系统萎缩症(包括橄榄体脑桥小脑萎缩、纹状体黑质变性、希-德二氏综合征(msa))；组合型阿尔茨海默病和帕金森氏病和/或msa；亨廷顿氏病；共核蛋白病；以路易体存在为特征的障碍或病症；多发性硬化；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)痴呆(包括血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森氏痴呆、额颞叶痴呆)；唐氏综合症；精神病(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安，例如但不限于帕金森氏病精神病、阿尔茨海默病精神病、路易体痴呆精神病)；运动障碍(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；激动不安(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；与多巴胺能疗法相关的病症(包括肌张力障碍、肌阵挛或震颤)；共核蛋白病；与α-突触核蛋白的异常表达、稳定性、活性和/或细胞过程相关的疾病、障碍或病症；以路易体存在为特征的疾病、障碍或病症；及其组合。
在一些实施例中，该神经退行性疾病是路易体痴呆。在一些实施例中，该受试者是诊断为可能患有路易体痴呆的50岁至85岁(含)的成年人。在一些实施例中，诊断为可能患有路易体痴呆的受试者具有以下情况之一：选自以下的至少两个核心标准：视幻觉、认知波动、帕金森综合征及其任何组合；选自以下的一个核心标准：视幻觉、认知波动、帕金森综合征及其任何组合；或选自以下的至少一个提示标准rem睡眠行为障碍、严重的抗精神病药物过敏症、datspect成像扫描中低多巴胺转运蛋白摄取及其任何组合。
在一些实施例中，受试者正在接受路易体痴呆的另一种治疗。在一些实施例中，该治疗选自稳定的胆碱酯酶抑制剂疗法。在一些实施例中，该受试者是响应者。
在一些实施例中，该受试者在进行用多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏或其任何组合的稳定治疗。在一些实施例中，该用多奈哌齐的稳定治疗的稳定剂量在每日约5mg与约23mg之间。在一些实施例中，该用卡巴拉汀的稳定治疗的稳定剂量在每日约3mg与约13.3mg之间。在一些实施例中，该用加兰他敏的稳定治疗的稳定剂量在每日约8mg与约24mg之间。
在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据基于临床医师面谈的改变印象加护理输入(cibic-plus)测量的受试者的整体功能的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据cdr计算机化的认知评估的选择反应时间(crt)测量的受试者的注意力和认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据简易精神状态检查(mmse)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据蒙特利尔认知评估(moca)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据连线测验第a和b部分测量的受试者的视觉注意和任务转换的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据数字广度替换测验(dsst)测量的受试者的工作记忆和执行功能的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据斯特鲁测验(strooptest)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据神经精神病量表2(npi-2)测量的受试者的认知波动和幻觉的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据zarit护理负担访谈(zbi)测量的受试者的护理负担的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括在治疗24周后受试者的睡眠质量的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗24周后依据基于临床医师面谈的改变印象加护理输入(cibic-plus)测量的受试者的整体功能的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据cdr计算机化的认知评估的选择反应时间(crt)测量的受试者的注意力和认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据简易精神状态检查(mmse)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据蒙特利尔认知评估(moca)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据连线测验第a和b部分测量的受试者的视觉注意和任务转换的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据数字广度替换测验(dsst)测量的受试者的工作记忆和执行功能的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据斯特鲁测验(strooptest)测量的受试者的认知的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据神经精神病量表2(npi-2)测量的受试者的认知波动和幻觉的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括如在治疗12周后依据zarit护理负担访谈(zbi)测量的受试者的护理负担的改善。在一些实施例中，治疗路易体痴呆包括在治疗12周后受试者的睡眠质量的改善。
在一些实施例中，给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物持续约24周的时间导致认知、日常生活活动或其组合的改善。
在一些实施例中，该神经退行性疾病为轻度至中度阿尔茨海默病。在一些实施例中，该受试者为可能患有轻度至中度阿尔茨海默病的50岁至85岁(含)的成年人。在一些实施例中，受试者是根据国立老年-阿尔茨海默协会工作组关于阿尔茨海默病诊断指南的建议，临床诊断为可能患有阿尔茨海默病的男性或女性受试者；受试者具有阿尔茨海默病的至少6个月不间断的多奈哌齐治疗的历史记录，持续至少最近2个月的5或10mg/天的稳定剂量并且在研究期间无意改变；在筛查时，受试者的mmse得分为12至24(含)，并且基线mmse得分为10至26(含)；在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，受试者的hachinski缺血得分≤4。在筛查前/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，受试者在12个月内进行了核磁共振成像(mri)或计算机断层摄影术(ct)扫描，结果与因阿尔茨海默病导致的痴呆而没有任何其他临床显著的病理的诊断一致；受试者为50岁至85岁(含)的成年人。受试者具有遵从认知和其他测试程序的能力；受试者与常规护理者一起生活(或有实质性的接触时间)，该护理者愿意参加所有访问，监督受试者遵守治疗程序和研究药物处理、并报告受试者的状况，并且该护理者与该受试者有实质性接触；受试者具有可接受的总体健康状况；或其任何组合。在一些实施例中，如果该受试者为女性，该受试者必须是不具有分娩可能或进行了手术绝育的；或者，在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，如果受试者是在绝经期前或在绝经期一年或以内，则必须进行阴性妊娠试验并且必须不在哺乳期。在一些实施例中，受试者不具有根据国立神经障碍与中风研究所-瑞士神经科学研究国际协会(nationalinstituteofneurologicaldisordersandstroke-associationinternationalepourlarecherchel’enseignementenneurosciences，ninds-airen)的标准诊断的可能、很可能或确定的血管性痴呆；可能被解释为痴呆的原因(据研究者的见解)的任何其他中枢神经系统(cns)障碍的病史和/或证据(在过去12个月内或在筛查时进行的ct或mri扫描)，例如，脑血管疾病(中风、出血)；结构或发育异常；癫痫；传染性、退行性或炎性/脱髓鞘性cns病症；或帕金森氏病；神经学检查中与阿尔茨海默病的初步诊断不一致的局灶性发现(不包括可归因于外周损伤的变化)；在5年内，有阴性淀粉样蛋白pet扫描或类似的脑淀粉样蛋白成像，或由于阴性淀粉样蛋白成像而导致的研究试验的筛选失败的病史；可能导致研究者得出症状的痴呆的非典型临床特征或临床过程更可能是由于另一种痴呆诊断，包括但不限于额颞叶痴呆、路易体痴呆或其他；在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，重大精神疾病如精神分裂症或双相情感障碍或据研究者的见解会干扰参与研究的任何其他重大精神疾病的病史、过去一年中严重抑郁障碍的病史、或目前需要治疗的活跃性抑郁症、或老年抑郁量表(gds)>5；由以下定义的重大自杀风险：(1)在过去一年内，在筛查或基线时，自杀意念在哥伦比亚自杀严重程度评分量表(c-ssrs)中的第4或5项上有背书；(2)在过去一年有自杀行为；(3)在患者访谈期间，临床评估有重大自杀风险；当前患有精神病；已知或疑似癫痫发作的病史，包括热性癫痫(除了儿童时期的热性癫痫的单次发作)、无法解释的近期意识丧失或有意识丧失的重大头部创伤的病史；在筛选的2年内/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，中风的病史；威尼克氏脑病；已知的光过敏或存在的皮肤病症(例如卟啉症、光照性皮肤炎)或可能使患者易受光敏反应的治疗(例如药物处理、紫外光)的病史；在5年内恶性黑色素瘤>/＝阶段1的病史；重大心血管病、胃肠病、内分泌病、肝病、或肾病或已知会干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄的其他病症或任何其他临床相关的异常、医学或精神病学的病症的病史或存在，其据研究者的见解使该受试者不适合于治疗；在筛选的1年内有心肌梗塞或不稳定心绞痛的病史，或者在筛选的5年内/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前有超过1次心肌梗塞的病史；根据diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders[精神障碍诊断和统计手册](第5版)(dsm-v)标准，酒精使用障碍或其他药物滥用的病史；不稳定的或顽固的高血压，其据研究者的见解使患者不适合于参加试验；在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，有体位性低血压(相较于坐位，站立位收缩压下降>30mmhg或舒张压下降>20mmhg)；在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，对于患有束支性传导阻滞的受试者，qtc≥450msec或≥480msec；在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，丙氨酸转氨酶(alt)、天冬氨酸转氨酶(ast)或碱性磷酸酶值≥正常值上限的2.5倍和/或总胆红素值≥正常值上限(uln)的1.5倍；在筛查时，临床重大肾实验室异常，即，血清肌酸酐≥1.5xuln，计算的肌酸酐清除率<40ml/min(cockroft-gault公式)；尿液分析结果，例如超过1+蛋白或血液或白蛋白/肌酐比率>1.5xuln(如果正常值上限为3.4mg/mmol，则为5.1mg/mmol)；在筛查时/在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前，乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体测试阳性；尿药物筛选或血清酒精测试临床上显著；以下障碍的证据：当前维生素b12缺乏、梅毒血清学阳性(除非排除神经梅毒)、或活动性甲状腺功能障碍(特别提示甲状腺功能减退症)，包括异常高或低的促甲状腺激素(tsh)血清水平，这被认为导致了该受试者的痴呆或促成了其严重程度。(注：只有当前12个月没有结果时，才需要对每个参数进行测试)或其任何组合。在一些实施例中，该受试者是响应者。
在一些实施例中，该受试者在进行用多奈哌齐的稳定治疗。在一些实施例中，受试者已经用多奈哌齐进行稳定治疗持续至少6个月，其中该稳定治疗是在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物之前5mg/天或10mg/天的稳定剂量持续至少2个月。
在一些实施例中，给予治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物持续约24周的时间导致认知、日常生活活动或其组合的改善。
在一些实施例中，给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物持续约24周的时间，导致受试者的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表11个项目(adas-cog-11)从基线的改善。在一些实施例中，受试者的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表11个项目(adas-cog-11)从基线的改善是在治疗后改善了至少3分。在一些实施例中，给予治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物持续约24周的时间，导致受试者的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动(adcs-adl)从基线的改善。在一些实施例中，受试者的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动(adcs-adl)从基线的改善是在治疗后改善了或没有变化。在一些实施例中，给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物持续约24周的时间，导致受试者的adas-cog-13(adas-cog-11加延迟回忆和数字取消计数测试)从基线的改善。在一些实施例中，受试者的adas-cog-13(adas-cog-11加延迟回忆和数字取消计数测试)从基线的改善同时符合adas-cog-11、cibic+和adcsadl的标准。在一些实施例中，给予治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物持续约24周的时间，导致受试者的整体改变意愿评估从基线的改善，如依据基于临床医师访谈的改变印象加护理访谈(cibic+)测量的。在一些实施例中，如依据基于临床医师访谈的改变印象加护理访谈(cibic+)测量的，患者的整体改变意愿评估从基线的改善是在治疗后改善了或没有变化。在一些实施例中，给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物持续约24周的时间，导致其受试者的神经精神症状和精神病理学从基线的改善，如依据神经精神量表(npi)测量的。在一些实施例中，给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物持续约24周的时间导致受试者的医疗资源利用、护理负担、生活质量或其任何组合从基线的改善，如依据痴呆症的资源利用(rudlite)、zarit护理负担访谈(zci)、euroqol-5d(eq-5d)、依赖性量表或其任何组合测量的。
一些实施例涉及本文所述的组合物用于增加脑中的葡萄糖摄取的用途。一些实施例涉及3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1-基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于增加脑中的葡萄糖摄取的用途。一些实施例涉及本文所述的组合物用于增加脑中的葡萄糖利用的用途。一些实施例涉及3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物用于增加脑中的葡萄糖利用的用途。
本申请涉及根据体重调整的或根据身体质量指数调整的剂量的5-ht6受体拮抗剂，特别是3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，用于治疗神经退行性疾病。在一些实施例中，本发明涉及基于体重或身体质量指数(bmi)，给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以治疗神经退行性疾病的方法。在一些实施例中，第二治疗剂还可以与5-ht6受体拮抗剂或3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉组合给予用于治疗神经退行性疾病。在一些实施例中，本申请涉及基于体重或身体质量指数(bmi)给予5-ht6受体拮抗剂以提供所希望的药效动力学反应的方法。在一些实施例中，基于患者中的受体占用或认知研究来测量药效动力学反应。在一些实施例中，本发明涉及基于体重或身体质量指数(bmi)，给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以提供所希望的药效动力学反应的方法。在一些实施例中，基于患者中的受体占用或认知研究来测量药效动力学反应。在一些实施例中，本申请涉及治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括在男性和女性中给予不同剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施例中，第二治疗剂也可以与5-ht6受体拮抗剂组合给予。在一些实施例中，本申请涉及治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括在男性和女性中给予不同剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施例中，第二治疗剂也可以与3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉组合给予。
本发明还提供了在男性和女性中，根据其药效动力学反应中基于性别的差异，有差别地给予5-ht6受体拮抗剂的组合物和方法。本发明还提供了在男性和女性中，根据其药效动力学反应中基于性别的差异，有差别地给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的组合物和方法。这样的性别特异性剂量可以提供治疗神经退行性疾病的改善的方法。
在一个实施例中，本申请提供了给予5-ht6受体拮抗剂的改善的方法，该方法包括：1)确定受试者的身体质量指数(bmi)；2)识别所希望的药效动力学反应；并且3)基于根据bmi的剂量与药效动力学反应的比较，向受试者给予一个剂量的5-ht6受体拮抗剂以实现所希望的药效动力学反应。在一些实施例中，该药效动力学反应可以通过本领域已知的精神运动测试或认知研究来测量。在一个实施例中，本申请提供了给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的改善的方法，该方法包括：1)确定受试者的身体质量指数(bmi)；2)识别所希望的药效动力学反应；并且3)基于根据bmi的剂量与药效动力学反应的比较，向受试者给予一个剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉以实现所希望的药效动力学反应。在一些实施例中，该药效动力学反应可以通过本领域已知的精神运动测试或认知研究来测量。
在另一个实施例中，本申请提供了给予5-ht6受体拮抗剂的改善的方法，该方法包括：1)确定受试者的体重；2)识别所希望的药效动力学反应；并且3)基于每千克的受试者体重的剂量与药效动力学反应的比较，向受试者给予一个剂量的5-ht6受体拮抗剂以实现所希望的药效动力学反应。在一些实施例中，该药效动力学反应可以通过本领域已知的精神运动测试或认知研究来测量。在另一个实施例中，本申请提供了给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的改善的方法，该方法包括：1)确定受试者的体重；2)识别所希望的药效动力学反应；并且3)基于每千克的受试者体重的剂量与药效动力学反应的比较，向受试者给予一个剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉以实现所希望的药效动力学反应。在一些实施例中，该药效动力学反应可以通过本领域已知的精神运动测试或认知研究来测量。
在一些实施例中，可以使用放射性配体通过5-ht6受体占用研究来测量药效动力学反应。在一些实施例中，所希望的药效动力学反应可以为至少95％的5-ht6受体占用、至少90％的5-ht6受体占用、至少85％的5-ht6受体占用、至少80％的5-ht6受体占用、至少70％的5-ht6受体占用、至少60％的5-ht6受体占用、至少50％的5-ht6受体占用、至少40％的5-ht6受体占用、或至少30％的5-ht6受体占用。可以在中枢神经系统或脑的不同部分(例如壳核、尾状核、额叶皮质等)测量受体占用。
在一些实施例中，使用的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的日剂量在0.1至1mg/bmi/天之间。在另一个实施例中，该剂量在0.2至1mg/bmi/天之间、在0.2至2mg/bmi/天之间、在0.2至3mg/bmi/天之间、在0.2至4mg/bmi/天之间、在0.2至5mg/bmi/天之间、在0.2至6mg/bmi/天之间、或在0.2至10mg/bmi/天之间。在一些实施例中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的剂量是约0.1mg/bmi/天、约0.2mg/bmi/天、约0.5mg/bmi/天、约0.75mg/bmi/天、约1mg/bmi/天、约2mg/bmi/天、约3mg/bmi/天、约4mg/bmi/天、约5mg/bmi/天、约6mg/bmi/天、约7mg/bmi/天、约8mg/bmi/天、约9mg/bmi/day、或约10mg/bmi/天。在一些实施例中，第二治疗剂也可以与3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉组合给予。在一些实施例中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉基于bmi的日剂量当与男性相比时在女性中较低。
在一些实施例中，使用的5-ht6受体拮抗剂的日剂量在0.01至0.1mg/kg体重/天之间、在0.01至0.5mg/kg体重/天之间、在0.01至1mg/kg体重/天之间、在0.01至1.5mg/kg体重/天之间、或在0.01至2mg/kg体重/天之间。具体的实施例包括约0.01mg/kg体重/天、约0.05mg/kg体重/天、约0.1mg/kg体重/天、约0.5mg/kg体重/天、约1mg/kg体重/天、或约2mg/kg体重/天。在一些实施例中，第二治疗剂也可以与5-ht6受体拮抗剂组合给予。在一些实施例中，5-ht6受体拮抗剂基于体重的日剂量当与男性相比时在女性中较低。
在一些实施例中，使用的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的日剂量在0.01至0.1mg/kg体重/天之间、在0.01至0.5mg/kg体重/天之间、在0.01至1mg/kg体重/天之间、在0.01至1.5mg/kg体重/天之间、或在0.01至2mg/kg体重/天之间。具体的实施例包括约0.01mg/kg体重/天、约0.05mg/kg体重/天、约0.1mg/kg体重/天、约0.5mg/kg体重/天、约1mg/kg体重/天、或约2mg/kg体重/天。在一些实施例中，第二治疗剂也可以与3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉组合给予。在一些实施例中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉基于体重的日剂量当与男性相比时在女性中较低。
因此，本发明提供了在对其有需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括基于身体质量指数向所述患者提供一个剂量的5-ht6受体拮抗剂。在一些实施例中，也可以给予治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。因此，本发明提供了在对其有需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括基于身体质量指数向所述患者提供一个剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施例中，也可以给予治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及5-ht6受体拮抗剂基于体重的剂量与第二治疗剂的组合在制造用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。一些实施例涉及3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉基于体重的剂量与第二治疗剂的组合在制造用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
实例
实例1–3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在健康老年人体内的药代动力学和安全性以及食品在健康成年人中的影响
为了研究在30名健康的、年龄在60-85岁的老年受试者中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在35mg和70mg剂量下在重复口服给药后的安全性和耐受性；为了表征在健康的老年受试者中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在35mg和70mg剂量下在重复口服给药后的药代动力学(pk)。
统计方法：安全性和pk数据将以表格和/或图形格式呈现，并进行描述性总结。为了评估食品的影响，将通过混合效应模型分析log-转换的pk参数。针对cmax、auc(0-∞)、auc(0-t)，报告在禁食与进食状态之间的人口几何平均数的比值的90％置信区间(ci)。
在开始用3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的关键性3期计划之前，必须使用新的制造基地来制造用于临床试验的新片剂。同样，用于在3期中使用的片剂正在健康受试者中进行评估，以证明新药物产品的暴露与先前在gsk制造的药物产品的研究中所述的暴露相当。此外，迄今为止在多剂量研究中评估的最高剂量是50mg/天。由于3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉正被考虑用于在老年人中其他中枢神经系统(cns)障碍中的开发，所以在较高的剂量下评估pk和安全性保证了在将来对其他适应症的研究中能够用较高的剂量。在开发计划早期，以50mg剂量和用胶囊配制品确定了食品对3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉药代动力学的影响。
在四个2期试验中评估了35mg剂量，并且该剂量是在第3期关键性研究中正在评估的剂量。在az3108662b期研究中，在15mg(-0.7单位)至35mg(-1.7单位)之间的adas-cog评分中，相对于安慰剂存在功效的剂量依赖性增加。这些数据表明，剂量高于35mg可以获得另外的益处，因为较高的血浆浓度可以产生功效的增量的增加。这些益处需要与不良事件(特别是下文所述的犬和兔中观察到的cns毒性)的可能性平衡。在非临床研究中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在兔与犬中引起癫痫发作，但在啮齿动物(小鼠或大鼠)中则不。在大鼠最大电休克癫痫发作阈值测试中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在约1887ng/ml的外推cmax下没有降低癫痫发作阈值。在兔中，在300mg/kg的单次剂量后产生癫痫发作，其超过了最大耐受重复剂量水平(mtd)。在犬中，癫痫发作仅发生在以mtd每日给药8周(3周以10mg/kg/天，然后5周以15mg/kg/天)后的2只犬中，但是当在26周研究的其余时间降低剂量水平时或者在整个26周给予7.5mg/kg/天的犬中没有发生。在26周犬的研究中，一只高剂量的犬在第55天癫痫发作并进行安乐死。第二只犬在第59天癫痫发作并幸存下来。对于第二只犬，在癫痫发作后约5分钟和2小时(在第59天给药后4和6小时)采集的血浆样品分别具有1570ng/ml和1440ng/ml的sb742457浓度。对于在第55天经历癫痫发作的第一只犬，在癫痫发作时没有血浆浓度数据；然而，这只犬在第53/54天的cmax为1700ng/ml。总之，血浆浓度>1570ng/ml可能与犬的癫痫发作风险增加有关(值得注意的是，没有经历癫痫发作活动的其他中和高剂量犬达到了高达1937ng/ml的血药浓度)。在研究sb742457/005中，老年受试者接受35mg每日一次的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉，持续28天。本研究中的平均cmax为在男性中181ng/ml和在女性中177ng/ml。本研究中记录的最高cmax为307ng/ml。考虑到在i期和ii期临床试验中建立的线性人体药代动力学，用70mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉剂量进行多次给药将预期在患者中产生约360ng/ml的平均cmax值和714ng/ml的最大值。这一平均值是在癫痫发作的犬中观察到的cmax值的大约1/4。可能达到的最大浓度是在癫痫发作的2只犬中观察到的cmax值的大约1/2。为了进一步了解对人类的风险，simcyp群体pbpk建模用于预测在暴露于与癫痫发作相关的浓度的犬中的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1-基-喹啉的脑浓度，并将这些浓度与在35mg的临床剂量下预测的人脑浓度进行比较。模拟预测，用35mg重复给予后的人类稳态脑浓度将比与犬的癫痫发作相关的脑浓度低大约40倍。假设线性药代动力学，用70mg的人类稳态脑浓度将比犬的惊厥相关的脑浓度低约20倍。在回顾临床数据时，在健康受试者(n＝225)接受单次剂量高达175mg和重复剂量高达50mg持续13天的研究中没有观察到癫痫发作。此外，在2期研究中，包括1024名患有阿尔茨海默病的患者，剂量为5mg至35mg/天，两名受试者报告了癫痫发作，两名都发生在给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉作为多奈哌齐的辅助治疗的2b期研究中。一名受试者在安慰剂组，一名在15mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉组。接受3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的受试者因怀疑tia而住院并经历了癫痫发作，pi报告该癫痫发作不归因于研究药物。总体而言，这些数据表明，在高于30mg的剂量下显示功效而没有癫痫发作，这与动物模型所预测的相反。
第1部分是在两个健康的老年受试者组群中进行安慰剂对照、随机、重复剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉研究。受试者将在第-1天进入临床单位，并留在该单位直到第8天。每个受试者将接受单次35mg或70mg剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/安慰剂持续7天。70mg组群将按三组给药，并且分开至少3天。在整个治疗期间将收集安全性评估。在整个治疗期间以及在研究药物的最后一个剂量后持续长达168小时将收集系列pk样品(经由门诊就诊)。每个受试者将参与研究大约7周，即30天的筛查期，1周的治疗期和10-14天的随访期。
在参与研究期间具有被认为临床显著异常的值的所有实验室测试应该重复进行，直到这些值回到正常或基线。如果这样的值在研究者判断为合理的时期内没有回到正常，则应鉴定病因并通知发起人。
在时间和事件表中指定的时间点，收集用于3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和代谢物的pk分析的血液样品。将记录每个血液样品收集的实际日期和时间。可以改变pk样品的时间和/或可以在另外的时间点获得pk样品以确保彻底的pk监测。
最终分析将在研究完成和最终数据集授权之后进行。数据列表将按照受试者、周期、日期/时间和治疗进行分组；总结将按照治疗、日期/时间呈现。组群1和2中接受安慰剂的受试者将被合并。除非另有说明，否则描述性总结将包括n、平均值、标准偏差(sd)、变异系数(％cv)、连续变量的中位数、最小值和最大值、分类变量的n和百分比、以及log-转换的pk参数的几何平均数、95％置信区间(ci)和基于几何平均值的受试者之间的cv(％cvb)。sas系统的版本9.2或更高版本将用于分析数据并且生成表格、图表和列表。完整的细节将记录在统计分析计划(sap)中。
用phoenixwinnonlin或其他药代动力学软件程序，通过非区室法分析血浆3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的浓度-时间数据。计算将基于研究期间记录的实际采样时间。从血浆浓度-时间数据，将确定主要的药代动力学参数为：第1部分：auc(0-τ)、cτ、cmin、cmax、cl/f、tmax、以及t1/2。
可以计算另外的pk参数。药代动力学数据将以图形和表格的形式呈现，并将进行描述性总结。下面列出了pk参数的计划统计比较：
将基于剂量-标准化的pk参数使用anova模型评估2个剂量之间的剂量比例。在分析之前，将参数进行log转换。针对auc(0-τ)、cτ和cmin、cmax估算几何最小二乘(gls)平均值的比率和对应的90％置信区间。
可以进行另外的比较，并在sap中提供关于pk分析的详细信息。
实例2–70mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉：
根据以下制备包含70mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉作为活性成分的一个片剂：
实例3–35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐：
根据以下制备包含35mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐作为活性成分的片剂：
实例4–35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐：
根据以下制备包含35mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐作为活性成分的片剂：
实例5–双层片剂35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐：
根据以下制备包含35mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐作为活性成分的双层片剂：
实例6–双层片剂35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐：
根据以下制备包含35mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mgmg多奈哌齐作为活性成分的双层片剂：
实例7-用rvt-101(用于治疗阿尔茨海默病的5ht6抑制剂)时脑葡萄糖利用的体内变化
3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉是一种有效的5-羟色胺6(5-ht6)血清素受体的拮抗剂。葡萄糖利用减少是ad患者脑功能降低的一个早期征兆。通过氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fdg-pet)评估改变的神经元葡萄糖摄取可能作为鉴定ad患者的诊断基础是有用的。本研究使用fdg-pet/ct评估3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在临床相关剂量下对健康大鼠脑葡萄糖利用的影响。
方法：在fdg(18.1±3.5mbq，i.v.)前3h，将健康、年轻的cd大鼠用媒介物(1％甲基纤维素，w/v)或rvt-101(10mg/kg或20mg/kg)预给药。fdg给药后30分钟开始，使用单一20min列表模式(biopet/ct，sedecal)进行扫描来定量脑fdg标准摄取值(suv)。pet/ct扫描作为单个时间框架进行分析，该单个时间框架总结20min内的计数。根据nih指导方针，所有实验都在认可的设施中完成。用来自5个簇鉴定区域的suv子集，使用学生t检验(student’st-test)、聚类分析和多元方差分析(manova)来分析pet/ct成像数据。
结果：在几乎所有脑区域，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉均以剂量依赖性方式增加健康年轻cd大鼠的葡萄糖摄取，但两两比较未达统计学显著性。单独聚集的5个区域的suv由以下来确定：伏隔核(acumbens)、小脑(白色)、眶额叶皮质、岛叶皮质和脑垂体。在线性回归模型中，分析来自5个脑区域的复合suv特征显示统计学显著的总体剂量效应(p＝0.0006)。此外，聚类分析显示安慰剂异常值，当其去除时，提供了对亚区域中葡萄糖摄取的药物影响的额外支持。
结论：与媒介物预处理相比，用3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1-基-喹啉预处理后的葡萄糖摄取显示了在分析的大部分脑区域中，特别是在20mg/kg组中，葡萄糖摄取有增加的趋势。选择区域子集用于回归分析显示出与葡萄糖摄取有关的统计学显著的剂量效应。这些数据表明3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉可以增加脑葡萄糖利用，其为正在开发的用于阿尔茨海默病的药物的重要生物学标记物。
尽管本披露已参考其某些优先版本进行了相当详细地描述，但其他版本是可能的。因此，本申请的精神和范围不应限于本文所述的优先版本的描述。
尽管可以在本发明的实践或测试中使用类似于或等效于本文所述的组合物、材料和方法，但是本文描述了合适的制剂、方法和材料。本文提及的所有出版物通过引用以其全文结合在此。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，以下所讨论的具体实施例只为说明而非意在限制。
在本说明书中所披露的所有特征(包括摘要和附图)以及在披露的任何方法或过程中的所有步骤可以按任何组合的形式组合，此类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。除非另外明确说明，否则本说明书中所披露的每个特征(包括摘要和附图)可以被服务于相同、等效或类似目的的可替代特征所取代。因此，除非另外明确说明，否则所披露的每个特征仅是一系列等效或相似特征的一个实例。除了本文所述的那些之外，本申请的各种修改对于本领域普通技术人员而言从前述描述将是显而易见的。这样的修改也预期落入所附权利要求书的范围之内。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质(例如分子量)、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下用术语“约”来修饰。如本文所使用，术语“约”意指给定值的加或减10％。例如，“约50％”意指在45％-55％的范围内。因此，除非相反地指出，在本说明书和所附权利要求书中所列出的数值参数是可以取决于试图通过本发明获得的期望特性而变化的近似值。至少且不试图限制将等效原则应用于权利要求书的范围，每个数值参数应当至少根据所报告的有效数字的数目并且通过应用常规凑整技术来解释。尽管阐述本发明的宽范围的数值范围和参数是近似值，但该具体实例中列出的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值固有地含有某些误差，其必然是由它们各自的测试测量中发现的标准差造成的。
本文中对值的范围的叙述仅仅旨在用作单独参考落入该范围内的每个单独的值的简写方法。除非本文另外指明，否则将每个单独的值并入本说明书中，就好像它在本文中单独引用一样。本文所述的所有方法能以任何合适的顺序进行，除非本文另外指明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。说明书中的语言不应当被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本发明所必需的。
本文披露的本发明的替代元件或实施例的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独地或者与该组中发现的其他成员或其他元素组合被提及和要求保护。出于便利性和/或专利性的原因，预期组中的一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当任何这样的包含或删除发生时，本说明书被认为包含修改的组，从而实现所附权利要求书中使用的所有马库西(markush)组的书面描述。
本文描述了本发明的某些实施例，包括诸位发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，在阅读前述描述时，这些描述的实施例的变化对于本领域的普通技术人员而言将变得显而易见。诸位发明人预期熟练的技术人员酌情使用这样的变化，并且诸位发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括如适用的法律允许的在在此所附的权利要求书中叙述的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指明或者另外与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素以其所有可能变型的任何组合。
本文披露的具体实施例在权利要求中使用“由……组成”或“基本上由……组成”的语言、而不是“包括”来进一步限制。当在权利要求书中使用时，无论是按照修正案提交还是添加，过渡术语“由……组成”排除在权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由……组成”将一项权利要求的范围限制到具体的材料或步骤、以及本质上不影响一个或多个基本和新颖特征的那些。如此要求保护的本发明的实施例在本文中固有地或明确地描述和授予权利。
最后，应该理解的是，本文披露的本发明的实施例是对本发明原理的说明。可以使用的其他修改包括在本发明的范围内。因此，通过实例但不限制，可以根据本文的教导利用本发明的替代性配置。因此，本发明不精确地限于所示和所述的那样。