相关专利申请的交叉引用本申请要求在2015年4月27日提交的美国临时申请系列号62/153,063的优先权，其全部内容通过引用结合于此。1.引言本文公开一种新型聚合物羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(hc)，其用于将药物持续和受控释放递送到受试者的系统中。在某些实施方案中，药物是化学品、小分子或生物制剂。本文还公开由具有改善的水溶解度的壳聚糖制备hc的方法。2.背景常规药物施用方法需要在确保药物活性、稳定性和生物利用度的制剂中定期投配治疗剂。这些方法包括使用药膏或软膏局部施用以用于皮肤应用，通过注射进行胃肠外施用，以及通过摄取口服施用(例如片剂，丸剂和液体)。这些方法通过各种因素(特别是生理障碍和血液清除)降低药物生物利用度，因为药物施用通常导致药物浓度的急剧的最初增加，接着随着药物被清除和/或代谢，浓度稳定下降。需要定期投配以达到并维持药物浓度在适当的功效范围内。这种重复施用的后果是随时间振荡的药物浓度曲线。对于在血流或胃肠道中不稳定，在高剂量下有毒性或具有狭窄的治疗窗口的药物，药物释放的这种振荡和最初爆发是特别不希望的。为了解决这些困难，过去几十年来一直致力于开发备选药物载体以实现更持久的药物作用。由于功能化的容易性，低成本和大规模生产的可能性，聚合物是开发药物递送系统的有希望候选物。在这种方法中，药物分散在聚合物基质内，聚合物基质是可润湿的(即能够吸水)，并用来控制释放药物的速率。与常规的药物施用方法相比，聚合物递送载体提供几个优点，例如通过植入、局部施加或通过摄取定位到期望的靶位点。这增加了药物效力并降低了全身毒性。聚合物递送载体也以受控速率释放药物，由此将血浆药物浓度维持在适当的治疗窗口内并减少有害的副作用。最后，患者依从性得到改善，因为消除了定期施用伴随的不适。在针对聚合物递送研究的不同聚合物中，壳聚糖(cs)是一种由于其生物相容性、生物降解性、非致敏性和无毒性而受到相当大关注的聚合物。壳聚糖通过用氢氧化钠处理甲壳动物壳经由几丁质的脱乙酰化反应而形成。对于医疗用途，cs可用于帮助递送药物通过皮肤。然而，由于cs在大多数溶剂中不溶，cs的当前药物递送应用受到高度限制。cs一般可溶于ph较低的稀有机酸，如乙酸，甲酸，琥珀酸，乳酸和苹果酸。这使得任何cs药物递送方法高ph敏感性，并进一步限制了cs应用到ph不敏感的药物。此外，当前基于cs的药物载体具有有限的药物装载能力和药物释放可持续性。由于基于cs的药物递送系统具有生物相容性、生物降解性、非致敏性和无毒性的益处，但受溶解度和药物递送能力的限制，因此，本领域需要基于cs的药物递送系统和不需要用于溶解的酸性介质的方法。还需要基于cs的药物递送系统和方法，其能够高效装载ph敏感性药物，增加药物装载能力和药物释放可持续性。3.概述本公开的目的是提供在壳聚糖(cs)和阴离子聚合物之间形成的聚电解质复合物。特别地，当与聚电解质复合时，基于cs的共聚物获得比未改性的cs更有效的药物包封和更持续的药物释放。本公开的目的是在用于药物递送的ph稳定的环境中提供水溶性、生物相容和无毒的共聚物。本文提供一种基于cs的聚合物，有效用于药物包封和持续药物释放。在一个或多个实施方案中，基于cs的聚合物包含羟丙甲纤维素接枝的cs(hc)。在某些实施方案中，通过经由偶联剂介导的方法使cs与羟丙甲纤维素共聚来合成hc。在一个或多个实施方案中，基于cs的聚合物与聚电解质复合。在一个实施方案中，聚电解质是羧甲基纤维素(cmc)。在某些实施方案中，基于cs的聚合物与第二聚合物配制以制备水凝胶。在一些实施方案中，与未改性的cs相比，基于cs的聚合物具有改善的药物包封效率和药物释放可持续性。本文进一步提供用于受控和持续递送治疗量的一种或多种药物到受试者的药物递送系统和方法。在某些实施方案中，药物递送系统包含含有分散在其中的一种或多种药物的基质。在某些实施方案中，所述系统和方法包括由可润湿聚合物和多个均匀分散在聚合物内的药物颗粒形成的基质。在某些实施方案中，所述系统和方法包括使cs与羟丙甲纤维素共聚的偶联剂介导的方法。在其他实施方案中，药物递送系统和方法包括化学品，例如氯化四环素(th)，亚甲基蓝(mb)，糠酸莫米他松(mf)和甲硝哒唑(mt)。在其他实施方案中，药物递送系统和方法包括任何其他合适的化学品。在某些实施方案中，药物递送系统和方法经由植入、局部递送或摄取递送含药物聚合物。在具体的实施方案中，药物经由伤口敷料、凝胶、泡沫、贴剂、膜、绷带、片剂、丸剂或糊剂递送。在某些实施方案中，药物是局部递送的(deliveredlocally)。在某些实施方案中，药物是局部递送的(deliveredtopically)。在某些实施方案中，药物是全身递送的。本文还提供通过衍生常规cs以改善水溶解度来制备hc的方法。在一些实施方案中，所述方法包括用于将药物递送到患者的受控且持续的药物递送系统。所述系统包括递送基本上均匀的颗粒。在某些实施方案中，基本上均匀的颗粒分散在可润湿聚合物基质中。还公开制备包含hc的聚合物基质的方法。本文提供用于受控且持续递送药物到患者的药物递送系统，其包含：含有羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(hc)或hc聚电解质复合物的基质；和分散在基质中的药物。在一个实施方案中，本文提供cs，其经由偶联剂介导的方法与羟丙甲纤维素共聚以形成水溶性无毒的cs衍生物，即羟丙甲纤维素接枝的cs(hc)，随后与羧甲基纤维素(cmc)复合以产生两性聚电解质水凝胶。当与常规cs比较时，hc在宽ph范围内是高度水溶性的，且具有基本上更高的ph缓冲能力以提供用于递送药物的ph稳定的环境。此外，hc的聚电解质复合物表现出在所有试验药物中药物包封效率超过90%，是可通过常规cs的聚电解质复合物获得的效率的1-2倍，其中持续药物释放的持续时间是2-3倍长。本文提供用于将药物递送到患者的方法，其包括施用本文公开的药物递送系统的步骤。本文提供制备药物递送系统的方法，其包括以下步骤：使壳聚糖与羟丙甲纤维素反应以形成包含羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(hc)的基质；和将药物分散在基质中。在某些实施方案中，所述方法进一步包括在将药物分散在基质中之前使hc与聚电解质反应以形成hc聚电解质复合物。还公开包含羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(hc)的用于药物递送的聚合物，其中所述hc通过使羟丙甲纤维素与壳聚糖反应而形成。还公开一种用于药物递送的聚合物，其包含通过使hc与聚电解质反应形成的hc聚电解质复合物。本文还描述了包含本文公开的hc的组合物。在某些实施方案中，所述组合物是药物组合物，包括溶液，悬浮液，凝胶，流体凝胶，乳液，乳液凝胶，洗剂，软膏，成膜溶液，乳膏和喷雾剂。特别地，所述组合物用于治疗或预防受试者中的疾病。在具体的实施方案中，受试者是哺乳动物。在具体的实施方案中，受试者是人。在一个实施方案中，本文提供治疗疾病的方法，包括向受试者施用包含治疗有效量的包含药物的hc的药物组合物。本文还提供一种医疗设备，包括包含如所呈现的递送系统的涂层。在某些实施方案中，医疗设备是植入物。在一个实施方案中，医疗设备是支架。在某些实施方案中，医疗设备是膜。在某些实施方案中，膜在施用后随时间吸收。本文提供制备包含含有本文公开的递送系统的涂层的医疗设备的方法。还公开包含本文提供的药物递送系统的试剂盒。所述试剂盒包含载体，所述载体划分成严格限制地(closeconfinement)接受一个或多个容器，例如小瓶，管等，每个容器包含在所述方法中使用的单独元件之一。试剂盒可以包括用于其他组分的容器，例如在所公开的方法中有用的缓冲剂。试剂盒还包含混合、稀释和/或施用化合物的说明书。所述试剂盒还包括具有一种或多种溶剂、表面活性剂、防腐剂和/或稀释剂(例如生理盐水(0.9%nacl)或5%右旋糖)的其他容器以及用于混合、稀释或施用组分到样品或到需要这种治疗的患者的容器。试剂盒的组合物可以作为任何合适的形式提供，例如作为液体溶液或干燥粉末。当提供的组合物是干燥粉末时，可以通过加入也可以提供的合适溶剂来重构粉末。在其中使用液体形式的组合物的实施方案中，液体形式可以是浓缩的或即用型的。溶剂将取决于化合物和使用或施用的模式。用于药物组合物的合适的溶剂是公知的且可以在文献中获得。溶剂将取决于药物和使用或施用的模式。如本文提供的试剂盒包含单位剂量的本文提供的组合物或第二试剂或组合物，可以包括这样的剂量，使得当施用到受试者时，化合物或组合物的治疗或预防有效血浆水平可以维持在受试者中至少1，2，3，4，5，6，7天。在一些实施方案中，组合物可以作为无菌水性药物组合物或干燥粉末(例如，冻干的)组合物包含。在一些实施方案中，提供合适的包装。如本文所用，“包装”包括通常用于系统中且能够将本文提供的化合物和/或适合于施用到受试者的第二试剂保持在固定限值内的固体基质或材料。这种材料包括玻璃和塑料(例如聚乙烯，聚丙烯和聚碳酸酯)瓶，小瓶，纸，塑料和塑料箔层压的外壳等。由本公开的某些实施方案以及附图和权利要求的伴随描述，可以理解这些和其他方面、特征和优点。4.附图描述图1显示羟丙甲纤维素接枝的cs(hc)的合成和推定的化学结构。图2(a)和(b)显示(a)cs和(b)hc的扫描电子显微镜(sem)显微照片。图3(a)和(b)显示根据以下的hc的结构表征：(a)(i)cs，(ii)羟丙甲纤维素和(iii)hc的1h-nmr光谱；和(b)(i)cs，(ii)羟丙甲纤维素和(iii)hc的ft-ir光谱。图4(a)和(b)是以下的图形表示：(a)cs和hc在不同的ph值下的溶解度；和(b)cs、羟丙甲纤维素和hc的缓冲能力曲线。图5(a)和(b)显示制备hc/cmc聚电解质复合物的方法，具体为：(a)复合物形成的程序；和(b)显示经由静电相互作用将hc与cmc复合以包封药物分子的示意图。图6(a)和(b)是cs、hc和cmc在大鼠视网膜müllerrmc-1细胞中的细胞毒性的图形表示：(a)孵育5小时后；和(b)孵育24小时后。图7(a)和(b)是以下的图形表示：(a)hc/cmc和cs/cmc的药物包封效率；和(b)药物分子的分子量对hc/cmc和cs/cmc的包封效率的影响。图8是hc/cmc和cs/cmc在37℃下的药物释放曲线的图形表示。图9是在ph7.4下hc/cmc和cs/cmc的平衡水含量(ewc)中的百分比变化与时间的函数的图形表示。图10示出在ph7.4下hc/cmc和cs/cmc的侵蚀行为。图11a-f示出制备用于药物装载和递送的基于hc的膜的方法。图12a-b是在装载疏水性药物模式中(a)基于hc的制剂和(b)基于cs的制剂的比较。如图所示，药物模式的分子不与天然基于cs的制剂混合，导致不良的药物装载性能。相反，本文公开的基于hc的制剂允许疏水性药物模式的有效混合和包封。图13a-b是基于hc的药物装载膜的sem显微照片。显示药物分子有效装载到膜中。4.1定义如本文所用，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。术语“受试者(subject)”和“受试者(subjects)”是指动物，例如哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，牛，猪，马，猫，狗，大鼠和小鼠)和灵长类动物(如猴例如食蟹猴，黑猩猩和人)，和例如人。在另一个实施方案中，受试者是农场动物(例如，马，牛，猪等)或宠物(例如狗或猫)。在一个实施方案中，受试者是人。如本文所用，术语“化合物”和“试剂”是可互换的。如本文所用，术语“治疗剂(therapeuticagent)”和“治疗剂(therapeuticagents)”是指可用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的任何试剂。在某些实施方案中，术语“治疗剂”包括本文提供的化合物。在一个实施方案中，治疗剂是已知可用于或已经或正用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的试剂。“治疗有效量”包括当向治疗疾病的受试者施用时足以实现该疾病治疗的化合物或组合物的量。“治疗有效量”可以尤其根据化合物、疾病及其严重性，以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在一个实施方案中，改善存在于受试者中的疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括改善至少一个物理参数，其可能是受试者难以辨别的。在又一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括在身体上(例如稳定可辨别的症状)或生理上(例如稳定身体参数)或两者来调节疾病或病症。在又一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括延缓疾病或病症的发作。如本文所用，术语“预防剂(prophylacticagent)”和“预防剂(prophylacticagents)”是指可用于预防病症或其一种或多种症状的任何试剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”包括本文提供的组合物。在某些其他实施方案中，术语“预防剂”不是指本文提供的组合物。例如，预防剂是已知可用于或已经或正用于预防或阻止病症或症状的发作、发展和进展的试剂。5.详述在以下详述中，阐述了许多具体细节以提供对要求保护的主题的透彻理解。然而，本领域技术人员将会理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践所要求保护的主题。在其他情况下，本领域普通技术人员将知道的方法、装置或系统未被详细描述，以免混淆要求保护的主题。应当理解，所描述的特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方式中以各种方式组合。壳聚糖(cs)是一种生物相容的、缓慢生物降解和无毒的生物聚合物，用作控制药物释放的载体。然而，cs是疏水性的，这与cs的低药物包封能力一起限制了药物释放的可持续性。而且，cs的加工和广泛的药物用途需要酸性介质来溶解，因此无法递送ph敏感性药物。以下实施例示出本文提供的代表性实施方案的合成和使用。这些实施例不旨在，且它们不被解释为限制所要求保护的主题的范围。将清楚的是，主题的范围可以按不同于在此特别描述的方式来实施。鉴于本文的教导，主题的许多修改和变化是可能的，且因此在所要求保护的主题的范围内。在一个实施方案中，本文公开的是使cs与羟丙甲纤维素共聚的偶联剂介导的方法。羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)衍生自纤维素，且可溶于水。在本发明的实施方案中，羟丙甲纤维素和cs偶联以增强水溶性，缓冲能力和/或ewc/溶胀能力。通过使用1,1'-羰基二咪唑(cdi)实现羟丙甲纤维素与cs的偶联，其活化羟丙甲纤维素分子的羟基以形成活性咪唑基氨基甲酸酯中间体，然后其被来自cs的伯胺基团攻击，其中咪唑作为副产物释放。通过聚电解质与带相反电荷的聚合物复合，cs的药物递送能力得到改善；然而，这些复合物的应用仍受cs的性质限制，包括低的水溶解度和药物包封能力。用cs合成羟丙甲纤维素以产生羟丙甲纤维素接枝的cs(hc)产生一种聚合物，其具有较高水溶解度，和不需要酸性溶解介质的cs-药物递送系统的可能性。lai和shum.羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖及其作为用于持续药物递送的新型系统的聚电解质复合物(hypromellose-graft-chitosananditspolyelectrolytecomplexasnovelsystemsforsustaineddrugdelivery).acsapplmaterinterfaces.2015:7(19)：10501-10。在不同的ph水平下，hc的水溶解度是cs的1.5-5.0倍。hc因此可以用于递送药物，包括生物制剂，例如蛋白质，其结构和生物活性可能对周围的ph高度敏感。同样，hc具有高ph缓冲能力，这为装载ph敏感性药物提供ph稳定的环境，且可以保护装载的药物免于经历周围ph的突然变化。当将不同量的0.1mhcl加入到聚合物中时，hc的ph缓冲能力是cs的1.1-3.0倍。羟丙甲纤维素缀合的程度可以改变以调整特定应用的特定药物释放曲线。例如，可以用不同的功能组分改性hc的结构，所述功能组分包括但不限于光交联基团如二丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯基团，靶向配体(如转铁蛋白和叶酸)和其他聚合物(例如聚乙二醇(peg))。不管药物的大小和水溶解度，hc还以非常高的效率(>90%)装载药物。为了比较，未改性的cs具有约50-60%的药物装载能力。hc的药物包封效率是cs的1.1-3.0倍。hc还允许药物的高持续释放，这继而减少重复药物施用的次数并消除与定期投配相关的不适，从而改善患者的依从性。另外，hc与羧甲基纤维素(cmc)经由静电相互作用复合。hc与cmc的比率可以针对特定的应用场景进行调整。在一些实施方案中，hc与cmc的比率为1:2，1:3，1:4，1:5，2:1，2:3，2:5，3:1，3:2，3:4，3:5，4:1，4:3，4:5，5:1，5:2，5:3或5:4。由hc形成的聚电解质复合物在一些试验的代表性药物中给出超过90%的药物包封效率，持续药物释放持续时间是通过常规cs形成的聚电解质复合物的1.5-5.0倍。hc表现出药物递送的可能性，特别是用于局部药物递送到皮肤，肠道环境和其他感兴趣的类似部位。在一个实施方案中，本文公开的聚电解质复合物可以在使用前简单地通过大量混合来制备。这是高度用户友好的且对临床使用方便，因为用于制备制剂的在先技术培训可以保持在最低限度。在一个实施方案中，本文公开的聚电解质复合物是凝胶形式。在一个实施方案中，凝胶在使用前不久制备。在一个实施方案中，聚电解质为药物装载膜的形式。在一个实施方案中，膜是稳定的长期储存膜。在一个实施方案中，膜作为贴剂施加。在一个实施方案中，聚电解质复合物为溶解膜制剂的形式。在某些实施方案中，膜包封亲水性和疏水性药物。在某些实施方案中，膜口服施用。图1描述hc的合成。在合成期间，羟丙甲纤维素分子的羟基被1,1'-羰基二咪唑(cdi)活化以形成活性咪唑基氨基甲酸酯中间体，然后被来自cs的伯胺基团攻击，其中咪唑作为副产物释放。未反应的反应物通过对水透析除去。图2(a)和(b)通过sem描述cs和hc的表面形态。如图2(a)所示，常规cs显示颗粒表面形态。在如图2(b)所示的hc的情况下，cs的颗粒形态由于接枝的羟丙甲纤维素链的存在而变形，所述接枝的羟丙甲纤维素链聚结以使接枝共聚物的形态转变为纤维状。hc的纤维状结构促进药物装载期间药物的截留。图3(a)和(b)通过1h-nmr验证cs/羟丙甲纤维素接枝的共聚物的成功。来自1.97ppm处的cs的特征信号(ncoch3)存在于hc的光谱中，其中也可以观察到来自1.2ppm处的羟丙甲纤维素的信号，归因于来自羟丙基的甲基质子。这表明羟丙甲纤维素成功接枝到cs链分子上。图3(b)进一步描述通过傅里叶变换红外光谱成功地将羟丙甲纤维素接枝到cs上的结构。羟丙甲纤维素的光谱显示在2936cm-1处的吸收带，其指定为甲基和羟丙基的c-h伸缩。在1,458cm-1处也可以观察到特征信号，该信号来自ch3o中的甲基的不对称弯曲振动。所有这些信号都可以在hc的光谱中找到。另一方面，在hc和cs的光谱中检测到在1,598cm-1和1,650cm-1处的特征吸收带，但在羟丙甲纤维素的光谱中未检测到。这些峰分别归因于伯氨基的n-h弯曲振动(酰胺ii)和羰基伸缩振动(酰胺i)。由于羟丙甲纤维素是通常用于制造亲水性基质的纤维素醚，将羟丙甲纤维素结合到疏水性cs分子上增强了所得产物的水溶解度。图4(a)显示cs在不同ph水平下与hc相比的溶解度。hc的水溶解度可能随着羟丙甲纤维素与cs的偶联程度而变化。在具体的实施方案中，hc的水溶解度分别是在1.2，7.4和10的ph值下常规cs的水溶解度的2.01倍，2.26倍和2.95倍。hc的较高水溶解度归因于在与羟丙甲纤维素共聚期间一些伯胺基团的损失，且这削弱了cs分子之间的分子间氢键。hc的较高水溶解度使其在中性溶液中可溶，因此与常规cs相比，与ph敏感性药物的输送更相容。另外，由于hc的更高的水溶解度，可以在水溶液中进行制剂制备而不需要任何有机溶剂。这减少了生成常规cs胶囊的一些临床问题，其通常需要使用水性/有机体系的方法。图4(b)显示经由酸碱滴定曲线的cs、羟丙甲纤维素和hc的ph缓冲能力。图4(b)证明，在宽范围的ph水平下，hc具有比cs更高的缓冲能力。hc的较高缓冲能力是由于hc的较高水溶解度，其提供溶液中具有较高数目的可用胺基团的hc以缓冲ph的变化。hc的较高ph缓冲能力可保护装载的药物免于剧烈的ph变化(例如当药物达到胃的酸性条件时)，因此可以在实践中为药物包封和药物递送提供更加ph稳定的环境。基于cs的药物载体的当前制造方法通常采取两种方法之一。一种方法使用cs直接来制造胶囊。然而，这种方法要求cs溶解在酸性介质中，这使得这种方法对于高ph敏感性的药物是不可行的。这种方法有时也需要有机溶剂，这为临床应用带来额外的安全性忧虑。第二种制造方法是将cs与通常带相反电荷的另一种聚合物复合，用于制备用于受控药物释放的水凝胶。这种方法更灵活，且更容易制备。两性聚电解质水凝胶是由正段和负段二者组成的聚合物网络。羧甲基纤维素(cmc)是可以与cs或hc复合的一种常见聚合物。可能可以使用的其他聚合物和最适合其的一般性质的那些聚合物包括聚(乙烯亚胺)，藻酸盐，聚(l-赖氨酸)，聚丙烯酸，聚(丙烯酰胺丙烯酸)，聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)，聚苯乙烯磺酸钠，多肽等。图5(a)和(b)显示用于包封药物的hc/cmc聚电解质复合物的制备和复合。通过将hc溶液与等体积的cmc溶液混合来制备hc/cmc聚电解质复合物。然后将混合物在环境条件下放置10分钟，以使胶凝时间更长。同样的方法也用来制备cs/cmc水凝胶，但hc溶液通过cs的乙酸溶液代替。与cs和阴离子聚合物之间形成的聚电解质复合物相比，由hc形成的那些聚电解质复合物获得更好的药物包封效率和更可调的药物释放可持续性。确定药物递送系统的实际潜力的因素之一是所述系统的毒性。图6(a)和(b)分别显示在5小时和24小时孵育后mts测定中hc、cs和cmc在大鼠视网膜müllerrmc-1细胞中的毒性。在浓度高达200μg/ml时，体外没有观察到hc、cs和cmc的显著毒性。这示出hc和用于生物用途的这些聚合物的高安全特征。本文作为示例性实施方案提供hc/cmc制剂。聚电解质复合物通过将带正电荷的cs或hc分子与带负电荷的cmc链混合经由静电相互作用形成。选择cmc以便证明由于cmc的无毒性、非致敏性和生物相容性，hc相对于常规cs的优点。这不旨在将本公开限制于仅使用cmc的制剂，因为可以将其他合适的聚合物与hc共混以获得基本上类似的药物递送系统和方法。可能可以使用的其他聚合物和最适合其的一般性质的那些聚合物包括聚(乙烯亚胺)，藻酸盐，聚(l-赖氨酸)，聚丙烯酸，聚(丙烯酰胺丙烯酸)，聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)，聚苯乙烯磺酸钠，多肽等。图7(a)和(b)比较cs/cmc聚电解质复合物与通过hc制备的那些的药物包封能力和药物释放可持续性。根据所选药物的类型或分子量，cs/cmc的药物包封效率在60-70%之间变化，hc/cmc水凝胶的药物包封效率在90-95%之间变化。在一些实施方案中，与cs相比，hc的药物包封效率使用氯化四环素(th)，亚甲基蓝(mb)，糠酸莫米他松(mf)和甲硝哒唑(mt)，或其任何药物组合。在其他实施方案中，也可以采用其他化学药物，甚至易碎药物(如核酸，蛋白质和肽)。具有非常适合该系统的特别特征的药物的实例包括胰岛素，抗生素，消炎药，激肽释放酶，腺嘌呤，烟酸，尿囊素，维生素a，锌等。在一些实施方案中，所选药物的分子量的范围为0-50，51-100，101-150，151-200，201-250，251-300，301-350，351-400，401-450，451-500，501-550，550-600，601-650或651-700da。在一些实施方案中，hc的药物包封效率是75-80%，80-85%，85-90%，90-92%，92-94%，94-96%，96-98%或98-100%。在一些实施方案中，hc的药物包封效率是cs的药物包封效率的1.l-1.2倍，根据选择的药物。本公开提供任何分子量的药物，但优选提供0da至600da的药物，更优选100da至500da的药物。cs的较低包封效率反映在聚电解质复合期间较大的药物损失。在所检查的分子量范围内，cs/cmc和hc/cmc水凝胶二者中药物分子大小对包封效率的影响不显著。hc/cmc的较高的药物包封能力部分归因于接枝共聚时cs的改变，如图2(a)和(b)所示。由于在羟丙甲纤维素接枝共聚时从颗粒到纤维状形态的转变，当制备载有药物的hc/cmc水凝胶时，hc的纤维状结构增加了包括药物的分子的包封。尽管药物包封能力对于药物载体的发展是重要的，限制药物释放的能力也有利于长时间维持基本上恒定的治疗水平，从而减少施用的总剂量。图8显示载有th或mt的hc/cmc和cs/cmc水凝胶在37℃下释放药物的百分比。对于任一种药物，hc/cmc水凝胶显示改善的药物释放可持续性。在一些实施方案中，使用mt、mb、th、mf或其任何药物组合来测量hc和cs药物释放可持续性。在一些实施方案中，包括hc的复合物的药物释放可持续性为包括cs的复合物的1.5-1.6，1.6-1.7，1.7-1.8，1.8-1.9，1.9-2.0，2.0-2.1，2.1-2.2，2.2-2.3，2.3-2.4，2.4-2.5，2.5-2.6，2.6-2.7，2.7-2.8，2.8-2.9，2.9-3.0，3.0-3.1倍。当cs/cmc导致在第3天释放约80%的包封的mt和在第4天释放80%的th时，hc/cmc对应物在mt的第7天和th的第9天仅释放相同量的药物。hc/cmc的高药物释放可持续性归因于cs与羟丙甲纤维素的共聚，导致cs分子间的交联。这种交联限制聚电解质复合物中cmc链的移动性，从而降低了cmc与hc之间形成的复合物的溶胀能力。复合物的溶胀能力影响释放曲线，因为基质中的水是药物将通过其扩散的介质。由于水凝胶的溶胀和平衡水含量(ewc)二者在很大程度上取决于水凝胶在水合时可以吸收的水量，它们彼此紧密相关且证明类似的趋势。因此，水凝胶的ewc广泛用作溶胀性质的指标。图9显示hc/cmc复合物与cs/cmc复合物相比较低的ewc，因此表明较低的溶胀能力。在一些实施方案中，hc复合物的溶胀性质与hc复合物的ewc成比例。在一些实施方案中，hc复合物的溶胀性质为cs复合物的溶胀性质的1.5-1.6，1.6-1.7，1.7-1.8，1.8-1.9，1.9-2.0，2.0-2.1，2.1-2.2，2.2-2.3，2.3-2.4，2.4-2.5，2.5-2.6，2.6-2.7，2.7-2.8，2.8-2.9，2.9-3.0，3.0-3.1，3.1-3.2，3.2-3.3，3.3-3.4，3.4-3.5，3.5-3.6，3.6-3.7，3.7-3.8，3.8-3.9，3.9-4.0，4.0-4.1，4.1-4.2，4.2-4.3，4.3-4.4，4.4-4.5，4.5-4.6，4.6-4.7，4.7-4.8，4.8-4.9，或4.9-5.0分之一。除了交联之外，在接枝共聚之后来自cs的可用胺基团的数量已经减少。因此可以降低在该复合物内建立的渗透压，由于hc与cs相比在hc和水分子之间形成氢键的折扣能力。这可以进一步降低hc/cmc聚电解质复合物的溶胀，从而降低包封药物的释放速率。在一些实施方案中，包封药物对于hc复合物的释放速率为cs复合物的1.1-1.2，1.2-1.3，1.3-1.4，1.4-1.5，1.5-1.6，1.6-1.7，1.7-1.8，1.8-1.9，1.9-2.0，2.0-2.1，2.1-2.2，2.2-2.3，2.3-2.4，2.4-2.5，2.5-2.6，2.6-2.7，2.7-2.8，2.8-2.9，或2.9-3.0分之一。除了溶胀之外，药物释放可能受到复合物侵蚀的影响。侵蚀是由水凝胶降解引起的过程，其导致键断裂和交联溶解(zhang＆feng，2006)。根据早期研究，虽然水凝胶中发生表面侵蚀和体积侵蚀二者，通过增加聚合物基质的分子量和可降解性将有利于表面侵蚀(vonburkersroda等人，2002)。由于hc具有比cs更高的分子量，以及其更高的水溶解度使得hc更容易水解降解，预期hc/cmc复合物中有利于表面侵蚀。这与典型的表面侵蚀聚合物(gopferich＆langer，1993)的hc/cmc(图10)的大体线性侵蚀曲线一致。尽管hc/cmc具有比cs/cmc更高的侵蚀速率(图10)，其较低的溶胀能力(图9)以及表面侵蚀相对于体积侵蚀的优势可以解释聚电解质复合物对限制药物释放的能力。施用模式包含基质和药物的本发明的组合物通过输注或快速浓注，通过上皮或皮肤粘膜衬里(例如口腔粘膜，直肠和肠粘膜等)吸收或口服施用，且可以与另一种生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。各种递送系统是已知的。在某些实施方案中，组合物施用到患者。施用方法包括但不限于皮内，肌内，腹膜内，静脉内，皮下，鼻内，硬膜外，口服，舌下，鼻内，脑内，阴道内，经皮，直肠，吸入或局部施用，特别是耳朵，鼻子，眼睛或皮肤。优选的施用模式由医师决定，并将部分取决于医疗状况的位点。在大多数情况下，施用会导致药物释放到血流中。在具体的实施方案中，可能需要将组合物局部施用到需要治疗或预防病症的区域。这可以例如但不限于通过在手术期间的局部输注，局部施加(例如与手术后的伤口敷料结合)，通过注射，借助于导管，借助于栓剂，或借助于植入物获得，所述植入物是多孔的、无孔的或凝胶状材料，包括膜或薄膜，例如硅橡胶薄膜或纤维。在一个实施方案中，施用可以通过在部位(或前面的部位)直接注射。也可以采用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器，和具有雾化剂的制剂，或经由在碳氟化物或合成的肺表面活性剂中灌注。在某些实施方案中，所述化合物可以与常规的粘合剂和载体如甘油三酯一起配制成栓剂。在又一个实施方案中，所述组合物可以在另外的受控释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见langer，同上；sefton，1987，crccrit.ref.biomed.eng.14:201；buchwald等人，1980，surgery88:507saudek等人，1989，n.engl.j.med.321:574)。在另一个实施方案中，另外的聚合物材料可以用作载体(参见medicalapplicationsofcontrolledrelease，langer和wise(编辑)，crcpres.，bocaraton，fla.(1974)；controlleddrugbioavailability，drugproductdesignandperformance，smolen和ball(编辑)，wiley，newyork(1984)；ranger和peppas，1983，j.macromol.sci.rev.macromol.chem.23:61；也参见levy等人，1985，science228:190；during等人，1989，ann.neurol.25:351；howard等人，1989，j.neurosurg.71:105)。使用有效的受控释放系统将仅需要全身剂量的一部分(参见例如goodson，medicalapplicationsofcontrolledrelease，同上，第2卷，第115-138页(1984))。在langer，1990，science249:1527-1533的综述中讨论其他受控释放系统。剂量将在治疗或预防性使用特定病症或症状中有效的组合物的量将取决于病症或症状的性质，且可以通过标准临床技术来确定。另外，可以任选采用体外或体内测定来帮助识别最佳剂量范围。在组合物中使用的精确剂量还将取决于施用途径和疾病或病症的严重程度，并应根据医师的判断和每个患者的情况来决定。然而，口服施用的合适剂量范围通常为每千克体重约0.001毫克至200毫克本发明的化合物。在本发明的具体优选实施方案中，口服剂量为每千克体重0.01毫克至70毫克，更优选每千克体重0.1毫克至50毫克，更优选每千克体重0.5毫克至20毫克，还更优选每千克体重1毫克至10毫克。在最优选的实施方案中，口服剂量是每千克体重5毫克药物。口服组合物优选含有10重量%至95重量%的活性成分。静脉内(i.v.)施用的合适剂量范围是0.01毫克至100毫克/千克体重，0.1毫克至35毫克/千克体重和1毫克至10毫克/千克体重。鼻内施用的合适剂量范围通常为约0.01pg/kg体重至1mg/kg体重。栓剂通常含有0.01毫克至50毫克药物/千克体重，且包含0.5重量%至10重量%的活性成分。皮内，肌肉内，腹膜内，皮下，硬膜，舌下，脑内，阴道内，经皮施用或通过吸入施用的推荐剂量范围为0.001毫克至200毫克/千克体重。用于局部施用的合适的药物剂量范围为0.001毫克至1毫克，这取决于化合物施用到的区域。有效剂量可以从体外或动物模型试验系统推导的剂量-响应曲线外推。这样的动物模型和系统在本领域是公知的。实施例材料糠酸莫米他松(mf)购自美国药典(rockville，md)。cs、羟丙甲纤维素和cmc(取代度=1.2)得自aladdin(中国上海)。亚甲基蓝(mb)、盐酸四环素(th)、甲硝哒唑(mt)、二甲亚砜(dmso)、三乙胺(et3n)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、氯化钠(nacl)和各种其他化学品购自sigma-aldrich(st.louis,mo,usa)。dulbecco改性的eagle培养基(dmem；gibco，grandisland)、青霉素g-硫酸链霉素(lifetechnologiescorporation.usa)和胎牛血清(fbs，杭州四季青生物工程材料有限公司，中国)用作细胞培养基。胰蛋白酶-edta(0.25%胰蛋白酶-edta)得自invitrogen。hc接枝的共聚物的合成将羟丙甲纤维素以0.1g/ml的浓度溶于脱气的dmso中，并与cdi的dmso溶液(0.1μg/ml)混合。将et3n以4.5μl/ml的浓度加入到反应混合物中。反应在惰性氮气氛下在黑暗中进行3h。然后将活化的羟丙甲纤维素加入到cs中，将其以0.05μg/ml的浓度溶于10%乙酸中。反应在惰性氮气氛下在37℃下在黑暗中进行16h。将粗反应混合物在4℃下用三重蒸馏水透析3天，截留分子量为12kda。然后将该溶液冻干2天以获得hc。形态学检查通过扫描电子显微镜(sem)观察cs和hc的表面形态。对于sem分析，cs和hc用金溅射涂覆，且使用jeoljsm-6380(日本)显微镜观察它们的表面形态。质子核磁共振(1hnmr)羟丙甲纤维素和hc在氧化氘(d2o)中溶解，而cs溶于dc1/d2o1:100(v/v)。使用nmr光谱仪(500mhz；brukercorporation，德国)记录1hnmr光谱。傅立叶变换红外(ft-ir)光谱ft-ir光谱使用ft-ir光谱仪(spectrum2000，perkinelmer)在环境条件下进行。溴化钾(kbr)盘技术用于分析。光谱以2cm-1的分辨率获得，并以16次扫描的平均值报告。溶解度试验将过量的聚合物溶解在10ml不同ph值(ph1.2，7.4和10)的缓冲溶液中，并在环境条件下搅拌30分钟。之后，将该装置(setup)在16000×g的相对离心力下离心5分钟，其中g是由于重力引起的标准加速度。除去上清液，将丸料在65℃的烘箱中干燥2天。聚合物的水溶解度通过从最初加入的质量中减去保留的质量来确定。缓冲能力测定cs、羟丙甲纤维素和hc以0.2mg/ml的浓度溶解在150mmnacl溶液中。如先前报道的那样评估它们的ph缓冲能力(benns等人，2000)。单独使用nacl溶液作为对照。细胞毒性分析在含有10%fbs，100ui/ml青霉素，100μg/ml链霉素和2mm1-谷氨酰胺的dmem培养基中培养大鼠视网膜müllerrmc-1细胞。在测定前一天，将细胞以每孔5,000个细胞的最初密度分别接种在96孔板中，并在37℃下孵育24小时。用具有或不具有10%fbs的100μl新鲜细胞培养基代替生长培养基。将10μl的聚合物溶液(cs，hc或cmc)加入到每个孔中。在37℃下孵育5小时和24小时后，将含有聚合物的培养基用100μl新鲜细胞培养基代替。使用celltiter96aqueousone溶液细胞增殖测定(mts测定；promegacorp.，madison，wi)评估聚合物的细胞毒性。根据制造商的说明进行测定。通过使用以下公式确定每个孔中的细胞存活率(%)：其中，a试验和a对照分别表示试验孔和对照孔的吸光度值。hc/cmc聚电解质复合物的制备通过将1%(w/v)hc溶液与等体积的1%(w/v)cmc溶液混合来制备hc/cmc聚电解质复合物。然后将混合物在环境条件下放置10min，以使胶凝时间更长。同样的方法也用于制备cs/cmc聚电解质水凝胶复合物，但hc溶液被1%(w/v)cs的乙酸溶液代替。药物包封效率的测定mt、mb、th和mf用作药物模型。为了制备药物装载的hc/cmc聚电解质复合物，首先将药物以1mg/ml的浓度与1%(w/v)hc溶液充分混合，然后与等体积的1%(w/v)cmc溶液混合。将混合物在环境条件下放置10min进行胶凝。采用相同的方法制备药物装载的cs/cmc复合物，但hc溶液通过1%(w/v)cs的乙酸溶液代替。一旦制成复合物，将5ml蒸馏水加入到药物装载的聚电解质复合物中。轻轻搅拌混合物30s，并以16,000×g的相对离心力离心1min。除去上清液。经由紫外可见(uv-vis)光谱分别在665、360和297nm下测定未装载的mb、th和mf的浓度。为了确定mt的浓度，将上清液与等体积的20%氢氧化钠溶液混合。在环境条件下将混合物孵育10min以显色，之后在500nm下测定药物浓度。药物释放评估如上所述制备药物装载的hc/cmc和cs/cmc聚电解质复合物。之后，将5mlph7.4的缓冲溶液加入到药物装载的复合物中。将该装置在37℃和5%co2与饱和湿度下孵育。以预定时间间隔，取出1ml缓冲溶液进行试验，并用1ml新鲜缓冲溶液代替。如上所述，经由紫外可见光谱测定从复合物释放的药物的量。通过使用以下公式计算累积的药物释放：其中mt是在时间t从复合物释放的药物的量，而m∞是复合物中装载的药物的量。平衡水含量的测定通过混合氯化钾、盐酸、磷酸二氢钾和氢氧化钠的水溶液制备生理ph为7.4的缓冲溶液。使用ph计(elico数字ph计，型号li614，配备有精确度±0.01的甘汞玻璃电极)测量ph值。将干燥并预称重的聚电解质复合物(0.05g)浸入100ml缓冲溶液中，然后在37℃下孵育。为了除去溶胀的复合物上的表面水，我们在16,000×g的相对离心力下离心缓冲剂浸渍的样品1min，然后除去上清液。ewc使用以下方程计算：其中md和mw分别表示样品的干重和湿重。侵蚀行为的检查将具有已知最初干质量的聚电解质复合物浸入生理ph7.4的pbs中，并在37℃下孵育。以预定时间间隔，将缓冲剂浸入的样品在16,000×g的相对离心力下离心1min，然后除去上清液。将样品在65℃的烘箱中干燥，测定最终干重(m)与最初干重(mo)之间的比率。以下实施例说明本文提供的代表性实施方案的合成和使用。这些实施例不旨在且不被解释为限制所要求保护的主题的范围。将清楚的是，主题的范围可以按不同于本文特别描述的方式来实施。鉴于本文的教导，主题的许多修改和变化是可能的，且因此在所要求保护的主题的范围内。在一个实施方案中，本文公开了使cs与羟丙甲纤维素共聚的偶联剂介导的方法。羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)衍生自纤维素，且可溶于水。在本发明的实施方案中，羟丙甲纤维素和cs偶联以增强水溶解度、缓冲能力和/或ewc/溶胀能力。通过使用1,1'-羰基二咪唑(cdi)获得羟丙甲纤维素与cs的偶联，其活化羟丙甲纤维素分子的羟基以形成活性咪唑基氨基甲酸酯中间体，然后其被来自cs的伯胺基团攻击，其中咪唑作为副产物释放。通过聚电解质与带相反电荷的聚合物复合，cs的药物递送能力得到改善；然而，这些复合物的应用仍受cs的性质限制，包括低的水溶解度和药物包封能力。用cs合成羟丙甲纤维素以产生羟丙甲纤维素接枝的cs(hc)产生一种聚合物，其具有较高水溶解度，和不需要酸性溶解介质的cs-药物递送系统的可能性。lai和shum.羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖及其作为用于持续药物递送的新型系统的聚电解质复合物(hypromellose-graft-chitosananditspolyelectrolytecomplexasnovelsystemsforsustaineddrugdelivery).acsapplmaterinterfaces.2015:7(19)：10501-10。在不同的ph水平下，hc的水溶解度是cs的1.5-5.0倍。hc因此可以用于递送药物，包括生物制剂，例如蛋白质，其结构和生物活性可能对周围的ph高度敏感。同样，hc具有高ph缓冲能力，这为装载ph敏感性药物提供ph稳定的环境，且可以保护装载的药物免于经历周围ph的突然变化。当将不同量的0.1mhcl加入到聚合物中时，hc的ph缓冲能力是cs的1.1-3.0倍。羟丙甲纤维素缀合的程度可以改变以便调整特定应用的特定药物释放曲线。例如，可以用不同的功能组分改性hc的结构，所述功能组分包括但不限于光交联基团如二丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯基团，靶向配体(如转铁蛋白和叶酸)和其他聚合物(例如聚乙二醇(peg))。不管药物的大小和水溶解度，hc还以非常高的效率(>90%)装载药物。为了比较，未改性的cs具有约50-60%的药物装载能力。hc的药物包封效率是cs的1.1-3.0倍。hc还允许药物的高持续释放，这继而减少重复药物施用的次数并消除与定期投配相关的不适，从而改善患者的依从性。另外，hc与羧甲基纤维素(cmc)经由静电相互作用复合。hc与cmc的比率可以针对特定的应用场景进行调整。在一些实施方案中，hc与cmc的比率为1:2，1:3，1:4，1:5，2:1，2:3，2:5，3:1，3:2，3:4，3:5，4:1，4:3，4:5，5:1，5:2，5:3或5:4。由hc形成的聚电解质复合物在一些试验的代表性药物中具有超过90%的药物包封效率，持续药物释放持续时间是通过常规cs形成的聚电解质复合物的1.5-5.0倍。hc表现出药物递送的可能性，特别是用于局部药物递送到皮肤，肠道环境和其他感兴趣的类似部位。在一个实施方案中，本文公开的聚电解质复合物可以在使用前简单地通过大量混合来制备。这是高度用户友好的且对临床使用方便，因为用于制备制剂的在先技术培训可以保持在最低限度。在一个实施方案中，本文公开的聚电解质复合物为凝胶形式。在一个实施方案中，凝胶在使用前不久制备。在一个实施方案中，聚电解质为药物装载膜的形式。在一个实施方案中，膜是稳定的长期储存膜。在一个实施方案中，膜作为贴剂施加。在一个实施方案中，聚电解质复合物为溶解膜制剂的形式。在某些实施方案中，膜包封亲水性和疏水性药物。在某些实施方案中，膜口服施用。图1描述了hc的合成。在合成期间，羟丙甲纤维素分子的羟基被1,1'-羰基二咪唑(cdi)活化以形成活性咪唑基氨基甲酸酯中间体，然后其被来自cs的伯胺基团攻击，其中咪唑作为副产物释放。未反应的反应物通过对水透析除去。图2(a)和(b)通过sem描述cs和hc的表面形态。如图2(a)所示，常规cs显示颗粒表面形态。在hc的情况下，如图2(b)所示，cs的颗粒形态由于接枝的羟丙甲纤维素链的存在而变形，所述接枝的羟丙甲纤维素链聚结以使接枝共聚物的形态转变为纤维状。hc的纤维状结构促进药物装载期间药物的截留。图3(a)和(b)通过1h-nmr验证cs/羟丙甲纤维素接枝的共聚物的成功。来自1.97ppm处的cs的特征信号(ncoch3)存在于hc的光谱中，其中也可以观察到来自1.2ppm处的羟丙甲纤维素的信号，归因于来自羟丙基的甲基质子。这表明羟丙甲纤维素成功接枝到cs链分子上。图3(b)进一步描述通过傅里叶变换红外光谱成功地将羟丙甲纤维素接枝到cs上的结构。羟丙甲纤维素的光谱表现出在2936cm-1处的吸收带，其指定为甲基和羟丙基的c-h伸缩。在1,458cm-1处也可以观察到特征信号，该信号来自ch3o中的甲基的不对称弯曲振动。所有这些信号都可以在hc的光谱中找到。另一方面，在hc和cs的光谱中检测到在1,598cm-1和1,650cm-1处的特征吸收带，但在羟丙甲纤维素的光谱中未检测到。这些峰分别归因于伯氨基的n-h弯曲振动(酰胺ii)和羰基伸缩振动(酰胺i)。由于羟丙甲纤维素是通常用于制造亲水性基质的纤维素醚，将羟丙甲纤维素结合到疏水性cs分子上增强了所得产物的水溶解度。图4(a)显示cs在不同ph水平下与hc相比的溶解度。hc的水溶解度可能随着羟丙甲纤维素与cs的偶联程度而变化。在具体的实施方案中，hc的水溶解度分别是在1.2，7.4和10的ph值下常规cs的水溶解度的2.01倍，2.26倍和2.95倍。hc的较高水溶解度归因于在与羟丙甲纤维素共聚期间一些伯胺基团的损失，且这削弱了cs分子之间的分子间氢键。hc的较高水溶解度使其在中性溶液中可溶，因此与常规cs相比，与ph敏感性药物的输送更相容。另外，由于hc的更高的水溶解度，可以在水溶液中进行制剂制备而不需要任何有机溶剂。这减少了生成常规cs胶囊的一些临床问题，其通常需要使用水性/有机体系的方法。图4(b)显示经由酸碱滴定曲线的cs、羟丙甲纤维素和hc的ph缓冲能力。图4(b)证明，在宽范围的ph水平下，hc具有比cs更高的缓冲能力。hc的较高缓冲能力是由于hc的较高水溶解度，其提供溶液中具有较高数目的可用胺基团的hc以缓冲ph的变化。hc的较高ph缓冲能力可保护装载的药物免于剧烈的ph变化(例如当药物达到胃的酸性条件时)，因此可以在实践中为药物包封和药物递送提供更加ph稳定的环境。基于cs的药物载体的当前制造方法通常采取两种方法之一。一种方法使用cs直接来制造胶囊。然而，这种方法要求cs溶解在酸性介质中，这使得这种方法对于高ph敏感性的药物是不可行的。这种方法有时也需要有机溶剂，这为临床应用带来额外的安全性忧虑。第二种制造方法是将cs与通常带相反电荷的另一种聚合物复合，用于制备用于受控药物释放的水凝胶。这种方法更灵活，且更容易制备。两性聚电解质水凝胶是由正段和负段二者组成的聚合物网络。羧甲基纤维素(cmc)是可以与cs或hc复合的一种常见聚合物。可能可以使用的其他聚合物和最适合其的一般性质的那些聚合物包括聚(乙烯亚胺)，藻酸盐，聚(l-赖氨酸)，聚丙烯酸，聚(丙烯酰胺丙烯酸)，聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)，聚苯乙烯磺酸钠，多肽等。图5(a)和(b)显示用于包封药物的hc/cmc聚电解质复合物的制备和复合。通过将hc溶液与等体积的cmc溶液混合来制备hc/cmc聚电解质复合物。然后将混合物在环境条件下放置10分钟，以使胶凝时间更长。同样的方法也用来制备cs/cmc水凝胶，但hc溶液通过cs的乙酸溶液代替。与cs和阴离子聚合物之间形成的聚电解质复合物相比，由hc形成的那些聚电解质复合物获得更好的药物包封效率和更可调的药物释放可持续性。确定药物递送系统的实际潜力的因素之一是所述系统的毒性。图6(a)和(b)分别显示在5小时和24小时孵育后mts测定中hc、cs和cmc在大鼠视网膜müllerrmc-1细胞中的毒性。在浓度高达200μg/ml时，体外没有观察到hc、cs和cmc的显著毒性。这示出hc和用于生物用途的这些聚合物的高安全特征。本文作为示例性实施方案提供hc/cmc制剂。聚电解质复合物通过将带正电荷的cs或hc分子与带负电荷的cmc链混合经由静电相互作用形成。选择cmc以便证明由于cmc的无毒性、非致敏性和生物相容性，hc相对于常规cs的优点。这不旨在将本公开限制于仅使用cmc的制剂，因为可以将其他合适的聚合物与hc共混以获得基本上类似的药物递送系统和方法。可能可以使用的其他聚合物和最适合其的一般性质的那些聚合物包括聚(乙烯亚胺)，藻酸盐，聚(l-赖氨酸)，聚丙烯酸，聚(丙烯酰胺丙烯酸)，聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)，聚苯乙烯磺酸钠，多肽等。图7(a)和(b)比较cs/cmc聚电解质复合物与通过hc制备的那些的药物包封能力和药物释放可持续性。根据所选药物的类型或分子量，cs/cmc的药物包封效率在60-70%之间变化，hc/cmc水凝胶的药物包封效率在90-95%之间变化。在一些实施方案中，与cs相比，hc的药物包封效率使用氯化四环素(th)，亚甲基蓝(mb)，糠酸莫米他松(mf)和甲硝哒唑(mt)，或其任何药物组合。在其他实施方案中，也可以采用其他化学药物，甚至易碎药物(如核酸，蛋白质和肽)。具有非常适合该系统的特别特征的药物的实例包括胰岛素，抗生素，消炎药，激肽释放酶，腺嘌呤，烟酸，尿囊素，维生素a，锌等。在一些实施方案中，所选药物的分子量的范围为0-50，51-100，101-150，151-200，201-250，251-300，301-350，351-400，401-450，451-500，501-550，550-600，601-650或651-700da。在一些实施方案中，hc的药物包封效率是75-80%，80-85%，85-90%，90-92%，92-94%，94-96%，96-98%或98-100%。在一些实施方案中，hc的药物包封效率是cs的药物包封效率的1.l-1.2倍，根据选择的药物。本公开提供任何分子量的药物，但优选提供0da至600da的药物，更优选100da至500da的药物。cs的较低包封效率反映在聚电解质复合期间较大的药物损失。在所检查的分子量范围内，cs/cmc和hc/cmc水凝胶二者中药物分子大小对包封效率的影响不显著。hc/cmc的较高的药物包封能力部分归因于接枝共聚时cs的改变，如图2(a)和(b)所示。由于在羟丙甲纤维素接枝共聚时从颗粒到纤维状形态的转变，当制备载有药物的hc/cmc水凝胶时，hc的纤维状结构增加了包括药物的分子的包封。尽管药物包封能力对于药物载体的发展是重要的，限制药物释放的能力也有利于长时间维持基本上恒定的治疗水平，从而减少施用的总剂量。图8显示载有th或mt的hc/cmc和cs/cmc水凝胶在37℃下释放药物的百分比。对于任一种药物，hc/cmc水凝胶显示改善的药物释放可持续性。在一些实施方案中，使用mt、mb、th、mf或其任何药物组合来测量hc和cs药物释放可持续性。在一些实施方案中，包括hc的复合物的药物释放可持续性为包括cs的复合物的1.5-1.6，1.6-1.7，1.7-1.8，1.8-1.9，1.9-2.0，2.0-2.1，2.1-2.2，2.2-2.3，2.3-2.4，2.4-2.5，2.5-2.6，2.6-2.7，2.7-2.8，2.8-2.9，2.9-3.0，3.0-3.1倍。当cs/cmc导致在第3天释放约80%的包封的mt和在第4天释放80%的th时，hc/cmc对应物在mt的第7天和th的第9天仅释放相同量的药物。hc/cmc的高药物释放可持续性归因于cs与羟丙甲纤维素的共聚，导致cs分子间的交联。这种交联限制聚电解质复合物中cmc链的移动性，从而降低了cmc与hc之间形成的复合物的溶胀能力。复合物的溶胀能力影响释放曲线，因为基质中的水是药物将通过其扩散的介质。由于水凝胶的溶胀和平衡水含量(ewc)二者在很大程度上取决于水凝胶在水合时可以吸收的水量，它们彼此紧密相关且证明类似的趋势。因此，水凝胶的ewc广泛用作溶胀性质的指标。图9显示hc/cmc复合物与cs/cmc复合物相比较低的ewc，因此表明较低的溶胀能力。在一些实施方案中，hc复合物的溶胀性质与hc复合物的ewc成比例。在一些实施方案中，hc复合物的溶胀性质为cs复合物的溶胀性质的1.5-1.6，1.6-1.7，1.7-1.8，1.8-1.9，1.9-2.0，2.0-2.1，2.1-2.2，2.2-2.3，2.3-2.4，2.4-2.5，2.5-2.6，2.6-2.7，2.7-2.8，2.8-2.9，2.9-3.0，3.0-3.1，3.1-3.2，3.2-3.3，3.3-3.4，3.4-3.5，3.5-3.6，3.6-3.7，3.7-3.8，3.8-3.9，3.9-4.0，4.0-4.1，4.1-4.2，4.2-4.3，4.3-4.4，4.4-4.5，4.5-4.6，4.6-4.7，4.7-4.8，4.8-4.9，或4.9-5.0分之一。除了交联之外，在接枝共聚之后来自cs的可用胺基团的数量已经减少。因此可以降低在该复合物内建立的渗透压，由于hc与cs相比在hc和水分子之间形成氢键的折扣能力。这可以进一步降低hc/cmc聚电解质复合物的溶胀，从而降低包封药物的释放速率。在一些实施方案中，包封药物对于hc复合物的释放速率为cs复合物的1.1-1.2，1.2-1.3，1.3-1.4，1.4-1.5，1.5-1.6，1.6-1.7，1.7-1.8，1.8-1.9，1.9-2.0，2.0-2.1，2.1-2.2，2.2-2.3，2.3-2.4，2.4-2.5，2.5-2.6，2.6-2.7，2.7-2.8，2.8-2.9，或2.9-3.0分之一。除了溶胀之外，药物释放可能受到复合物侵蚀的影响。侵蚀是由水凝胶降解引起的过程，其导致键断裂和交联溶解(zhang＆feng，2006)。根据早期研究，虽然水凝胶中发生表面侵蚀和体积侵蚀二者，通过增加聚合物基质的分子量和可降解性将有利于表面侵蚀(vonburkersroda等人，2002)。由于hc具有比cs更高的分子量，以及其更高的水溶解度使得hc更容易水解降解，预期hc/cmc复合物中有利于表面侵蚀。这与典型的表面侵蚀聚合物(gopferich＆langer，1993)的hc/cmc(图10)的大体线性侵蚀曲线一致。尽管hc/cmc具有比cs/cmc更高的侵蚀速率(图10)，其较低的溶胀能力(图9)以及表面侵蚀相对于体积侵蚀的优势可以解释聚电解质复合物对限制药物释放的能力。本发明的范围不受本文描述的具体实施方案的限制。实际上，根据前面的描述和附图，除了所描述的那些以外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。这样的修改旨在落入所附权利要求的范围内。为了所有目的，本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利或专利申请被具体和单独地指出为了所有目的通过引用整体并入。参考文献ohje,namys,leekh,parktg.conjugationofdrugtopoly(d,l-lactic-co-glycolicacid)forcontrolledreleasefrombiodegradablemicrospheres.journalofcontrolledrelease.1999;57:269-80.namys,parkjy,hansh,changis.intracellulardrugdeliveryusingpoly(d,l-lactide-co-glycolide)nanoparticlesderivatizedwithapeptidefromatranscriptionalactivatorproteinoffflv-1.biotechnologyletters.2002;24:2093-8.luorc,caoy,ship,chench.near-infraredlightresponsivemulti-compartmentalhydrogelparticlessynthesizedthroughdropletsassemblyinducedbysuperhydrophobicsurface.small.2014;10:4886-94.kearnsvr,williamsrl.drugdeliverysystemsfortheeye.expertreviewofmedicaldevices.2009;6:277-90.chuly,yamaguchit,nakaos.amolecular-recognitionmicrocapsuleforenvironmentalstimuli-responsivecontrolledrelease.advancedmaterials.2002;14:386-9.kimsh,kimjw,kimdh,hansh,weitzda.polymersomescontainingahydrogelnetworkforhighstabilityandcontrolledrelease.small.2013;9:124-31.kolhep,misrae,kannanrm,kannans,lieh-laim.drugcomplexation,invitroreleaseandcellularentryofdendrimersandhyperbranchedpolymers.internationaljournalofpharmaceutics.2003;259:143-60.fengxl,lvft,liulb,tanghw,xingcf,yangqo,etal.conjugatedpolymernanoparticlesfordrugdeliveryandimaging.acsappliedmaterials&interfaces.2010;2:2429-35.xuxd,liangla,chencs,lub,wangnl,jiangfg,etal.peptidehydrogelasanintraoculardrugdeliverysystemforinhibitionofpostoperativescarringformation.acsappliedmaterials&interfaces.2010;2:2663-71.mannau,patils.glucose-triggereddrugdeliveryfromboratemediatedlayer-by-layerself-assembly.acsappliedmaterials&interfaces.2010;2:1521-7.fatourosdg,lamprouda,urquhartaj,yannopoulossn,vizirianakisis,zhangsg,etal.lipid-likeself-assemblingpeptidenanovesiclesfordrugdelivery.acsappliedmaterials&interfaces.2014;6:8184-9.zhaoj,luc,hex,zhangx,zhangw,zhangx.polyethylenimine-graftedcellulosenanofibrilaerogelsasversatilevehiclesfordrugdelivery.acsappliedmaterials&interfaces.2015;7:2607-15.limaha,liafmv,ramdayals.preparationandcharacterizationofchitosan-insulin-tripolyphosphatemembraneforcontrolleddrugrelease:effectofcrosslinkingagent.journalofbiomaterialsandnanobiotechnology.2014;5:211-9.oraldrugscomprisingabsorbent-containinggranulesandcathartics,andtheirmanufacture.2010.jp2010235537alicl,martinilg,fordjl,robertsm.theuseofhypromelloseinoraldrugdelivery.journalofpharmacyandpharmac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