本发明涉及缓释药物技术领域，具体而言，涉及一种右兰索拉唑缓释制剂及其制备方法与药品。
背景技术：
右兰索拉唑为质子泵抑制剂。质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物,特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶,治疗消化性溃疡。质子泵抑制剂多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+－K+－ATP酶巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键，阻断H+－K+转运机制，从而抑制胃酸分泌。
相关技术中，质子泵抑制剂药物缓释能力有限，不能长时间起到药效，在胃肠道中不能良好分散，对胃肠道的刺激大，生物利用度低，药效收食物输送节律、胃排空的影响大，释药规律重现性差，药效有限。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种右兰索拉唑缓释制剂，所述的右兰索拉唑缓释制剂能够广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好，流动性较好，有利于制剂分装。
本发明的第二目的在于提供一种所述的右兰索拉唑缓释制剂的制备方法，该方法工艺简单，变异因素小，品质可控，适于大规模生产。
本发明的第三目的在于提供一种包含所述的右兰索拉唑缓释制剂的药品，所述的右兰索拉唑缓释制剂可用于各类医用药品的制备，尤其适于胶囊型药品的制备，服用后能够广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好，药效显著。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种右兰索拉唑缓释制剂，所述右兰索拉唑缓释制剂包括基丸，所述基丸外侧包覆隔离层，所述隔离层外侧包覆包衣层；
所述基丸主要由以下质量份数的原料制备得到：
右兰索拉唑150-450份、基丸崩解剂50-150份、基丸粘合剂200-600份、稀释剂100-200份和pH调节稳定剂50-100份；
所述隔离层主要由以下质量份数的原料制备得到：
隔离层粘合剂50-100份、隔离层抗连剂15-45份和隔离层助剂10-20份；
所述包衣层包括以下包衣层A和/或包衣层B，优选包括包衣层A和包衣层B；
所述包衣层A主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料50-100份、调节剂2-6份、增溶剂10-20份、增塑剂30-70份、包衣层助剂4-12份和包衣层抗连剂15-45份；
所述包衣层B主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料150-300份、调节剂6-18份、增溶剂30-60份、增塑剂100-200份、包衣层助剂12-36份和包衣层抗连剂60-120份。
本发明右兰索拉唑缓释制剂具有特定缓释结构，包括基丸，所述基丸外侧依次包覆隔离层和包衣层，所述基丸、隔离层和包衣层分别采用特定成分和用量的原料制备得到，所得右兰索拉唑缓释制剂能够广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好，流动性较好，有利于制剂分装。
可选地，所述基丸主要由以下质量份数的原料制备得到：
右兰索拉唑200-400份、基丸崩解剂80-120份、基丸粘合剂300-500份、稀释剂120-180份和pH调节稳定剂70-90份。
优选地，所述基丸主要由以下质量份数的原料制备得到：
右兰索拉唑300份、基丸崩解剂100份、基丸粘合剂420份、稀释剂155份和pH调节稳定剂85份。
可选地，所述隔离层主要由以下质量份数的原料制备得到：
隔离层粘合剂70-90份、隔离层抗连剂20-40份和隔离层助剂12-18份。
优选地，所述隔离层主要由以下质量份数的原料制备得到：
隔离层粘合剂80份、隔离层抗连剂30份和隔离层助剂15份。
可选地，所述包衣层A主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料70-80份、调节剂3-5份、增溶剂12-18份、增塑剂40-60份、包衣层助剂6-10份和包衣层抗连剂20-40份。
优选地，所述包衣层A主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料75份、调节剂4份、增溶剂15份、增塑剂50份、包衣层助剂8份和包衣层抗连剂30份。
可选地，所述包衣层B主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料200-250份、调节剂9-15份、增溶剂40-50份、增塑剂120-180份、包衣层助剂18-30份和包衣层抗连剂80-100份。
优选地，所述包衣层B主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料225份、调节剂12份、增溶剂45份、增塑剂150份、包衣层助剂24份和包衣层抗连剂90份。
可选地，所述包衣层A和包衣层B的数量比为1：1-5，优选为1：2-4，进一步优选为1：3。
可选地，所述基丸崩解剂包括羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、泡腾崩解剂和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选包括羧甲基纤维素钠。
可选地，所述基丸粘合剂包括蔗糖和糊精中的一种或两种，优选包括蔗糖和糊精。
可选地，所述稀释剂包括淀粉。
可选地，所述pH调节稳定剂包括碳酸钠，优选包括无水碳酸钠。
可选地，所述隔离层粘合剂包括羟丙甲基纤维素。
可选地，所述隔离层抗连剂包括滑石粉。
可选地，所述隔离层助剂包括增白剂。
优选地，所述增白剂包括钛白粉。
可选地，所述缓释材料包括甲基丙烯酸树脂共聚物和聚丙烯酸树脂中的一种或两种，优选包括甲基丙烯酸树脂共聚物L100或聚丙烯酸树脂S100。
可选地，所述调节剂包括聚乙二醇，优选包括聚乙二醇6000。
可选地，所述增溶剂包括吐温，优选包括吐温80。
可选地，所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯。
可选地，所述包衣层助剂包括增白剂。
优选地，所述增白剂包括钛白粉。
可选地，所述包衣层抗连剂包括滑石粉。
上述的一种右兰索拉唑缓释制剂的制备方法，将基丸原料混合后造粒，在所得基丸表面包覆隔离层，在包覆有隔离层的基丸的隔离层表面包覆包衣层，得到一种右兰索拉唑缓释制剂。
本发明右兰索拉唑缓释制剂的制备方法工艺简单，变异因素小，品质可控，适于大规模生产。
可选地，所述造粒过程中使用水或糖浆进行造粒。
可选地，所述糖浆为蔗糖水溶液。
优选地，所述蔗糖水溶液的质量分数为25％。
可选地，所述包覆隔离层的过程中使用溶剂。
优选地，所述溶剂包括乙醇和水中的一种或两种。
可选地，所述包覆包衣层的过程中使用溶剂。
优选地，所述溶剂包括乙醇和水中的一种或两种。
包含上述的一种右兰索拉唑缓释制剂的药品。
可选地，所述药品包括胶囊药品。
本发明右兰索拉唑缓释制剂可用于各类医用药品的制备，尤其适于胶囊型药品的制备，服用后能够广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好，药效显著。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明右兰索拉唑缓释制剂具有特定缓释结构，包括基丸，所述基丸外侧依次包覆隔离层和包衣层，所述基丸、隔离层和包衣层分别采用特定成分和用量的原料制备得到，所得右兰索拉唑缓释制剂各类医用药品的制备，尤其适于胶囊型药品的制备，服用后能够广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好，流动性较好，有利于制剂分装。本发明右兰索拉唑缓释制剂的制备方法工艺简单，变异因素小，品质可控，适于大规模生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种右兰索拉唑缓释制剂，所述右兰索拉唑缓释制剂包括基丸，所述基丸外侧包覆隔离层，所述隔离层外侧包覆包衣层；
所述基丸主要由以下质量份数的原料制备得到：
右兰索拉唑150-450份、基丸崩解剂50-150份、基丸粘合剂200-600份、稀释剂100-200份和pH调节稳定剂50-100份；
所述隔离层主要由以下质量份数的原料制备得到：
隔离层粘合剂50-100份、隔离层抗连剂15-45份和隔离层助剂10-20份；
所述包衣层包括以下包衣层A和/或包衣层B，优选包括包衣层A和包衣层B；
所述包衣层A主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料50-100份、调节剂2-6份、增溶剂10-20份、增塑剂30-70份、包衣层助剂4-12份和包衣层抗连剂15-45份；
所述包衣层B主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料150-300份、调节剂6-18份、增溶剂30-60份、增塑剂100-200份、包衣层助剂12-36份和包衣层抗连剂60-120份。
本发明右兰索拉唑缓释制剂具有特定缓释结构，包括基丸，所述基丸外侧依次包覆隔离层和包衣层，所述基丸、隔离层和包衣层分别采用特定成分和用量的原料制备得到，所得右兰索拉唑缓释制剂能够广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好，流动性较好，有利于制剂分装。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述基丸主要由以下质量份数的原料制备得到：
右兰索拉唑200-400份、基丸崩解剂80-120份、基丸粘合剂300-500份、稀释剂120-180份和pH调节稳定剂70-90份。
优选地，所述基丸主要由以下质量份数的原料制备得到：
右兰索拉唑300份、基丸崩解剂100份、基丸粘合剂420份、稀释剂155份和pH调节稳定剂85份。
采用特定成分和用量的原料制备基丸，能够有效提高所得右兰索拉唑缓释制剂，有助于提高其在非中性pH环境下的稳定性，基丸释放时，能够迅速发挥药效，提高生物利用度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述隔离层主要由以下质量份数的原料制备得到：
隔离层粘合剂70-90份、隔离层抗连剂20-40份和隔离层助剂12-18份。
优选地，所述隔离层主要由以下质量份数的原料制备得到：
隔离层粘合剂80份、隔离层抗连剂30份和隔离层助剂15份。
采用特定成分和用量的原料制备隔离层，能够有效保护基丸，防止基丸成分与包衣层成分发生反应，同时减少药物迁移现象，避免影响所得药品的缓释及药用效果。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述包衣层A主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料70-80份、调节剂3-5份、增溶剂12-18份、增塑剂40-60份、包衣层助剂6-10份和包衣层抗连剂20-40份。
优选地，所述包衣层A主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料75份、调节剂4份、增溶剂15份、增塑剂50份、包衣层助剂8份和包衣层抗连剂30份。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述包衣层B主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料200-250份、调节剂9-15份、增溶剂40-50份、增塑剂120-180份、包衣层助剂18-30份和包衣层抗连剂80-100份。
优选地，所述包衣层B主要由以下质量份数的原料制备得到：
缓释材料225份、调节剂12份、增溶剂45份、增塑剂150份、包衣层助剂24份和包衣层抗连剂90份。
采用特定成分和用量的原料制备包衣层，能够有效控制所得药品的缓释性能，减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好。
本发明所述各质量份数之间，每份质量分别相等。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述包衣层A和包衣层B的数量比为1：1-5，优选为1：2-4，进一步优选为1：3。
采用不同的包衣层以特定比例组合使用，有助于使所得药品形成特定的缓释规律，充分避免所有药物集中释药，有效减小或消除药物对胃肠道的刺激，同时还能延长所得药品的有效时间。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述基丸崩解剂包括羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、泡腾崩解剂和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选包括羧甲基纤维素钠。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述基丸粘合剂包括蔗糖和糊精中的一种或两种，优选包括蔗糖和糊精。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述稀释剂包括淀粉。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述pH调节稳定剂包括碳酸钠，优选包括无水碳酸钠。
采用特定的原料制备基丸，能够有效提高所得右兰索拉唑缓释制剂，有助于提高其在非中性pH环境下的稳定性，基丸释放时，能够迅速发挥药效，提高生物利用度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述隔离层粘合剂包括羟丙甲基纤维素。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述隔离层抗连剂包括滑石粉。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述隔离层助剂包括增白剂。
优选地，所述增白剂包括钛白粉。
采用特定的原料制备隔离层，能够有效保护基丸，防止基丸成分与包衣层成分发生反应，同时减少药物迁移现象，避免影响所得药品的缓释及药用效果。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述缓释材料包括甲基丙烯酸树脂共聚物和聚丙烯酸树脂中的一种或两种，优选包括甲基丙烯酸树脂共聚物L100或聚丙烯酸树脂S100。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述调节剂包括聚乙二醇，优选包括聚乙二醇6000。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述增溶剂包括吐温，优选包括吐温80。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述包衣层助剂包括增白剂。
优选地，所述增白剂包括钛白粉。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述包衣层抗连剂包括滑石粉。
采用特定的原料制备包衣层，能够有效控制所得药品的缓释性能，减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好。
上述的一种右兰索拉唑缓释制剂的制备方法，将基丸原料混合后造粒，在所得基丸表面包覆隔离层，在包覆有隔离层的基丸的隔离层表面包覆包衣层，得到一种右兰索拉唑缓释制剂。
本发明右兰索拉唑缓释制剂的制备方法工艺简单，变异因素小，品质可控，适于大规模生产。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述造粒过程中使用水或糖浆作为液相进行造粒。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述糖浆为蔗糖水溶液。
优选地，所述蔗糖水溶液的质量分数为25％。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述包覆隔离层的过程中使用溶剂。
优选地，所述溶剂包括乙醇和水中的一种或两种。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述包覆包衣层的过程中使用溶剂。
优选地，所述溶剂包括乙醇和水中的一种或两种。
本发明所使用的液相溶剂等为说明用量的原料均为足量，这些原料能够通过后续干燥工艺去除，可认为对产品品质无影响。
本发明右兰索拉唑缓释制剂的制备方法可采用如下步骤进行：
(1)基丸制备：
取所用基丸的原料粉碎，分别过筛，充分混合；
取所得混合粉适量加入到离心制丸机内，盖好机盖，打开鼓风机，排风机,启动蠕动泵，使液相循环，启动主机，设置转盘频率,以适宜供液频率喷入液相，待制丸机内无尘后，减慢供液频率，直到产生出母粒后，放出物料过筛；
取母粒放入制丸机内，重复上述操作，使母粒放大，放出物料，过筛；
将筛得的湿丸进行干燥，干燥,待丸芯干燥后出料，将干燥后微丸过筛，得到合格基丸。
(2)隔离层制备：
将合格基丸置流化床包衣机内，开启包衣机电源，调节风机频率，设置进风温度，将药丸预热，待物料温度稳定在一定温度时，开始喷入隔离层原料液，调节喷液频率、喷雾压力，控制物料适宜温度，从取样孔随机观察，调节供液频率和风机频率，使丸粒不得有粘连，喷液结束，干燥，干燥结束后，关闭加热，降温停机出料；
(3)包衣层制备：
将上述包衣丸置流化床包衣机内，开启包衣机电源，调节风机频率，设置进风温度，将药丸预热，待物料温度稳定在一定温度时，开始喷入包衣层原料液，调节喷液频率、喷雾压力，控制物料适宜温度，从取样孔随机观察，调节供液频率和风机频率，使丸粒不得有粘连，等预定衣液用完后，干燥，干燥结束后，关闭加热，降温停机出料；
检验：半成品性状、水分、微丸含量(以C16H14F3N3O2S计)、包衣增重，结果均应符合规定。
混丸：将包不同包衣层的两种微丸A丸和B丸按比例投放，搅拌混合均匀。
(4)胶囊充填：
选择合适号的胶囊进行充填。此过程中，含药基丸的制备相对简单，选择合适的辅料为稀释剂，混合均匀后，喷以适宜的液相，离心制丸即可；包隔离层是根据常规工艺需要，为减少药物迁移现象，避免包衣层及长时间包衣及贮藏过程中外界对基丸的影响；包衣层制备为本品工艺的关键，主要是包衣层的增重和组成将对释放度产生不同的影响。
包含上述的一种右兰索拉唑缓释制剂的药品。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述药品包括胶囊药品。
本发明右兰索拉唑缓释制剂可用于各类医用药品的制备，尤其适于胶囊型药品的制备，服用后能够广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激，在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响，释药规律重现性好，药效显著。
本发明各实施例含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品的制备方法按照如下步骤进行：
1、原辅料预处理：分别将蔗糖、无水碳酸钠粉碎过100目，右兰索拉唑原料过120目，其他辅料分别过100目后备用。
2、配料并混合：首先检查和校正称量器具，待符合要求后，分别按处方量准确称取各原辅料，称量必须由专人进行复核，并及时记录。
按基丸处方量(3万粒)分别称量右兰索拉唑原料及淀粉、糊精、糖粉和其他处方量的辅料，混合均匀，混合60分钟.待用。
3、质量分数为25％的糖浆的配制：
称取蔗糖(不计入基丸原料用量中)加入到水中，搅拌使之溶解，放入夹层锅中加热至沸腾，倒入不锈钢桶中放凉后备用。
4、起母：
取混合粉约加入到包衣造粒机中，盖好机盖，打开鼓风机，频率设定15hz，打开排尘机并把排尘机风门关至最小，检查喷枪正常后，起动蠕动泵，开动主机，转速为200-400转/分，同时喷质量分数为25％的糖浆，蠕动泵转速8-15转/分，打开，直到产生出母粒后，放出物料，并将物料过40、60目筛。
5、放大：
清洁主机后，开动鼓风机吹干，取40-60目的母粒放入锅内，开启排尘机，风门打开，将剩余混合粉放入供粉机，开动主机，转速为300-700转/分，喷质量分数为25％的糖浆，待母粒湿润后供粉，保证浆粉比例使丸粒湿度合适，使母粒放大到约30-40目时，放出物料，过30、40目筛。取30–40目的母粒重复上述操作，使母粒放大到约20-30目，放出物料，过18、30目筛。
干燥：将筛得的湿丸放入真空干燥箱，循环水温度控制在55±5℃，真空度大于-0.075Mpa干燥时间4-5小时,待丸芯干燥后出料。
选丸：将干燥后微丸过18目与30目筛，-18目筛+30目筛为合格基丸。
制好的微丸应符合以下要求：性状应为白色或类白色的小丸；水分应≤3.0％；微丸含量(以C16H14F3N3O2S计)应为25％-28％。
粒度：取18目筛下物和30目筛上物的总和不得低于供试品95％。
将符合要求的干燥基丸计数后交中间站，筛网目数不合格产品交中间站等待处理。
6、包隔离层：
隔离层浆液配制：按隔离层处方量(3万粒)称取羟丙甲纤维素，加入乙醇中，搅伴均匀后加入水，再加入钛白粉搅匀,约15分钟，待完全溶解后，再加入滑石粉，搅匀待用。
从中间站领取检验合格的基丸，并核对品名、批号、规格、重量、检验报告单等。
将合格基丸置流化床包衣机内，开启包衣机电源，调节风机频率20-40Hz，设置进风温度50-60℃，将药丸预热，待出风温度稳定在45-50℃时，开始喷入隔离层原料液，喷液频率5-20Hz、喷雾压力0.20-0.35Mpa，控制出风温度45-50℃；从取样孔随机取样观察，调节供液频率和风机频率，使丸粒不得有粘连，如有粘连，立即停机并过筛，大约时间为2小时。
喷液结束，干燥20-30分钟，控制出风温度45-50℃。干燥结束后，关闭加热，降温至35℃以下停机出料。
隔离层包衣结束取样进行检查：性状应为白色或类白色的小丸；水分应≤3.0％；微丸含量(以C16H14F3N3O2S计)应为22％-25％，结果均应符合规定。
7、包包衣层A：
(1/4隔离微丸量)包衣层A的配制：按包衣层A处方称取甲基丙烯酸共聚物L100、聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯溶于乙醇、水混合液中，放置12小时以上，加入处方量的其它辅料：吐温-80、钛白粉，滑石粉，过胶体磨，搅拌均匀待用。
将上述包衣丸(总隔离丸1/4)置流化床包衣机内，开启包衣机电源，调节风机频率20-40Hz，设置进风温度50-60℃，将药丸预热，待物料温度稳定在45-50℃时，开始喷入包衣层A原料液，喷液频率5-30Hz、喷雾压力0.20-0.35Mpa，控制出风温度39-45℃；从取样孔随机取样观察，调节供液频率和风机频率，使丸粒不得有粘连，如有粘连，立即停机并过筛，包衣时间大约4小时。
喷液结束，干燥20-30分钟，控制出风温度45-50℃。干燥结束后，关闭加热，降温至35℃以下停机出料。
包衣结束取样进行检查：性状应为白色或类白色的小丸；水分应≤3.0％:微丸含量(以C16H14F3N3O2S计)应在15％～17％，酸中释放量应不得大于10％，缓冲液pH7.0中的释放量在10分钟、20分钟和40分钟取样点，应不小于标示量的60％、80％、90％，结果均应符合规定。
附：包衣增重计算公式：(缓释层微丸重量-隔离层微丸重量)/隔离层微丸重量*100％
把包衣好的微丸盛放在洁净容器中并密封，填写物料卡标明品名、规格、批号、重量等。
8、包包衣层B：
(3/4隔离微丸量)包衣层B的配制：按包衣层B处方量称取聚丙烯酸树酯S100、聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯溶于乙醇、水混合液中，放置12小时以上，加入处方量的其它辅料：吐温-80、钛白粉素，滑石粉，过胶体磨，搅拌均匀待用。
将上述包衣丸(总隔离丸3/4)置流化床包衣机内，开启包衣机电源，调节风机频率20-40Hz，设置进风温度50-60℃，将药丸预热，待物料温度稳定在45-50℃时，开始喷入包衣层B原料液，喷液频率5-30Hz、喷雾压力0.20-0.35Mpa，控制出风温度39-45℃；从取样孔随机取样观察，调节供液频率和风机频率，使丸粒不得有粘连，如有粘连，立即停机并过筛，包衣时间大约4小时。
喷液结束，干燥20-30分钟，控制出风温度45-50℃。干燥结束后，关闭加热，降温至35℃以下停机出料。
包衣结束取样进行检查：性状应为白色或类白色的小丸；水分应≤3.0％:微丸含量(以C16H14F3N3O2S计)应在15％～17％，酸中释放量应小于10％，缓冲液pH7.0中的释放量在105分钟、应不得小于1％、在140分钟不得小于20％、在160分钟和180分钟取样点应分别为50％和80％，结果均应符合规定。
附：包衣增重计算公式：(缓释层微丸重量-隔离层微丸重量)/隔离层微丸重量*100％
把包衣好的微丸盛放在洁净容器中并密封，填写物料卡标明品名、规格、批号、重量等。
9、混合
取A、B两种包衣微丸按比例放入三维混合机中，混合，分别在混合时间约5、10、15分钟后取样检验，性状应为白色或类白色的小丸；水分应≤3.0％；微丸含量(以C16H14F3N3O2S计)应在15.0％～17％，酸中释放量不得大于标示量的10％，缓冲液pH7.0中释放量在10分钟、20分钟、105分钟应不小于标示量的15％、20％、22％；在120分钟应不大于标示量的40％；在140分钟、在160分钟、180分钟时应不小于标示量的40％、55％和80％，应符合规定。
10、胶囊充填
核对要充填物料的品名、规格、批号、重量，并检查空心囊壳规格、数量是否与工艺要求一致。选择2号(规格：30mg)胶囊的充填模具。
根据微丸的含量计算出理论内容物重；
计算公式为：理论内容物重＝标示量/微丸含量
装量差异：≤±10％；
按《胶囊充填机标准操作规程》操作，检查充填机运转是否正常，机器正常后，加入要充填颗粒和空心胶壳开始充填试机，试制出少许胶囊，并待半成品检验人员检测胶囊的装量差异、平均装量、性状、含量、释放度等符合要求后开始正式充填。
充填过程中，控制充填速率为400-800粒/分钟。操作工每15分钟记录一次平均粒重，平均粒重控制在理论粒重的±10％范围内。
胶囊充填结束取样进行检查：性状应为硬胶囊，内容物为白色或类白色小丸；装量差异≤±7.0％、含量以(以C16H14F3N3O2S计)应为标示量的95.0％～105.0％；结果均应符合规定。
11、包装
a:铝塑包装
将领取的PVC和铝箔清洁后，送入包装室；
打开主机总电源，并设置好温度，成型加热温度100℃-130℃，热封温度140-170℃。将铝塑包装机预热20min，待设备的成型温度、热封温度、降温供水情况均正常后，上好铝箔和PVC，试机。待试机正常后，方可上药开始生产，并严格按《铝塑铝自动泡罩包装机标准操作规程》操作。
铝塑包装过程中每30—40分钟检查各仪表参数，结果记入生产记录；
在生产过程中，对半成品进行以下检查：注意冲切位置要正确，压合要严密，点线密合纹清晰。批号、有效期应清晰、正确；药板外观上应无异物，药板无起皱现象，热封情况：胶囊周围应热风严密，网纹清晰；泡罩质量：泡罩应挺括；装药量：装药量应正确、无空泡
待接到质量部的药品检验合格报告书后，车间即可办理入库手续。
本发明能够将生产规模放大3万粒，结果按其各项指标检验均符合右兰索拉唑缓释胶囊的申请注册标准及中国药典2010年版二部附录胶囊项下的相关规定。
实施例1
一种含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品的制备方法，采用上述制备方法完成，各原料的质量比如下：
基丸原料中右兰索拉唑：羧甲基纤维素钠：蔗糖：糊精：淀粉：无水碳酸钠＝150：50：200：100：50；
隔离层原料中羟丙甲纤维素：滑石粉：钛白粉＝50：15：10；
包衣层A原料中甲基丙烯酸树脂共聚物L100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝50：2：10：30：4：15；
包衣层B原料中聚丙烯酸树脂S100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝150：6：30：100：12：60；
制备包衣微丸A中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸树脂共聚物L100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：甲基丙烯酸树脂共聚物L100＝150：50：50；
制备包衣微丸B中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂S100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：聚丙烯酸树脂S100＝150：50：150；
所制备的包衣微丸A和包衣微丸B的数量比为1：1。
本实施例各步所制备的产品分别能达到上述方法中的要求。
实施例2
一种含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品的制备方法，采用上述制备方法完成，各原料的质量比如下：
基丸原料中右兰索拉唑：羧甲基纤维素钠：蔗糖：糊精：淀粉：无水碳酸钠＝450：150：600：200：100；
隔离层原料中羟丙甲纤维素：滑石粉：钛白粉＝100：45：20；
包衣层A原料中甲基丙烯酸树脂共聚物L100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝100：6：20：70：12：45；
包衣层B原料中聚丙烯酸树脂S100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝300：18：60：200：36：120；
制备包衣微丸A中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸树脂共聚物L100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：甲基丙烯酸树脂共聚物L100＝450：100：100；
制备包衣微丸B中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂S100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：聚丙烯酸树脂S100＝450：100：300；
所制备的包衣微丸A和包衣微丸B的数量比为1：5。
本实施例各步所制备的产品分别能达到上述方法中的要求。
实施例3
一种含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品的制备方法，采用上述制备方法完成，各原料的质量比如下：
基丸原料中右兰索拉唑：羧甲基纤维素钠：蔗糖：糊精：淀粉：无水碳酸钠＝200：80：300：120：70；
隔离层原料中羟丙甲纤维素：滑石粉：钛白粉＝70：20：12；
包衣层A原料中甲基丙烯酸树脂共聚物L100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝70：3：12：40：6：20；
包衣层B原料中聚丙烯酸树脂S100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝200：9：40：120：18：80；
制备包衣微丸A中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸树脂共聚物L100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：甲基丙烯酸树脂共聚物L100＝200：70：70；
制备包衣微丸B中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂S100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：聚丙烯酸树脂S100＝200：70：200；
所制备的包衣微丸A和包衣微丸B的数量比为1：2。
本实施例各步所制备的产品分别能达到上述方法中的要求。
实施例4
一种含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品的制备方法，采用上述制备方法完成，各原料的质量比如下：
基丸原料中右兰索拉唑：羧甲基纤维素钠：蔗糖：糊精：淀粉：无水碳酸钠＝400：120：500：180：90；
隔离层原料中羟丙甲纤维素：滑石粉：钛白粉＝90：40：18；
包衣层A原料中甲基丙烯酸树脂共聚物L100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝80：5：18：60：10：40；
包衣层B原料中聚丙烯酸树脂S100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝250：15：50：180：30：100；
制备包衣微丸A中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸树脂共聚物L100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：甲基丙烯酸树脂共聚物L100＝400：90：80；
制备包衣微丸B中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂S100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：聚丙烯酸树脂S100＝400：90：250；
所制备的包衣微丸A和包衣微丸B的数量比为1：4。
本实施例各步所制备的产品分别能达到上述方法中的要求。
实施例5
一种含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品的制备方法，采用上述制备方法完成，各原料的质量比如下：
基丸原料中右兰索拉唑：羧甲基纤维素钠：蔗糖：糊精：淀粉：无水碳酸钠＝300：100：420：155：85；
隔离层原料中羟丙甲纤维素：滑石粉：钛白粉＝80：30：15；
包衣层A原料中甲基丙烯酸树脂共聚物L100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝75：4：15：50：8：30；
包衣层B原料中聚丙烯酸树脂S100：聚乙二醇6000：吐温80：柠檬酸三乙酯：钛白粉：滑石粉＝225：12：45：150：24：90；
制备包衣微丸A中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸树脂共聚物L100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：甲基丙烯酸树脂共聚物L100＝300：80：75；
制备包衣微丸B中，所使用的右兰索拉唑、羟丙甲纤维素和聚丙烯酸树脂S100的质量比为右兰索拉唑：羟丙甲纤维素：聚丙烯酸树脂S100＝300：80：225；
所制备的包衣微丸A和包衣微丸B的数量比为1：3。
本实施例各步所制备的产品分别能达到上述方法中的要求。
对本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品及原料按照美国FDA公布的释放度测定方法分别进行了如下研究：
将本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品在500mL 0.1N的稀盐酸溶液中浸泡两个小时后，测试其在不同溶出介质下的释放度，结果如下：
表1 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品在酸中两小时后在pH7.0缓冲液释放介质中的释放度试验结果
表2 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品在酸中两小时后在pH6.8缓冲液释放介质中的释放度试验结果
表3 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品在酸中两小时后在pH4.5缓冲液释放介质中的释放度试验结果
表4 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品在酸中两小时后在水中的释放度试验结果
由上述结果可知，本发明含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品在不同释放介质中的释放行为明显不相似，也就是说本发明含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品为pH值依赖性制剂，其释放行为受胃肠道酸碱环境的影响，随着溶出介质pH值的增大释放速度也随着加快。
将本发明实施例5所采用的包衣微丸A和包衣微丸B分别在500mL 0.1N的稀盐酸溶液中浸泡两个小时后，测试其在不同溶出介质下的释放度，结果如下：
表5 本发明实施例5包衣微丸A在酸中2小时后在pH7.0缓冲液释放介质中的释放度试验结果(相当于标示含量的1/4)
表6 本发明实施例5包衣微丸A在酸中2小时后在pH6.8缓冲液释放介质中的释放度试验结果(相当于标示含量的1/4)
表7 本发明实施例5包衣微丸A在酸中2小时后在水中的释放度试验结果(相当于标示含量的1/4)
表8 本发明实施例5包衣微丸A在酸中2小时后在pH4.5缓冲液释放介质中的释放度试验结果(相当于标示含量的1/4)
表9 本发明实施例5包衣微丸B在酸中2小时后在pH7.0缓冲液释放介质中的释放度试验结果(相当于标示含量的3/4)
表10 本发明实施例5包衣微丸B在酸中2小时后在pH6.8缓冲液释放介质中的释放度试验结果(相当于标示含量的3/4)
表11 本发明实施例5包衣微丸B在酸中2小时后在pH4.5缓冲液释放介质中的释放度试验结果(相当于标示含量的3/4)
表12本发明实施例5包衣微丸B在酸中2小时后在水中的释放度试验结果(相当于标示含量的3/4)
不经过酸处理的释放度测试结果如下：
表13 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品不经酸溶液直接在pH70缓冲液释放介质中的释放度试验结果
表14 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品不经酸溶液直接在pH6.8缓冲液释放介质中的释放度试验结果
表15 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品不经酸溶液直接在pH4.5缓冲液释放介质中的释放度试验结果
表16 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品不经酸溶液直接在水中的释放度试验结果
通过上述结果可知：本发明含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品是由2种不同pH依赖性的微丸组成，其中包衣微丸A经酸溶液处理2小时后在其他溶液均能在30分钟内基本上能完全释放，包衣微丸B只有在磷酸盐缓冲夜(pH6.8、pH7.0)120分钟开始是缓慢释放，并在150分钟左右时释放加速，4小时内基本完全释放，本品对溶出介质的pH比较敏感，随着溶出介质pH值的增大释放速度也随着增大。
根据本发明产品的特性，把右兰索拉唑和适宜的辅料混合在一起制成含药小丸，干燥后，包隔离层，再分别包2个不同释放特性的控释层，最后按一定的比例混合而成，从而达到双相控释缓释的目的。
对本发明选用的辅料进行相容性试验，把主药和辅料按一定比例混合(质量比)，取一定量，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光(4500±500Lux)、高温(60℃)、高湿(相对湿度90±5％)的条件下放置10天，检查含量及光学纯度放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化，同时用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响，结果如下：
表17 本发明原辅料相容性试验结果
通过上述相容性试验结果可知，右兰索拉唑和所用辅料经一定比例混合后，经10天强光(4500±500Lux)、高温(60℃)、高湿(相对湿度90±5％)条件试验，结果显示在60℃加热10天后，各混合粉的颜色从白色变成了类白色，颜色有所加深，其他各条件下右兰索拉唑的含量(按干燥品计算)和原料相比基本没有变化(分析原因可能是测定误差或辅料在各条件下对原料有保护作用)，干燥失重有几种辅料增重比较明显，这就提示如果应用，就要注意药品包装的防潮。
稳定性研究表明：本发明含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品经影响因素试验(高温、高湿、强光照射)10天，结果显示本发明含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品在高温、强光照射条件下，有关物质略有增加，含量略有下降，其它试验结果与0天比较无明显改变，故本品应遮光，密封，在阴凉干燥处保存。加速试验6个月质量稳定，长期留样24个月质量稳定。
根据本发明含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品加速试验和长期试验的结果，说明本发明含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品在遮光，密封，在阴凉干燥处条件下保存较稳定，有效期能够达到二年以上。
对本发明实施例1-5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品进行药品检验，相关药品检验的方法参照《中国药典》2010年版的相关标准和要求，所得检验结果如下：
表18 本发明实施例1所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果
结论：本发明实施例1所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果符合相关规定。
表19 本发明实施例2所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果
结论：本发明实施例2所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果符合相关规定。
表20 本发明实施例3所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果
结论：本发明实施例3所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果符合相关规定。
表21 本发明实施例4所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果
结论：本发明实施例4所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果符合相关规定。
表22 本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果
结论：本发明实施例5所得含有右兰索拉唑缓释制剂的胶囊药品检验结果符合相关规定。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。