一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸及其制备方法。

背景技术：

Tivozanib，又名AV-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。

结构式：

Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用Tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。并且最新消息宣布，2012年美国AVEO制药公司的Ⅲ期临床通过独立的审核委员会分析试验结果，证实无论患者之前是否接受过系统的抗肿瘤治疗，替沃扎尼治疗组的平均无疾病进展存活期都显著优于索拉非尼对照组。因此，被EMA认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物，据预测，该药上市后必将成为重磅炸弹药物。该药物上市后将会产生具有巨大的社会效益和经济效益。目前该抗癌新药尚没有可口服的缓释微丸制剂。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸，其具有缓释效果更好、易吞服等特点。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸，由以下重量份数的各原料组成：Tivozanib药物2～60份，粘合剂1～25份，缓释材料1～45份，稀释剂10～90份，致孔剂0.5～10份，增塑剂0.5～10份，抗粘剂0.5～30份。

具体的，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素和聚维酮中的一种或多种。

具体的，所述缓释材料为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

优选的，所述丙烯酸树脂为Eudragit RS100、Eudragit RS30D、Eudragit RS PO、Eudragit RL30D、Eudragit RL PO、Eudragit RL100、Eudragit NE 30D、Eudragit L30D-55中的一种或多种。

具体的，所述稀释剂为微晶纤维素、蔗糖粉、乳糖、甘露醇、可压性淀粉、糊精和无机钙盐中的一种或多种。其中，所述无机钙盐为硫酸钙、磷酸氢钙和药用碳酸钙中的一种或多种。

具体的，所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000和聚维酮中的一种或多种，所述抗粘剂为滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅和二氧化钛中的一种或多种。

具体的，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油和丙二醇中的一种或多种。

具体的，所述缓释微丸的粒径≦2.5mm。

本发明还提供一种上述的抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸的制备方法，其包括如下步骤，首先，将抗癌新药Tivozanib和缓释剂混匀后加入粘合剂制成丸芯，然后，再用缓释材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂的混合料对所述丸芯进行包衣，包衣完成后即得所述缓释微丸。

具体的，在上述制备方法中，所述丸芯的制备及对丸芯的包衣均通过包衣锅滚制法、离心-流化法、挤条-抛圆法、流化床喷涂法和旋流流化床喷涂法中的任一种方法来实现。

本发明的有益效果是：提供了抗癌新药Tivozanib的口服缓释微丸及其制备方法，稀释剂、粘合剂、缓释材料及其它赋形剂与Tivozanib按一定比例混合可有效调节药物释放速率，使Tivozanib能够在体内缓慢释放出来，血药浓度更加平稳，有效提高了临床有效性和安全性，患者可口服该抗癌新药，且其在接近人体胃酸的酸性溶液中能够平缓稳定释放，便于医生根据患者的具体情况，按时按量给药；本发明提供的抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸的成品为粒径较小的丸状，便于人们吞服。本发明提供的抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸的制备方法操作简单，工艺成熟，生产成本低，效率高，适合于规模化生产。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的缓释微丸的在各溶液中的累积释放曲线；

图2为本发明实施例2制备的缓释微丸的在各溶液中的累积释放曲线；

图3为本发明实施例3制备的缓释微丸的在各溶液中的累积释放曲线；

图4为本发明实施例4制备的缓释微丸的在各溶液中的累积释放曲线。

具体实施方式

以下结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1

一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸：

包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分为：Tivozanib 2g，微晶纤维素10g，乳糖5g，羟丙基甲基纤维素1g；包衣成分为：Eudragit RS100 1g，PEG4000 0.5g，柠檬酸三乙酯0.5g，滑石粉0.3g，二氧化钛0.2g。

制备方法：取Tivozanib与微晶纤维素、乳糖混合后过100目筛，混合均匀，在离心式包衣制粒机中，以羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，制成微丸，以包衣成分对微丸进行包衣。取制得的Tivozanib缓释微丸，测定直径≤2.5mm。取制得的Tivozanib缓释微丸，分别测定在水、0.1M盐酸溶液、pH5.6碳酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液中释放曲线，结果见图1。结果显示制得Tivozanib缓释微丸在以上释放介质中均能缓慢释放。

实施例2

一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸：

包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分为：Tivozanib 20g，微晶纤维素30g，甘露醇5g，乙基纤维素8g；包衣成分为：聚乙烯吡咯烷酮5g，Eudragit RL100 3g，PEG4000 0.1g，邻苯二甲酸二甲酯0.5g，滑石粉5g。

制备方法：取Tivozanib与微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合后过100目筛，混合均匀，在离心式包衣制粒机中，以乙基纤维素溶液为粘合剂，制成微丸，以包衣成分对微丸进行包衣。取制得的Tivozanib缓释微丸，测定直径≤2.5mm。取制得的Tivozanib缓释微丸，分别测定在水、0.1M盐酸溶液、pH5.6碳酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液中释放曲线，结果见图2。结果显示制得Tivozanib缓释微丸在以上释放介质中均能缓慢释放。

实施例3

一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸：

包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分为：Tivozanib 45g，蔗糖粉60g，可压性淀粉30g、药用碳酸钙10g、甲基纤维素6g；包衣成分为：Eudragit NE 30D 25g，PEG4000 3g.柠檬酸三乙酯3g，滑石粉10g，十二烷基硫酸钠20g。

制备方法：取Tivozanib与羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、可压性淀粉混合后过100目筛，混合均匀，在离心式包衣制粒机中，以甲基纤维素溶液为粘合剂，制成微丸，以包衣成分对微丸进行包衣。取制得的Tivozanib缓释微丸，测定直径≤2.5mm。取制得的Tivozanib缓释微丸，分别测定在水、0.1M盐酸溶液、pH5.6碳酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液中释放曲线，结果见图3。结果显示制得Tivozanib缓释微丸在以上释放介质中均能缓慢释放。

实施例4

一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸：

包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分为：Tivozanib 60g，微晶纤维素90g，羟丙基甲基纤维素15g，聚维酮10g；包衣成分为：Eudragit L30D-5520g，Eudragit NE 30D 25g，PEG400010g.邻苯二甲酸二乙酯2g，单硬脂酸甘油酯8g，十二烷基硫酸钠30g。

制备方法：取Tivozanib与羟丙甲基纤维素、微晶纤维素混合后过100目筛，混合均匀，在离心式包衣制粒机中，以聚维酮溶液为粘合剂，制成微丸，以包衣成分对微丸进行包衣。取制得的Tivozanib缓释微丸，测定直径≤2.5mm。取制得的Tivozanib缓释微丸，分别测定在水、0.1M盐酸溶液、pH5.6碳酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液中释放曲线，结果见图4。结果显示制得Tivozanib缓释微丸在以上释放介质中均能缓慢释放。

从图1至图4得到的药物累积释放曲线可知，本发明各实施例制得的缓释微丸在0.1mol/L的盐酸溶液中、微酸性溶液、微碱性溶液及中性的水溶液中均有良好的缓释效果。其中0.1mol/L的盐酸溶液与正常人的胃酸成分近似，0-12h区间内各点的连线可拟合为一条斜向上的直线，即药物缓释的速度比较平稳，12-25h药物释放更慢，可见缓释效果较好，血药浓度可保证较为平稳，降低了药物的副作用，同时可适当减少服药次数。在除盐酸溶液外的其他溶液中，药物缓释效果也能保证，故本发明提供的缓释微丸在不仅在胃中能够得到释放，在肠道中的复杂环境中也能有效释放。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。