本发明涉及一种治疗上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法，属于药物制剂
技术领域：
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背景技术：
：上呼吸道感染是指环状软骨以上的呼吸道发生感染，其发病率高，人群普遍易感，尤其是年迈体弱和幼年多病或有慢性基础病者，并发症发生率高。在感染初期，患者呼吸道黏膜充血水肿，多形核粒细胞和淋巴细胞侵润黏膜，使得呼吸道内分泌物增多。粒细胞进入黏液后，黏液就会变成脓性。随着病程的发展，病人会出现干咳，并产生粘痰。这种粘痰会因其黏度很大而不易排出，给患者带来极大的痛苦。上呼吸道感染是一种多发疾病，各种导致全身或呼吸道局部防御功能降低的原因，如受凉、淋雨、气候突变、过度疲劳等可使原已存在于上呼吸道的或从外界侵入的病毒或细菌迅速繁殖，从而诱发本病。由于上呼吸道感染的诱发因素很多，在临床上很难找出其病因而对因治疗。在这种情况下，医生大多会给患者使用抗生素。虽然在临床上这种疾病常拌有细菌感染，但长期使用抗生素是不经济的行为，而且会导致细菌耐药性的增加。中医认为，由上呼吸道感染所致的感冒诸病，其因多以风邪为主。风邪为患，常与六淫中热、寒、湿合而致病，其中风热合邪，为临床常见症候之一。中医药在辛温解表、辛凉解表和扶正祛邪等方面有其突出优势，相关治疗药物的报道也较多，如：银翘解毒片、双黄连口服液、清热灵冲剂、柴胡口服液、金莲花冲剂、小儿风热清口服液、感冒清热胶囊等。但由于上呼吸道感染的病理病机复杂，中医证型较多，采用的辨证方法也较纷繁，对于其治则尚未有统一的认识；另外，现有的治疗上呼吸道感染的中药多为由几味甚至数十味原料药组成的大复方，复方作用机理研究复杂，有效成分不明确，不利于中药的国际化推广；而且药物的成本也较高。因此，研究开发一种组方简单、安全有效的治疗上呼吸道感染的中药非常必要。木芙蓉叶(foliumhibisicmutabilis)，为锦葵科芙蓉属落叶灌木木芙蓉的干燥叶。现有研究表明：木芙蓉叶能凉血、解毒、消肿、止痛；主要用于治疗缠身舌丹、烫伤、目赤肿痛、跌打损伤等症。谷精草(floseriocauli.)为谷精草科一年生草本谷精草干燥带花茎的头状花序。现有研究表明：谷精草能祛风散寒、明目；主要用于治疗雀盲、头痛、齿痛等症。但目前尚未有关于木芙蓉叶和谷精草联用在治疗上呼吸道感染方面的报道。技术实现要素：针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：本发明的第一方面，提供木芙蓉叶提取物和谷精草提取物在制备治疗上呼吸道感染的药物中的用途。所述木芙蓉叶提取物由如下方法制备而成：将木芙蓉叶加水煎煮2-4次，每次1-3小时，合并煎煮液，将煎煮液浓缩至相对密度为1.15-1.25(50℃测)，加入乙醇，使醇含量达50％(体积分数)，充分搅拌，过滤，滤液用盐酸溶液调ph至2-3，80℃保温30min，静置12h，收集沉淀，并用50％乙醇(体积分数)洗至ph4.0，干燥，即得木芙蓉叶提取物。所述谷精草提取物由如下方法制备而成：将谷精草干燥，粉碎，加水提取，收集水提液，将其浓缩；将浓缩后的水提液过大孔吸附树脂，先用10-20％(体积分数)的乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去；再用80-95％(体积分数)的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇后干燥，即得谷精草提取物。本发明的第二方面，提供一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，所述药物组合物由上述的木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为(1-3)：1组成。优选的，所述药物组合物是由木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为2：1组成。所述木芙蓉叶提取物和谷精草提取物的制备方法同上。本发明的第三方面，提供一种治疗上呼吸道感染的药物制剂，由本发明的药物组合物和药学上可接受的载体制备而成。本发明中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指不消除本发明所述的药物组合物的生物学活性或性质的物质。这类物质被施用于个体不导致不希望的生物学作用或者不以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。本发明中的“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等或其组合。本发明的药物组合物可以为口服或非口服途径施用的一般药剂的形式。也就是说，本发明的药物组合物可通过用于临床实践的各种口服或非口服形式施用，但以口服形式作为优选。其中，用于口服施用的固体制剂可采用片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等形式；用于口服施用的液体制剂包括：口服液、混悬剂、内用溶液、乳剂、糖浆剂等。本发明的药物组合物亦可经非口服途径施用。为此，可使用无菌水溶液制成注射剂等。本发明的有益效果：中药复方因其多化学有效组分在治疗上呼吸道感染中发挥着重要作用，本发明首次发现，将木芙蓉叶提取物和谷精草提取物组合使用可以对上呼吸道感染起到非常好的治疗效果，具有显著的抗病毒、杀菌、解热、抗炎、镇痛等作用。动物试验表明，木芙蓉叶提取物和谷精草提取物组合使用能够明显消除对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响；对大肠埃希菌致热家兔有明显退热作用。临床试验表明，本发明的药物组合物对上呼吸道感染的治疗效果显著，作用可靠，药性平和，未出现毒副作用。本发明还通过大量的试验确定了木芙蓉叶提取物和谷精草提取物组分之间的用量配比，使该组合物发挥了很好的协同作用。经过反复的试验研究发现，木芙蓉叶提取物和谷精草提取物之间的重量比为(1-3)：1时能够进一步的产生意料不到的协同作用，增效明显，特别是在木芙蓉叶提取物和谷精草提取物之间的重量比为2：1时，作用效果尤为显著。本发明的治疗上呼吸道感染的药物组合物中，各原料组分是一个有机的整体，缺一不可。发明人在研发过程中发现，减少上述药物组合物中的任何一种原料组分，或以具有相似药性的原料药对本发明药物组合物的原料组分进行替换，则药物组合物整体对上呼吸道感染的治疗效果显著降低；在本发明的药物组合物的基础上再增加其他的原料组分，药物组合物的整体效果并未有明显的改善，甚至有药物组合物的整体效果降低的情况出现。具体实施方式下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。实施例1：(1)木芙蓉叶提取物的制备将木芙蓉叶加水煎煮3次，水的加入量为木芙蓉叶的8倍重量(即每克木芙蓉叶中加入8克的水)，每次2小时，合并煎煮液，将煎煮液浓缩至相对密度为1.15-1.25(50℃测)，加入乙醇，使醇含量达50％(体积分数)，充分搅拌，过滤，滤液用2mol/l盐酸溶液调ph至2-3，80℃保温30min，静置12h，收集沉淀，并用50％乙醇(体积分数)洗至ph4.0，干燥，即得木芙蓉叶提取物。(2)谷精草提取物的制备将谷精草干燥，粉碎(过40目筛)，加入8重量倍的水(即水的加入量为谷精草的8倍)，煎煮提取，每次2小时，提取2次，收集水提液，将其浓缩至相对密度为1.15(50℃测)；将浓缩后的水提液过hpd450型大孔吸附树脂，先用4倍体积的10％(体积分数)的乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去；再用6倍体积的80％的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇后干燥，即得谷精草提取物。将木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为2：1进行混合，即得治疗上呼吸道感染的药物组合物。将上述药物组合物以常规方法制备成口服液。实施例2：木芙蓉叶提取物和谷精草提取物的制备方法同实施例1。将木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为1：1进行混合，即得治疗上呼吸道感染的药物组合物。实施例3：木芙蓉叶提取物和谷精草提取物的制备方法同实施例1。将木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为3：1进行混合，即得治疗上呼吸道感染的药物组合物。对比例1：木芙蓉叶提取物和谷精草提取物的制备方法同实施例1。将木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为4：1进行混合，得药物组合物。对比例2：木芙蓉叶提取物和谷精草提取物的制备方法同实施例1。将木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为1：2进行混合，得药物组合物。对比例3：(1)木芙蓉叶提取物的制备将木芙蓉叶加水煎煮3次，水的加入量为木芙蓉叶的8倍重量(即每克木芙蓉叶中加入8克的水)，每次2小时，合并煎煮液，干燥，即得木芙蓉叶提取物。(2)谷精草提取物的制备将谷精草干燥，粉碎(过40目筛)，加入8重量倍的无水乙醇(即无水乙醇的加入量为谷精草的8倍)，煎煮提取，每次2小时，提取2次，收集提取液，浓缩干燥，即得谷精草提取物。将木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为2：1进行混合，得药物组合物。对比例4：(1)木芙蓉叶提取物的制备将木芙蓉叶干燥，粉碎(过40目筛)，加入10重量倍的无水乙醇(即无水乙醇的加入量为木芙蓉叶的10倍)，煎煮提取，每次2小时，提取2次，收集提取液，将提取液浓缩干燥，即得木芙蓉叶提取物。(2)谷精草提取物的制备将谷精草用8重量倍的甲醇(即甲醇的加入量为谷精草的8倍)提取3次，每次2小时，合并提取液；将提取液浓缩，干燥，即得谷精草提取物。将木芙蓉叶提取物和谷精草提取物按重量比为2：1进行混合，得药物组合物。试验例1：药理学毒性试验1、急性毒性试验：选择体重200g±10g的大鼠灌胃进行最大耐受量试验，口服灌胃本发明实施例1的药物组合物，在242.6g生药/kg剂量(相当于成人临床拟日用剂量的400倍)下，给药后小鼠出现轻微活动减少，1小时左右恢复正常，给药后连续观察7天，无一动物死亡，其全身状况、饮食、摄水、小便和体重增长均正常，实验结果表明：本发明的中药组合物急性毒性低，临床用药安全。2、长期毒性试验：选用sd大鼠，设高、中、低三个剂量组，分别给予不同浓度(18.0、6.0、2.0g生药/kg)的本发明实施例1的药物组合物，每天灌胃一次，连续90天；另设一空白对照组。末次给药后24小时各组活杀1/2动物(雌雄各半)，其余1/2动物继续观察2周后活杀，试验期间观察动物的外观、一般行为、摄食量、体重变化，给药后90天和停药2周进行血液学和血液生化、尿液生化、脏器系数、病理组织学等指标检查。实验结果表明：用不同剂量给大鼠连续口服90天，对大鼠的进食量和体重增长均无影响。对肝肾功能均未发现明显毒性作用。对血常规、血生化、尿液生化及骨髓片等均未见明显影响，各组间与对照组比较无明显差异，提示本发明的中药组合物临床应用的剂量安全性较高。试验例2：药理药效试验1、抗炎试验：取体重为23-26克的雄性小鼠随机分组，每组10只，分别灌胃给予本发明实施例1的药物组合物4g生药/kg(试验组)、对比例1制备的药物组合物4g生药/kg(对照组1)、对比例2制备的药物组合物4g生药/kg(对照组2)、对比例3制备的药物组合物4g生药/kg(对照组3)、对比例4制备的药物组合物4g生药/kg(对照组4)、强的松10mg/kg(阳性对照组)及等量生理盐水(空白对照组)，每天一次，连续三天，末次给药后40分钟给动物左耳均匀涂布二甲苯0.005ml/只，在致炎后30分钟处死动物，用直径为8mm的不锈钢冲子取下左右相同部位耳片，称重，按下式计算肿胀度，结果如表1所示。肿胀度＝(左耳片重-右耳片重)表1：本发明药物组合物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响组别肿胀度(mg)试验组4.3±1.5对照组16.9±2.0对照组27.2±2.4对照组38.4±2.8对照组47.8±1.9阳性对照组7.0±2.5空白对照组11.2±1.9由表1可以看出，本发明的药物组合物能够明显消除对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响，与对照组1-4差异显著。2、退热作用试验：取健康大耳白兔，实验前3d，在室温22-25℃、湿度为55％-65％，通风环境下每间隔1小时测动物肛温1次共4次，使动物适应，并选择体温波动范围在0.4℃范围内的动物备用。实验时将动物按体重大小随机分为4组，分别为生理盐水组、试验组、对照组1、对照组2、对照组3和对照组4。每隔30min用电脑数字体温计测兔肛温1次，共测3次，求取其平均值为该动物基础体温。按1ml/kg给药兔耳缘静脉注射灭活大肠埃希菌致热，并于致热前30min和致热后30分钟分两次灌胃给药，试验组灌胃给药实施例1制备的药物组合物6g生药/kg，对照组1-4分别灌胃给药对比例1-4制备的药物组合物6g生药/kg，生理盐水组灌胃等量的生理盐水。于致热后30，60，120，240及360min分别测兔肛温5次，计算各组家兔各时段治疗后肛温与基础体温的差值，作统计学处理，结果见表2。表2：各组动物治疗后不同时段体温变化情况由表2可以看出，本发明的药物组合物对大肠埃希菌致热家兔有明显退热作用，其退热效果明显优于对照组1-4，且退热作用更持久。3、镇痛试验：取体重20±2g的雌性小白鼠40只，随机分为：空白对照组(生理盐水)、阳性对照组(阿司匹林0.15g/kg)、试验组(实施例1的药物组合物，4g生药/kg)、对照组1(对比例1的药物组合物，4g生药/kg)、对照组2(对比例2的药物组合物，4g生药/kg)、对照组3(对比例3的药物组合物，4g生药/kg)和对照组4(对比例4的药物组合物，4g生药/kg)；每组10只，按上述剂量给药后，分别于30分钟后腹腔注射0.6％冰醋酸0.1ml/10g，记录注射致痛剂后10分钟内扭体次数，统计结果如表3所示。表3：本发明的药物组合物对小鼠扭体次数的影响组别扭体次数空白对照组51.2±3.6阳性对照组5.4±1.8试验组6.2±1.6对照组116.8±4.5对照组224.3±4.3对照组330.4±3.8对照组426.7±4.6由表3可以看出，本发明的药物组合物能够大幅减少由致痛剂引起的扭体次数，其镇痛效果明显优于对照组1-4，与阳性对照组效果相当。上述试验表明，本发明实施例1的药物组合物对于上呼吸道感染的治疗效果要显著优于对比例1-对比例4制备的药物组合物。说明本发明的药物组合物中木芙蓉叶提取物和谷精草提取物的用量配比并非是常规的调整所能得到的，本发明的药物组合物中，木芙蓉叶提取物和谷精草提取物的用量配比是根据其药材特性、配伍关系等各种考虑因素决定的，对于组合物的整体药效起到非常重要的作用。另外，木芙蓉叶提取物和谷精草提取物的制备方法对于其药效的发挥也起到非常关键的作用，采用本发明的制备方法对木芙蓉叶和谷精草的有效成分进行提取，其对上呼吸道感染的治疗作用最佳。试验例3：临床试验1.一般资料：选择患有上呼吸道感染的6-14岁的儿童120例，以及18-60岁的成年人120例，各随机分为三组，分别是试验组、中药对照组和西药对照组。2.病例纳入标准：根据《中医病证诊断疗效标准》，主症：(1)身热，(2)恶风；次症：(1)咽痛，(2)口渴，(3)咳嗽，(4)汗出，(5)鼻塞流涕。舌苔薄白微黄或薄黄，脉浮数或滑数。具备主症2项和次症2项或2项以上，同时具备上述舌脉象者。3.治疗方法：西药对照组予以小诺霉素注射液治疗，按说明书使用或遵医嘱，7天为1疗程。中药对照组予以双黄连口服液治疗，每日三次，儿童组每次5ml，成人组每次10ml，7天为1疗程。治疗组予以实施例1制备的口服液治疗，每日三次，儿童组每次5ml，成人组每次10ml，7天为1疗程。4.疗效判定标准：根据畏寒、高热、鼻塞、流涕、头痛、咽痛、干咳、全身无力、面朝红、鼻咽部充血水肿、肺下部有少量湿罗音或哮鸣音、继发细菌感染有黄浓痰、胸痛、白细胞总数、中性粒细胞增多等改善程度分为治愈、显效、有效或无效。治愈：95％以上原有症状明显减轻；显效：75％以上原有症状明显减轻；好转：50％以上原有症状明显减轻；无效：50％以下原有症状减轻或完全无减轻。5.结果：经西药对照组、中药对照组和治疗组一个疗程的临床试验，其结果分别如表4和表5所示。表4:儿童组临床实验结果组别治愈显效好转无效总有效率(％)西药对照组121411392.5中药对照组101312587.5治疗组211630100表5：成人组临床实验结果组别治愈显效好转无效总有效率(％)西药对照组101610490中药对照组121012685治疗组24114197.5结果可以看出，与西药对照组和中药对照组相比，采用本发明的药物组合物治疗上呼吸道感染后，临床有效率显著提高，而且能够短时间内缓解临床症状，说明本发明的药物组合物对上呼吸道感染具有很好的治疗效果，在一定程度上代替西药治疗呼吸道感染，降低抗生素滥用引起的降低免疫力，产生抗药性等问题；而且本发明的药物组合物使用安全，无不良反应的发生，对身体的副作用少，具有重要市场价值。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12