本发明涉及包含选自血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker，arb)、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药中的一种以上的药剂学组合物。更具体地，本发明涉及通过改善血管紧张素受体拮抗剂的溶解度及溶出度，来增进生物利用度的药剂学组合物及制备其的方法。
背景技术：
：：缬沙坦、替米沙坦等的血管紧张素受体拮抗剂作为难溶性药物对水的溶解度低，并且基于ph的溶解度变动大，从而当口服给药时，存在个体之间的吸收偏差大，并且生物利用度(bioavailability，ba)低的问题。众所周知，当口服给药时，缬沙坦和替米沙坦的生物利用度分别为约25％及42～58％，缬沙坦由饮食物而使得生物利用度减少约40％，替米沙坦由饮食物而使得生物利用度减少约20％。并且，当口服当前市场上销售的产品时，作为药时曲线下面积(auc)的变动系数(cv，coefficientofvariation)缬沙坦为约33～39％，替米沙坦为约70～90％，众所周知是变动性高的高变异性药物。众所周知，根据药物动力学特性相关的现有研究，当静脉给药40mg的替米沙坦时，药时曲线下面积的变动系数显示为24％，相反地，当口服给药等量的替米沙坦时，药时曲线下面积的变动系数为47％，大大地增加。在美国公开专利公报us2008/0113936中公开在乙醇、乙酸乙酯等的有机溶剂中溶解缬沙坦，并分散甘露醇等之后，通过减压干燥进行固形化的过程。在韩国公开专利公报kr2010-0083047中通过使用有机溶剂来对作为血管紧张素受体拮抗剂的缬沙坦进行可溶化，同时通过添加表面活性剂来试图改善在低ph中的溶出度的降低，作为可使用的有机溶剂提及乙醇、甲醇、丙酮及二氯甲烷。但是，在上述专利中所使用的有机溶剂中，二氯甲烷和甲醇在ich指南q3c(ichguidelineq3c)中分类为分类(class)2(是因内在的毒性在医药品中限制使用的溶剂，所许可的一日的剂量为约0.1mg)，众所周知，乙醇等引起肝毒性、肾毒性及胃肠障碍。技术实现要素：技术问题本发明用于在包含血管紧张素受体拮抗剂的药剂学组合物中，通过改善活性成分的溶解度和溶出度，来增加生物体内吸收率。解决问题的方案为了解决上述问题，本发明公开药剂学组合物，上述药剂学组合物作为有效成分包含血管紧张素受体拮抗剂、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药；介电常数为20以下的分散剂；以及溶解辅助剂。发明的效果根据本发明，包含血管紧张素受体拮抗剂的药剂学组合物可通过改善活性成分的溶解度和溶出度，来使生物利用度增加。附图说明图1为示出实验例3的溶出试验结果的图。图2为示出实验例4的溶出试验结果的图。图3为示出实验例5的溶出试验结果的图。图4为示出实验例6的溶出试验结果的图。图5为示出实验例7的溶出试验结果的图。图6为示出实验例8的溶出试验结果的图。图7及图8为示出实验例9的溶出试验结果的图。图9及图10为示出实验例10的溶出试验结果的图。具体实施方式本发明涉及一种药剂学组合物，其作为有效成分包含血管紧张素受体拮抗剂、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药；介电常数为20以下的分散剂；以及溶解辅助剂。优选地，本发明的组合物还包含一种以上的高分子。在本发明中，血管紧张素受体拮抗剂可选自缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)或非马沙坦(fimasartan)。介电常数(dielectricconstant)作为和物质的极性相关的指标，利用两个电极之间的电荷容量进行测定。通常，在介电常数为50以上的情况下区分为极性，将1～20的物质区分为非极性(anaesthesia2001；56:965-979)。作为在本发明中所使用的介电常数为20以下的分散剂可选自由植物性油或动物性油、甘油三酯、甘油脂肪酸酯、脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯类及它们的混合物组成的组中的一种以上。相对于1重量份的有效成分，可使用0.05～5.0重量份的上述介电常数为20以下的分散剂。在本发明中，溶解辅助剂可选自由聚乙烯山梨酸酯、聚乙烯山梨酸酯衍生物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙二醇酯类、聚乙二醇、甘油、脂肪酸、大豆油、椰子油、甘油三酯及它们的混合物组成的组中的一种以上。相对于1重量份的有效成分，可使用0.1～10.0重量份的上述溶解辅助剂。在本发明中，高分子可选自由泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素等纤维素衍生物；甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯等聚乙烯衍生物及其混合物；聚乙二醇；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；生育酚及其衍生物和它们的混合物组成的组中的一种以上。相对于1重量份的有效成分，可使用0.05～5.0重量份的上述高分子。作为本发明的药剂学组合物，可通过在介电常数为20以下的分散剂及溶解辅助剂中混合作为有效成分的血管紧张素受体拮抗剂、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药来制备。根据需要还包括混合一种以上的高分子的步骤来制备。如上制备的药剂学组合物可具有粘性，可以为液相或半固体形状。之后，获取的上述药剂学组合物可通过进行粉末化或颗粒化的步骤制备成固体相。其中，可通过吸附法、湿法制粒法、干法制粒法、熔融制粒法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、流化床干燥法、蒸发干燥法或共沉淀法进行粉末化或颗粒化。尤其，作为在上述吸附法、湿法制粒法或干法制粒法中所使用的胶凝剂，可由糖类、硅酸盐类、纤维素及其衍生物、聚维酮及其衍生物组成的组中选择一种以上优选地，本发明的药剂学组合物能够以片剂、胶囊剂等的制剂的方式进行剂型化。本发明的药剂学组合物还可包含药剂学上可接受的赋形剂、稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等。【实施例】以下，为了便于理解本发明，举实施例进行详细说明。只是，在以下实施例仅为对本发明的内容的例示，本发明的范围并不限定于以下实施例。为了对本发明所属
技术领域：
：的普通技术人员更完整地说明本发明而提供本发明的实施例。实验例1.缬沙坦的溶解度改善效果制备了下列表1的实施例1至实施例4及比较例1至比较例2的组合物。在仅使用分散剂的情况下，在分散剂内分散主成分。向分散剂和溶解辅助剂的混合物中投入主成分，并混合至主成分完全分散。在还混合高分子的情况下，在对分散剂和溶解辅助剂的混合物进行加热的状态下，投入高分子来完全混合及冷却之后，投入主成分，并混合至主成分完全分散。再无另外的记载的情况下，以与上述相同或类似的制备工序制备以下记载的其他比较例和实施例。【表1】实施例及比较例的组成(单位：mg)向ph分别为1.2、4.0及6.8的50ml的溶液及50ml的水分别以相当于320mg的缬沙坦的方式投入在上述中制备的实施例1至实施例4及比较例1至比较例2的组合物，并且在25℃且200rpm条件下，进行24小时的震荡(vs-8480，视觉科技公司(visionscientificco.))。在13000rpm下，对各个样品进行10分钟的离心分离，来利用0.45μm的过滤器过滤上层液之后分析了溶解度。参照usp40缬沙坦纯化分析(valsartantabletsassay)进行分析，并且分析条件如下。·column：4.6*50mm，5μmpackingl1·columntemp.：30℃·detector：230nm·flowrate：1.0ml/min·injectionvol.：20μl缬沙坦的溶解度分析结果如下列表2。实验结果，可知大大地提高实施例1至实施例4的溶解度。【表2】溶解度分析结果(单位：mg/ml)溶剂比较例1比较例2实施例1实施例2实施例3实施例4ph1.20.070.229.967.5224.2625.87ph4.00.551.4110.158.2125.6627.35ph6.85.756.5111.208.5928.9331.77水0.180.6011.908.9932.5834.33实验例2.替米沙坦的溶解度改善效果制备了下列表3的实施例5至实施例8及比较例3至比较例4的组合物。此时，和分散剂及溶解辅助剂先混合碱化剂，来在加热的状态下投入高分子并进行混合。对高分子得到完全混合的混合液进行冷却之后，投入主成分，并混合至主成分完全分散。【表3】实施例及比较例的组成(单位：mg)向ph分别为1.2、4.0及6.8的50ml的溶液及50ml的水分别以相当于80mg的替米沙坦的方式投入在上述中制备的实施例5至实施例8及比较例3至比较例4的组合物，并且在25℃且200rpm条件下，进行24小时的震荡(vs-8480，视觉科技公司)。在13000rpm下，对各个样品进行10分钟的离心分离，来利用0.45μm的过滤器过滤上层液之后分析了溶解度。参照usp40替米沙坦纯化分析(telmisartantabletsassay))进行分析，并且分析条件如下。·column:4.6*50mm,5μmpackingl1·columntemp.:40℃·detector:298nm·flowrate:0.7ml/min·injectionvol.:10μl替米沙坦的溶解度分析结果如下列表4。实验结果，可知大大地提高实施例5至实施例8的溶解度。【表4】溶解度分析结果(单位：mg/ml)溶剂比较例3比较例4实施例5实施例6实施例7实施例8ph1.20.090.220.410.261.141.52ph4.00.2×10-30.5×10-19.875.7121.2223.59ph6.80.050.4311.597.9025.0524.36水1.144.2112.478.1230.1031.52实验例3.分散剂筛选以与上述的实验例1类似的方法，以下列表5的组成制备了实施例9至实施例14及比较例1、比较例5至比较例7。【表5】实施例及比较例的组成(单位：mg)通过使用缬沙坦的溶出度显示得低的ph1.2溶出液(大韩药典溶出试验第一液)，来根据usp40溶出装置2(usp40dissolutionapparatus2)(浆法)进行试验，并根据实验例1的分析条件分析溶出检液。实验条件如下，并还与本实验例3相同的方法进行了以下实验例4至实验例10的溶出试验。·溶出液：ph1.2，500ml·溶出样品：作为缬沙坦包含80mg的比较例及实施例·rpm：50rpm·温度：37℃·溶出时间：2小时分散剂筛选结果(溶出试验)如图1。实验结果，可知在使用介电常数小于20的分散剂的情况下溶出度高。实验例4.分散剂使用范围以与上述的实验例1类似的方法，以下列表6的组成制备了实施例15至实施例20及比较例8。【表6】实施例及比较例的组成(单位：mg)分散剂使用范围结果(溶出试验)如图2。实验结果，可知与比较例进行对比，即使少量使用介电常数小于20的分散剂，溶出度也高。实验例5.溶解辅助剂筛选以与上述的实验例1类似的方法，以下列表7的组成制备了实施例21至实施例28及比较例9。【表7】实施例及比较例的组成(单位：mg)溶解辅助剂筛选结果(溶出试验)如图3。实验结果，可知在使用溶解辅助剂的情况下溶出度高。实验例6.溶解辅助剂使用范围以与上述的实验例1类似的方法，以下列表8的组成制备了实施例29至实施例35及比较例10。【表8】实施例及比较例的组成(单位：mg)溶解辅助剂使用范围结果(溶出试验)如图4。实验结果，可知即使少量使用溶解辅助剂，溶出度也高。实验例7.高分子筛选以与上述的实验例1类似的方法，以下列表9的组成制备了实施例36至实施例42。【表9】实施例的组成(单位：mg)高分子筛选结果(溶出试验)如图5。实验结果，可知在使用高分子的情况下溶出度高。实验例8.高分子使用范围以与上述的实验例1类似的方法，以下列表10的组成制备了实施例43至实施例49。【表10】实施例的组成(单位：mg)高分子使用范围结果(溶出试验)如图6。实验结果，可知即使少量使用高分子，溶出度也高。实验例9.固体相的药剂学组合物的评价(1)使用胶凝剂来以如下列表11的组成制备了实施例50至实施例62的颗粒。并且，以如下列表12的组成制备了比较例11至比较例23的颗粒。以与上述的实验例1类似的方法，作为实施例的颗粒，制备主成分、分散剂、溶解辅助剂及高分子的混合物，并利用水和胶凝剂通过湿法制粒法利用上述混合物制备实施例的颗粒。还利用水和胶凝剂通过湿法制粒法制备了比较例的颗粒。在制备的实施例59至实施例62的颗粒中混合硬脂酸镁及进行压片来制备片剂，并将其作为实施例63至66。【表11】实施例的组成(单位：mg)【表12】比较例的组成(单位：mg)为了固体相的药剂学组合物评价，以与实验例3相同的方法进行了溶出试验。固体相的药剂学组合物评价结果(溶出试验)如图7及图8。实验结果，确认与比较例相比实施例的溶出度显著增加。实验例10.固体相的药剂学组合物的评价(2)以与上述的实验例9类似的方法，以下列表13的组成制备了实施例67至实施例73的颗粒。并且，以与下列表14相同的组成制备了比较例24至比较例30的颗粒。此时，作为实施例的颗粒，通过使用剪切力优秀的高剪切混合机(highshearmixer)，来不使用额外的结合液，混合主成分、分散剂、溶解辅助剂、高分子的混合物和胶凝剂而制备了颗粒。比较例的颗粒也不使用额外的结合液而进行了制备。在制备的实施例67至实施例73的颗粒中混合硬脂酸镁后进行压片来制备片剂，并将其作为实施例74至实施例80。【表13】实施例的组成(单位：mg)【表14】比较例的组成(单位：mg)为了进行固体相的药剂学组合物评价，以与实验例3相同的方法进行了溶出试验。固体相的药剂学组合物评价结果(溶出试验)如图9及图10。实验结果，确认与比较例相比，实施例的溶出度显著增加。实验例11.口服生物体吸收率评价针对于以与上述的实验例1类似的方法制备的如下列表15的组合的实施例4、实施例81及比较例1的组合物，进行了口服生物体吸收率的评价。【表15】实施例及比较例的组成(单位：mg)将记载于表15的组合物单次口服给药到6～8周龄的斯普拉格-道利(spraguedawley)大鼠(250～280g)，并且包含原始的在内利用眼窝静脉24小时进行10次的采血。生物体试样通过使用lc-ms/ms来进行了分析，并评价了相对于原料的相对生物利用度。口服生物利用度评价结果如下列表16。【表16】生物利用度评价结果实验结果，可知本发明的组合物与比较例相比大大地提高生物利用度。产业上的可利用性本发明的药剂学组合物大大地提高溶解度、溶出度及生物利用度。当前第1页12当前第1页12