用于治疗或缓解慢性髓性白血病的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种药物组合物，其用于治疗或缓解慢性髓性白血病患者，所述药物组合物含有以下作为有效成分：(2s)-2-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基氨基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐，以及4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺或其药理学上可接受的盐。

背景技术：

慢性髓性白血病(chronicmyelogenousleukemia，cml)是由于造血干细胞肿瘤化而发病，并确认到白细胞明显增加的一种血液肿瘤。

目前，在慢性髓性白血病的治疗中，将格列卫(glivec)(注册商标)用作一线药物(非专利文献1)。格列卫的有效成分为4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-n-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺·单甲磺酸盐(通用名称：伊马替尼甲磺酸盐)，能够选择性地抑制与慢性髓性白血病恶化相关的bcr-abl酪氨酸激酶的活性。

另一方面，给予格列卫的治疗只能缓解慢性期症状，而无法根本性地治愈慢性髓性白血病。因此，患者必须长期连续服用格列卫，但由于格列卫每天的建议用量为400mg～600mg，用量较高，因此长期服用会给患者带来较大经济负担，并且容易引发副作用。

所以，需要一种对患者的经济和身体负担小的慢性髓性白血病的新疗法。

已知苯丁抑制素(bestatin)(注册商标)的有效成分为(2s)-2-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基氨基]-4-甲基戊酸(通用名称：乌苯美司(ubenimex))，与位于免疫细胞表面的氨肽酶结合，表现出增强癌症患者免疫力的作用。苯丁抑制素适用于通过在成人急性非淋巴细胞白血病诱导缓解后与巩固强化治疗剂并用而延长生存期，从而得到日本当局认可而进行临床应用(非专利文献2)。另外，本发明人此前报告了通过给予低用量(10mg/天)的苯丁抑制素，能够治疗或缓解高龄或晚期癌症患者(专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公布wo2016/098546号

非专利文献

非专利文献1：药品if(interviewform)文件“抗恶性肿瘤剂(酪氨酸激酶抑制剂)格列卫^(r)片100mg伊马替尼甲磺酸盐片”(诺华制药公司，2017年7月修订(第12版))

非专利文献2：药品if(interviewform)文件“处方药抗恶性肿瘤剂苯丁抑制素胶囊10mg苯丁抑制素胶囊30mg”(日本化药株式会社，2012年6月(修订第5版))

技术实现要素：

发明所要解决的问题

本发明的目的在于提供一种对患者的经济和身体负担小的慢性髓性白血病的新疗法。

解决问题的技术方案

本发明人为了解决上述问题而反复进行了潜心研究，结果发现，将用量远低于正常量(30～60mg/个体/天)的苯丁抑制素且用量远低于正常量(400～600mg/个体/天)的格列卫联合用药，可以有效治疗和缓解慢性髓性白血病患者，其中，所述苯丁抑制素目前适用于通过在成人急性非淋巴细胞白血病诱导缓解后与巩固强化治疗剂并用而延长生存期，从而得到临床应用，所述格列卫用于治疗慢性髓性白血病。本发明是基于上述发现而完成的。

本发明如下所述：

[1]一种药物组合物，其用于治疗或缓解慢性髓性白血病患者，所述药物组合物含有以下作为有效成分：(2s)-2-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基氨基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐，以及4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺或其药理学上可接受的盐。

[2]根据[1]所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的用法为：每日给予1～3次的(2s)-2-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基氨基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐，每日5～20mg；以及每日给予1～3次的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺或其药理学上可接受的盐，每日50～200mg。

[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的用法为：每日给予1～3次的(2s)-2-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基氨基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐，每日10mg；以及每日给予1～3次的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺或其药理学上可接受的盐，每日100mg。

[4]根据[2]或[3]所述的药物组合物，其中，所述给予为经口给药。

[5]根据[1]～[4]中任一项所述的药物组合物，其中，所述患者的尿液ph值为中性至碱性的范围。

[6]根据[1]～[5]中任一项所述的药物组合物，其中，所述两种有效成分以复合剂的形式被含有。

[7]根据[1]～[5]中任一项所述的药物组合物，其中，所述两种有效成分以套装制剂的形式被含有。

根据本发明，可以提供一种对慢性髓性白血病患者副作用小的新治疗方法。

本说明书包含了作为本申请的优先权基础的日本专利申请号2016-203662号的公开内容。

附图说明

图1是表示通过对慢性髓性白血病患者进行格列卫和苯丁抑制素的低用量、并用疗法，外周血中的晚幼粒细胞数、白细胞数、嗜中性粒细胞数、血小板数、淋巴细胞数，以及嗜中性粒细胞数与淋巴细胞数比值(n/l比值)变化的图表。

具体实施方式

下面对本发明进行更加具体的说明。

本发明涉及一种药物组合物，其用于治疗或缓解慢性髓性白血病患者，所述药物组合物含有以下作为有效成分：(2s)-2-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基氨基]-4-甲基戊酸或其药理学上可接受的盐，以及4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺或其药理学上可接受的盐。

已知(2s)-2-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基氨基]-4-甲基戊酸的通用名称为乌苯美司，可以作为抗恶性肿瘤剂的有效成分而加以利用，其功效和效果是通过在成人急性非淋巴细胞白血病诱导完全缓解后与巩固强化化疗剂并用而延长生存期。以下，在本说明书中，将(2s)-2-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基氨基]-4-甲基戊酸记作“乌苯美司”。

本发明中，乌苯美司或其药理学上可接受的盐可基于现有公知的一般方法制备，例如不仅可以利用化学上合成的物质，而且可以利用作为微生物(例如橄榄网状链霉菌(streptomycesolivoreticuli))的培养发酵产物所产生的物质。或者，可以利用“苯丁抑制素(注册商标)”等市售品。

乌苯美司虽然不是盐的形式，但作为其药理学上可接受的物质，例如可以为盐酸、硫酸、磷酸等的盐。

已知4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺可以用作对慢性髓性白血病、kit(cd117)阳性胃肠道间质瘤、ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病，以及fip1l1-pdgfrα阳性的嗜酸性粒细胞增多综合征或慢性嗜酸粒细胞白血病具有功效和效果的抗恶性肿瘤剂的有效成分。下面，在本说明书中，作为其药理学上可接受的盐没有特别限制，但单甲磺酸盐的形式是公知的，可以普遍使用。以下，在本说明书中，将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺记作“伊马替尼”，此外将其单甲磺酸盐记作“伊马替尼甲磺酸盐”。

本发明中，伊马替尼或其药理学上可接受的盐可以使用按照目前公知的通常方法(例如美国专利第5,521,184号公报、wo03/066613、美国专利第6,894,051号公报等)化学合成的物质。或者，可以利用“格列卫(注册商标)”(伊马替尼甲磺酸盐)等市售品。

本发明的药物组合物所含有的乌苯美司或其药理学上可接受的盐，以及伊马替尼或其药理学上可接受的盐的量，可以按照适合向患者给予下述范围量的量包含在药物组合物中：乌苯美司或其药理学上可接受的盐可以按照适当选自1～20mg、1～10mg或1～5mg范围的量包含在药物组合物中，此外伊马替尼或其药理学上可接受的盐可以按照适当选自1～200mg、1～100mg或1～50mg范围的量包含在药物组合物中。例如，本发明的药物组合物中，可以含有10mg乌苯美司或其药理学上可接受的盐，以及100mg伊马替尼或其药理学上可接受的盐。

本发明的药物组合物含有作为有效成分的乌苯美司或其药理学上可接受的盐，以及伊马替尼或其药理学上可接受的盐，同时可以含有在药物的制备中通常所使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、ph调节剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、调味剂、矫臭剂等，本发明的药物组合物可以制成适于经口给药或非经口给药(例如静脉内给药、动脉内给药、通过注射的局部给药、腹腔或胸腔内给药、经肺给药、皮下给药、肌肉内给药、舌下给药、经皮吸收或直肠内给药等)的剂型。例如，本发明的药物组合物可以制成溶液剂、乳剂、脂质体制剂、注射剂、悬浮剂、软膏剂、霜剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粉末剂、颗粒剂、细粒剂、糖浆剂等剂型，但并不限于这些剂型。这些物质可以分别按照该领域中所惯用的方法调制、成形或制备。另外，本发明的药物组合物也可以进行冷冻干燥，制备成易于保存的状态，使用时在水、生理盐水、缓冲液等稀释剂中进行溶解而制备成适当的浓度后使用。

本发明的药物组合物可以是同时含有作为有效成分的乌苯美司或其药理学上可接受的盐和伊马替尼或其药理学上可接受的盐的复合剂的形式，或者也可以是将作为有效成分的乌苯美司或其药理学上可接受的盐和伊马替尼或其药理学上可接受的盐收纳在适于联合用药的单个包装内的套装制剂的形式。其中，“联合用药”除了包括同时给予乌苯美司或其药理学上可接受的盐和伊马替尼或其药理学上可接受的盐的情况以外，也包括将乌苯美司或其药理学上可接受的盐和伊马替尼或其药理学上可接受的盐在各有效成分可以同时起作用的范围内隔开间隔给药的情况。另外，在“联合用药”中，乌苯美司或其药理学上可接受的盐和伊马替尼或其药理学上可接受的盐的给药途径和给药方法既可以相同，也可以不同。

本发明的药物组合物可以对慢性髓性白血病患者给药，以治疗或缓解慢性髓性白血病。

慢性髓性白血病可以是慢性期、过渡期和急性期中的任一病期，没有特别限制。

作为本发明药物组合物给药对象的慢性髓性白血病患者，优选为尿液ph值为中性至碱性的患者。可以将尿液的ph值作为指标进行确认。因此，作为本发明药物组合物给药对象的慢性髓性白血病患者为尿液ph值为中性至碱性的患者。患者为包括人在内的哺乳动物，优选为人。

癌症患者的尿液ph值有时呈酸性，在这种情况下，可以通过摄取或给予以下一种或更多种物质来将尿液的ph值调节到中性至碱性(即改善体质)。作为上述物质，例如可举出：黄绿色蔬菜、食用小苏打、碱化治疗剂(柠檬酸钾/柠檬酸钠水合物复合剂(uralyt(注册商标)))等。例如，每天摄取350g左右黄绿色蔬菜，每天摄取3次左右食用小苏打3g，每天摄取3～4次左右碱化治疗剂2g，可以将尿液的ph值调节到中性至碱性。体质改善优选持续进行，直到患者尿液的ph值被调节到中性至碱性。

本发明的药物组合物对慢性髓性白血病患者的给药量和给药次数可以根据该患者的年龄、体重、疾病的严重程度等主要因素而变化，但可以每天给予1～3次、每天或每1～21天给予以下量的有效成分乌苯美司或其药理学上可接受的盐和有效成分伊马替尼或其药理学上可接受的盐，即，乌苯美司或其药理学上可接受的盐的量适当选自1～20mg/个体/天、1～10mg/个体/天、5～15mg/个体/天等，或者选自每天的合计用量5～20mg、7～15mg、8～13mg、10mg等；伊马替尼或其药理学上可接受的盐的量适当选自1～200mg/个体/天、1～100mg/个体/天、50～150mg/个体/天等，或者选自每天的合计用量50～200mg、70～150mg、80～130mg、100mg等。例如，本发明的药物组合物可以按照10mg乌苯美司或其药理学上可接受的盐，以及100mg伊马替尼或其药理学上可接受的盐的用量，每天向患者给予一次，由此可以减小副作用或几乎无副作用，并达到治疗和改善效果。

出于成人急性非淋巴细胞白血病的诱导完全缓解后的巩固强化的目的，乌苯美司在与化疗剂并用中，一般按照每天一次30mg的用量使用(非专利文献2)。而伊马替尼或其药理学上可接受的盐一般按照每天一次400mg～600mg，或者每天800mg(每天两次，每次400mg)的用量对慢性髓性白血病患者使用(非专利文献1)。

因此，根据本发明的药物组合物，乌苯美司或其药理学上可接受的盐和伊马替尼或其药理学上可接受的盐均可以按照远低于目前对慢性髓性白血病患者使用的给药量的低用量来使用。

本发明的药物组合物在给予该药物组合物的患者中的效果，与没有给予该药物组合物或给予前的患者相比，可以使用以下的(i)～(vii)的一个或更多个作为指标进行评价。

(i)外周血中的晚幼粒细胞数减少或消失。

(ii)外周血中的白细胞数减少。

(iii)外周血中的嗜中性粒细胞数减少。

(iv)外周血中的血小板数减少。

(v)外周血中的嗜中性粒细胞数(n)与淋巴细胞数(l)比值(nlr)下降。

(vi)外周血中的血小板数(p)与淋巴细胞数(l)比值(plr)下降。

(vii)确认到生存期的延长(延长寿命效果)。

根据需要，本发明的药物组合物可以与现有的慢性髓性白血病的治疗药一并给药。作为上述治疗药的示例，可举出但不限于：达沙替尼(商品名称：sprycel(注册商标))、博苏替尼(商品名称：bosulif(注册商标))、尼洛替尼(商品名称：tasigna(注册商标))等。

本发明还涉及一种使用上述本发明的药物组合物治疗或缓解慢性髓性白血病患者的方法。可以通过该方法治疗或缓解的慢性髓性白血病的患者，以及上述本发明的药物组合物的用法和用量如上所述。

[实施例]

下面示出实施例，对本发明进行进一步的详细说明。但是，本发明并不限于这些实施例。

实施例1：格列卫和苯丁抑制素的低用量、联合用药

自2014年1月9日起，向71岁的女性慢性髓性白血病患者给予tasigna(注册商标)(尼洛替尼)，但确认到很强的副作用，故在5日内停止用药。

因此，自2015年8月起，指导患者通过摄取黄绿色蔬菜(350g/天)、服用食用小苏打(3g×3次/天)或服用uralyt(柠檬酸钾和柠檬酸钠水合物的复合剂)(2g×3～4次/天)等改善体质(指标为尿液呈中性至碱性)，与此同时，以远低于通常用量的低用量并用给予格列卫(100mg/天)和苯丁抑制素(10mg/天)。该格列卫和苯丁抑制素的并用疗法进行了大约一年，到2016年7月为止。

结果(图1)可确认到患有慢性髓性白血病的患者外周血中的晚幼粒细胞消失。另外，确认到患者外周血中的白细胞数、嗜中性粒细胞数、血小板数，以及嗜中性粒细胞数与淋巴细胞数比值(n/l比值)均显著下降。

由于在外周血中观察到作为未成熟细胞之一的晚幼粒细胞，因此认为该患者已处于慢性髓性白血病的急性期阶段。最先给予的tasigna(注册商标)(尼洛替尼)是作为慢性髓性白血病由慢性期向急性期进展的过渡期阶段的治疗药而开发的，但在该患者中没有确认到效果。另一方面，已知格列卫对于处在过渡期和急性期阶段的慢性髓性白血病，其效果并不充分。

但是，通过并用低用量的格列卫和低用量的苯丁抑制素的低用量、并用疗法，确认到了对慢性髓性白血病(更详细地是通过格列卫无法得到充分治疗效果的非慢性期的慢性髓性白血病)的治疗效果和患者状态的改善效果。

另外，通过格列卫和苯丁抑制素的低用量、并用疗法，在临床上未确认到副作用，这表示格列卫和苯丁抑制素的低用量、并用疗法是对慢性髓性白血病患者不会伴有副作用的优异疗法。

另外，虽然进行上述体质改善处理前该患者尿液的ph值为酸性(ph值低于7)，但体质改善处理后的该患者尿液的ph值为中性至碱性(7.0～7.5)。

由上述结果可以确认，格列卫和苯丁抑制素的低用量、并用疗法是对慢性髓性白血病患者有效的治疗方法。

工业实用性

本发明提供一种针对慢性髓性白血病患者的格列卫和苯丁抑制素的低用量、并用疗法，因此可以减轻患者负担，同时改善患者状态，因此在医疗产业上很有用。

本说明书所引用的全部出版物、专利以及专利申请均通过直接引用而并入本说明书。