一种头孢呋辛酯固体制剂及其制备工艺的制作方法

本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种头孢呋辛酯固体制剂及其制备工艺。

背景技术：

头孢呋辛酯是半合成第二代头孢菌素类药物，可口服和静脉注射使用。头孢呋辛酯在体内的杀菌活性来自于其母体化合物头孢呋辛。头孢呋辛是一种特性明确的、有效的抗菌药，其抗菌谱广，且对范围广泛的常见病原菌，包括产β-内酰胺酶的细菌均有杀菌活性。头孢呋辛对细菌β-内酰胺酶具有良好的稳定性，因此对许多对氨苄西林和阿莫西林耐药的菌株都有效。适用于敏感细菌造成的感染的治疗，包括：如急性支气管炎及慢性支气管炎急性发作和肺炎等下呼吸道感染：如中耳炎、鼻窦炎、扁桃体及咽炎等耳、鼻、咽喉上呼吸道感染；如肾盂肾炎、膀胱炎和尿道炎等生殖泌尿系统感染；如疖病、脓皮病和脓包病等皮肤及软组织感染；成人和12岁以上儿童的早期莱姆病，以及其后对晚期莱姆病的预防；急性无并发症的淋球菌性尿道炎和子宫颈炎。

头孢呋辛酯由英国葛兰素史克公司首先开发成功，并于1978年在英国、爱尔兰、德国和意大利率先上市，随后在全球许多国家地区销售。英国葛兰素史克公司开发的头孢呋辛酯片于1987年9月率先在英国批准上市，商品名为规格为125mg、250mg、500mg。1987年12月在美国批准上市，商品名为规格为125mg、250mg和500mg。国内进口的头孢呋辛酯片商品名为规格为250mg，由英国葛兰素史克公司生产。

英国葛兰素史克公司所生产的头孢呋辛酯片的非活性成分包括胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、氢化植物油、羟丙甲纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、二氧化钛。一方面，药物中辅料种类添加过多，也可能会存在安全性的争议，另一方面由于含有氢化植物油，而氢化植物油为饱和脂肪酸甘油三酯的混合物，氢化合成过程中容易形成少量的反式脂肪酸，一般而言，反式脂肪酸对人体的危害比饱和脂肪酸更大，安全性方面有一定争议。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明提供了一种头孢呋辛酯固体制剂及其制备工艺。所述制剂辅料使用种类较已上市产品更少，同时，本发明也提供了该制剂的制备工艺。

具体地，本发明提供的头孢呋辛酯固体制剂，包括药物活性成分头孢呋辛酯和辅料，所述辅料包括润滑剂，润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石粉中的至少一种；进一步地，润滑剂中至少包括山嵛酸甘油酯。

进一步，所述润滑剂重量百分比含量为0.5～20％，进一步为1～10％。

进一步，所述辅料还包括增溶剂、填充剂、崩解剂；

进一步所述增溶剂为十二烷基硫酸钠，重量百分比含量为0.5～2％；

进一步所述填充剂为微晶纤维素，重量百分比含量为10～30％，更进一步为15～25％，更进一步为15～20％；

进一步所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠，重量百分比含量为3～15％，更进一步为7～10％。

进一步，所述辅料还包括助流剂，进一步所述助流剂为胶态二氧化硅，重量百分比含量0.1～2％，更进一步为0.2～1.5％。

其中，所述固体制剂不含防腐剂。

本发明所述固体制剂为散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。本发明一个具体实施方式中，所述固体制剂选自片剂。

原研公司上市的头孢呋辛酯产品添加有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠等防腐剂，并且还添加有氢化植物油，而随着人们对食品药品安全性的日益重视，这几种防腐剂及氢化植物油安全性方面有一定争议。本发明通过大量筛选研究，不仅避免了防腐剂的使用，还采用山嵛酸甘油酯代替了氢化植物油，在减少和替换了原制剂辅料的同时，还得到了与英国葛兰素史克公司所生产的头孢呋辛酯片生物利用度相似的药品。

本发明还提供了一种头孢呋辛酯片剂，所述片剂的素片含有如下重量配比的组分：

润滑剂1～10％、十二烷基硫酸钠0.5～2％、交联羧甲纤维素钠7～10％、胶态二氧化硅0.2～1.5％、微晶纤维素15～20％、余量为头孢呋辛酯；

所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石粉中的至少一种，山嵛酸甘油酯不为0；进一步地，所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯。

研究发现，当润滑剂为山嵛酸甘油酯时，其产品稳定性明显提高，杂质增长速率大幅减缓，显著优于硬脂富马酸钠、滑石粉以及氢化植物油；因此，本发明进一步选择山嵛酸甘油酯为润滑剂。

目前山嵛酸甘油酯的脂肪酸主要为山嵛酸，为22碳饱和脂肪酸，不在体内代谢，较之氢化植物油成分更明确、简单。此外，通过试验对比研究，山嵛酸甘油酯对头孢呋辛酯片的润滑效果较好。

进一步，所述片剂的素片含有如下重量配比的组分：

润滑剂1.5～4.0％、十二烷基硫酸钠0.8～1.2％、交联羧甲纤维素钠8.5～9.5％、胶态二氧化硅0.2～1.5％、微晶纤维素15～20％、余量为头孢呋辛酯；

进一步为：润滑剂1.7～3.5％、十二烷基硫酸钠0.9～1.1％、交联羧甲纤维素钠8.8～9.0％、胶态二氧化硅0.2～1.2％、微晶纤维素15～20％、余量为头孢呋辛酯；

进一步为：润滑剂3.5％，十二烷基硫酸钠1.0％，交联羧甲纤维素钠8.9％，胶态二氧化硅1.2％，微晶纤维素18.6％，或者润滑剂1.8％，十二烷基硫酸钠1.0％，交联羧甲纤维素钠8.9％，胶态二氧化硅0.3％，微晶纤维素21％。

进一步，所述头孢呋辛酯片剂还包括包衣材料；进一步所述包衣材料为具备防潮功能的包衣材料；进一步地，所述包衣材料选自欧巴代03H系列；更进一步地，包衣增重2％～4％。

本发明还提供了上述头孢呋辛酯片剂的制备方法，它包括如下步骤：

a、取头孢呋辛酯、与一定量的微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲纤维素钠及润滑剂，混合均匀，制粒后，再加入剩余辅料，压片，得到素片；或者，取头孢呋辛酯和全部辅料，混合均匀，压片，得到素片；

b、将素片包衣。

其中，制粒选择干法或湿法均可。本发明一个具体实施方式中，选择使用干法制粒。

另外，包衣的方法采用常规手段即可，例如将包衣材料用纯化水配制成浓度为8％～15％的混悬液，采用包衣机将包衣液均匀地喷洒于片剂表面，同时在40℃～80℃条件下进行干燥，包衣增重控制在2％～4％范围内。

附图说明

图1实施例4头孢呋辛酯片溶出曲线，介质为0.1mol/L盐酸溶液；

图2实施例4头孢呋辛酯片溶出曲线，介质为pH 4.0醋酸盐缓冲液；

图3实施例4头孢呋辛酯片溶出曲线，介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液；

图4实施例4头孢呋辛酯片溶出曲线，介质为水；

图5实施例5头孢呋辛酯片溶出曲线，介质为0.1mol/L盐酸溶液；

图6实施例5头孢呋辛酯片溶出曲线，介质为pH 4.0醋酸盐缓冲液；

图7实施例5头孢呋辛酯片溶出曲线，介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液；

图8实施例5头孢呋辛酯片溶出曲线，介质为水。

具体实施方式

对比例

一种头孢呋辛酯固体制剂，本对比例为片剂，片芯配方为：

上述头孢呋辛酯片剂的制备工艺包括如下步骤：

照配方比例称取除胶态二氧化硅以外的原辅料，其中交联羧甲纤维素钠称取处方量的55％、氢化蓖麻油称取一半，将原料与辅料混合均匀，采用干法制粒工艺进行制粒，整粒后加入剩下辅料，包括胶态二氧化硅、剩余交联羧甲纤维素钠及氢化蓖麻油，混合均匀。采用压片机压制成每片重量为450mg的头孢呋辛酯片剂。

实施例1

一种头孢呋辛酯固体制剂，本实施例为片剂，片芯配方为：

上述头孢呋辛酯片剂的制备工艺同对比例，以山嵛酸甘油酯代替氢化蓖麻油操作，采用压片机压制成每片重量为450mg的头孢呋辛酯片剂。

实施例2

一种头孢呋辛酯固体制剂，本实施例为片剂，片芯配方为：

上述头孢呋辛酯片剂的制备工艺同对比例，以硬脂富马酸钠代替氢化蓖麻油操作，采用压片机压制成每片重量为450mg的头孢呋辛酯片剂。

实施例3

一种头孢呋辛酯固体制剂，本实施例为片剂，片芯配方为：

上述头孢呋辛酯片剂的制备工艺同对比例，以滑石粉代替氢化蓖麻油操作，采用压片机压制成每片重量为450mg的头孢呋辛酯片剂。

实施例4

一种头孢呋辛酯固体制剂，本实施例为片剂，片芯配方为：

包衣材料：欧巴代03H680001薄膜包衣预混剂。

照配方比例称取除胶态二氧化硅以外的原辅料，其中交联羧甲纤维素钠取处方量的75％、山嵛酸甘油酯称取处方量的43％，将原料与辅料混合均匀。采用干法制粒工艺进行制粒，加入剩下辅料，包括胶态二氧化硅、剩余交联羧甲纤维素钠及山嵛酸甘油酯，混合均匀。采用压片机压制成每片重量为450mg的头孢呋辛酯片剂。

将包衣材料用纯化水配制成浓度为8％～15％的混悬液，采用包衣机将包衣液均匀地喷洒于片剂表面，同时在40℃～80℃条件下进行干燥，包衣增重控制在2％～4％范围内。

实施例5

一种头孢呋辛酯固体制剂，本实施例为片剂，片芯配方为：

包衣材料：欧巴代03H680001薄膜包衣预混剂。

上述头孢呋辛酯片剂的制备工艺同实施例4，采用压片机压制成每片重量为225mg的头孢呋辛酯片剂。包衣过程及注意事项同实施例4。

本发明中以125.00mg(以头孢呋辛计)则头孢呋辛酯的含量为150.35mg，250mg(以头孢呋辛计)则头孢呋辛酯的含量为300.7mg。

一、不同润滑剂的润滑效果及其对样品稳定性的影响

其它条件相同的情况下，①不同润滑剂在干法制粒过程中的润滑效果考察结果，见表1。重点考察在干法制粒过程中干法制粒机辊轮上的粘辊现象、大片质量，以及所得颗粒的质量(包括流动性及可压性)。

表1不同润滑剂在干法制粒过程中的润滑效果考察结果

根据上述结果，以山嵛酸甘油酯的润滑效果为最佳，在干法制粒过程中未发生粘辊现象，所制得的片状物成型好，硬脂富马酸钠的润滑效果为其次；所得颗粒质量以山嵛酸甘油酸及硬脂富马酸钠为优，流动性及可压性较好。

②不同润滑剂对样品稳定性的影响见表2。将采用不同润滑剂所制得的片剂(素片)于温度60℃、相对湿度60％的条件下放置10天，考察有关物质的变化情况，以判断不同润滑剂对片剂稳定性的影响，同时与参比制剂(包衣片)进行比较。

表2不同润滑剂对样品稳定性的影响(规格：0.25g)

C724000：为葛兰素史克公司生产的头孢呋辛酯片(0.25g规格)

综合上述研究结果，山嵛酸甘油酯具有更好的润滑效果，所制得的样品稳定性最佳。此外，参比制剂所使用的氢化植物油为脂肪酸甘油三酯的混合物，成分较复杂，且可能含有健康风险的反式脂肪酸。山嵛酸甘油酯与氢化植物油相比较，其成分同样为甘油酯，但山嵛酸甘油酯成分更明确，主要为山嵛酸甘油酯，山嵛酸为22碳饱和脂肪酸，不被人体代谢。因此，选择山嵛酸甘油酯作为本产品的润滑剂具有更好的优势。

二、头孢呋辛酯片剂的有效成分溶出度实验

溶出曲线测定方法：桨法，转速为55rpm，介质为0.1mol/L盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、水，介质体积为900ml，取样时间点为5、10、15、30、45、60min，测定方法为UV，测定波长为280nm。

将实施例4至实施例5和参比制剂(英国葛兰素史克公司生产的头孢呋辛酯)进行溶出曲线对比，结果见表3-4及图1-8。

表3.实施例4与参比制剂溶出曲线相似因子对比结果(规格：0.25g)

参比为葛兰素史克公司生产的头孢呋辛酯片(0.25g规格)，上述结果表明，实施例4及参比制剂在15min时溶出量均大于85％，二者溶出曲线相似。

表4.实施例5与参比制剂溶出曲线相似性对比结果(规格：0.125g)

参比为葛兰素史克公司生产的头孢呋辛酯片(0.25g规格)，上述结果表明，实施例5及参比制剂在15min时溶出量均大于85％，二者溶出曲线似。

三、经铝塑泡罩包装样品的长期稳定性试验

将实施例4模拟市售品用铝铝泡罩包装后，在加速条件(40±2℃，75％±5％湿度条件)下放置，每隔3个月进行取样分析，观察制剂的外观颜色变化，并采用高效液相色谱方法考察其降解产物(有关物质)的量的变化。结果见表5。

色谱条件：色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为0.2mol/L磷酸二氢铵溶液-甲醇(62:38)(v/v)，检测波长为278nm。

有关物质(降解产物)测定法：取试验样品10片，研细，精密称取细粉适量(约相当于头孢呋辛50mg)，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，强力振摇使溶解，再用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至头孢呋辛酯A异构体峰保留时间的3.5倍，按自身对照法法测定其降解产物量(％)。

表5.经铝铝泡罩包装后样品的稳定性结果

参比为葛兰素史克公司生产的头孢呋辛酯片(0.25g规格)，结论：由表5可知，实施例4样品和参比样品经包装后，在加速条件下放置6个月，制剂外观颜色均无变化，降解产物的变化趋势差异不明显。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。