相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请号62/491,872(2017年4月28日提交)的权益。本文所公开的这些优先权文件以及所有其他参考文献的内容通过引用其全部内容纳入本文用于所有目的。
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：：癌症是一种给医疗护理带来巨大负担并严重影响美国乃至全世界社会的疾病。仅在美国，据估计，2016年有超过160万人被诊断为癌症的新病例，并约有600,000人死于癌症癌症是一种极其异质性的疾病，肿瘤源自几乎人体的各种细胞类型，并且与许多环境和遗传风险因素相关联。此外，癌症攻击各年龄段以及所有种族、文化和社会经济群体的人们。癌症通常是许多基因中可能出现的突变的结果，这些基因在大量细胞过程中发挥作用。在许多实例中，癌细胞携带控制过程(诸如细胞生长、分裂、分化或与胞外环境的相互作用)的基因中突变。例如，许多癌症涉及增加her2活性的突变，所述her2是促进细胞生长和分化的细胞表面受体。在许多情况中，肿瘤对特定癌症疗法具有耐药性或者最初对特定疗法敏感但后续变得具有耐药性。耐药性的产生通常是突变的结果，所述突变改变细胞成分的活性(例如，导致信号转导分子组成型活性的突变)或者导致基因表达的改变(例如，导致细胞信号转导受体诸如her2表达增加的突变)。在一些情况下，耐药性与突变的出现同时发生或有此产生，所述突变将癌症转变成更具侵袭性的(例如，转移性的)形式。转移性癌症相较于非转移性癌症通常与恶化的预后相关联。mountaineer临床试验(clinicaltrials.gov标识符nct03043313)正在检验妥卡替尼(tucatinib)和曲妥单抗(trastuzumab)组合对于治疗患有her2阳性转移性crc的患者的功效。以her2过表达为特点的癌症(称之为her2阳性癌症)通常与不良预后相关联并且对许多标准疗法具有耐药性。因此，需要对于治疗癌症诸如her2阳性癌症或转移性her2阳性癌症有效的新型疗法。本发明满足该需求，并且还提供了其它优点。发明概述在一些方面中，本发明提供了用于治疗或缓解对象中her2阳性癌症影响的方法，所述方法包括给予抗-her2抗体与妥卡替尼(tucatinib)和化疗剂的组合，从而治疗her2阳性癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：结直肠癌，食管癌，胃癌，胆管癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，胆癌，乳腺癌及其组合。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，癌症是不可切除的，局部晚期癌症。在一些实施方式中，抗-her2抗体选自下组：曲妥珠单抗(trastuzumab)，帕妥珠单抗(pertuzumab)，阿多曲妥珠单抗美坦(ado-trastuzumabemtansine)，马戈妥昔单抗(margetuximab)及其组合。在一些情况下，抗-her2抗体是曲妥珠单抗。在一些情况下，抗-her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方式中，抗-her2抗体的给药在妥卡替尼的给药之前、期间或之后进行。在一些实施方案中，癌症包括具有野生型kras外显子2基因型的细胞。在一些实施方案中，癌症包括具有野生型nras基因型的细胞。在一些实施方案中，癌症包括具有野生型braf基因型的细胞。在一些实施方式中，对象患有这样的癌症，所述癌症对包括西昔妥单抗(cixutumumab)或帕尼单抗(panitumumab)的护理标准呈难治性。在一些实施方式中，治疗对象产生至少约85％的肿瘤生长抑制(tgi)指数。在一些情况下，治疗对象产生约100％的tgi指数。在一些实施方式中，抗-her2抗体和妥卡替尼的组合具有协同性。在一些实施方式中，治疗对象产生这样的tgi指数，所述tgi指数大于单独使用抗-her2抗体或妥卡替尼时观测到的tgi指数。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量为约3-7mg/kg对象体重，每日两次。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量为约300mg，每日两次。在一些实施方式中，抗-her2抗体剂量为约6mg-8mg/kg对象体重，每三周一次。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量为约600mg，每三周一次。在一些实施方式中，妥卡替尼或抗-her2抗体经口服、静脉内或皮下给予。在一些实施方式中，该方法还包括给予化疗剂(例如，抗代谢物，如卡培他滨(capecitabine))。在一些实施方式中，抗代谢物选自下组：卡培他滨、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxidluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、喃氟啶(tegafur)及其组合。在一些实施方式中，抗代谢物是卡培他滨。在一些实施方式中，卡培他滨的剂量为约1,000mg/m2对象体表面积，每日两次。在一些实施方式中，化疗剂经口服给予。在一些实施方式中，卡培他滨以150mg或500mg的片剂给予。在其他方面中，本发明提供了药物组合物，其包含抗-her2抗体、妥卡替尼和药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，抗-her2抗体选自下组：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗美坦、马戈妥昔单抗及其组合。在一些情况下，抗-her2抗体是曲妥珠单抗。在一些情况下，抗-her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方式中，药物组合物还包含化疗剂。在一些实施方式中，化疗剂是抗代谢物。在一些实施方式中，抗代谢物是卡培他滨。在其他方面中，本发明提供了用于治疗或缓解对象中her2阳性癌症影响的试剂盒，所述试剂盒包含本发明的药物组合物。在一些实施方式中，试剂盒包含使用说明。在一些实施方式中，试剂盒包含一种或多种试剂。通过以下详细说明和附图，本领域技术人员能明白本发明的其它目的、特征和优点。附图简要说明图1显示了多种癌症中出现的her2扩增(yan等cancermetastasisrev.(2015)34:157-164)。图2a和2b显示了非小细胞肺癌(nsclc)中her2状态和存活之间的关系(journalofthoraciconcology.卷3,第5号,2008年5月)。图2a显示了her2状态对总体存活(os)的影响。图2b显示了her2状态对无进展存活(pfs)的影响。图3a-3c显示了妥卡替尼和曲妥单抗的组合在her2扩增的结直肠癌(crc)患者源性异种移植(pdx)模型中具有活性。数据表示为组平均值+/-s.e.m。图3a显示了妥卡替尼和曲妥珠单抗(单独或组合)对ctg-0121crcpdx模型中肿瘤生长的影响。图3b显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对ctg-0784crcpdx模型中肿瘤生长的影响。图3c显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对ctg-0383crcpdx模型中肿瘤生长的影响。图4a和4b显示了妥卡替尼和曲妥单抗的组合在her2扩增的食道癌患者源性异种移植(pdx)模型中具有活性。数据表示为组平均值+/-s.e.m。图4a显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对ctg-0137食道癌pdx模型中肿瘤生长的影响。图4b显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对ctg-0138食道癌pdx模型中肿瘤生长的影响。图5a-5c显示了妥卡替尼和曲妥单抗的组合在her2阳性胃癌患者源性异种移植(pdx)模型中具有活性。数据表示为组平均值+/-s.d。图5a显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对gxa3038胃癌pdx模型中肿瘤生长的影响。图5b显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对gxa3039胃癌pdx模型中肿瘤生长的影响。图5c显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对gxa3054胃癌pdx模型中肿瘤生长的影响。图6显示了妥卡替尼和曲妥单抗的组合在ctg-0927her2阳性胆管癌患者源性异种移植(pdx)模型中具有活性。数据表示为平均值+/-s.e.m。图7a和7b显示了妥卡替尼和曲妥单抗的组合在her2阳性非小细胞肺癌(nsclc)模型中具有活性。数据表示为组平均值+/-s.e.m。图7a显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对calu-3nsclc异种移植模型中肿瘤生长的影响。图7b显示了妥卡替尼和曲妥单抗(单独或组合)对nci-h2170nsclc异种移植模型中肿瘤生长的影响。发明详述i.导言her2基因扩增出现在许多不同的癌症中。例如，图1总结了对37,992个样品进行分析的研究(yan等.cancermetastasisrev.(2015)234:157-164)中her2阳性癌症的患病率。在该研究中，在中心实验室分析样品，并使用免疫组织化学(ihc)确定肿瘤her2状态。如果ihc评分为3+，那么确定样品为her2阳性。图1中所表示的若干癌症响应研究人员发起的试验中的妥卡替尼并且经批准采用抗-her2疗法的治疗。在结直肠癌(crc)中(每年确诊约130,000名患者)，约3.5％的所有病例中存在her2扩增，并且在约6-10％的病例中，肿瘤具有针对kras、nras和braf的野生型基因型。作为一种治疗方法，例如，已经通过heracles试验的结果验证了靶向her2治疗crc，所述heracles试验评估抗-her2抗体曲妥珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(lapatinib)组合的效果。在heracles试验中，筛选了具有转移性crc(在外显子2中具有野生型kras基因型(密码子12和13))的914名患者——这些患者中的48名患者(5％)患有呈her2阳性的肿瘤。在该研究中，观测到30％的客观反应率(orr)(1名患者具有完整反应，而27名患者具有部分反应)。此外，27名患者中的12名患者(44％)病情稳定。所有患者之前已经用抗体西妥昔单抗或帕尼单抗治疗，orr为0％。此外，抗-her2抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合被证明在该患者群体中具有活性。观测到38％的orr和54％的临床受益率，所有患者的中位进展时间为5.6个月。在每年确诊大约16,980例新病例的食道癌中(值得注意的是，这个比率在中国要高出20到30倍)，her2阳性肿瘤的发病率为约20％。与crc相似，在胃癌和食道癌中靶向her2经验证为一种治疗方法。在评估曲妥珠单抗和顺铂或氟嘧啶的组合相较于单独使用化疗的效果的toga试验中，联合疗法导致整体存活增加2.7个月(13.8个月相对11.1个月，危险比为0.74(95％c.i.0.60-0.91，p＝0.0046))。此外，gatsby试验在一线氟嘧啶加铂疗法(有或没有her2靶向剂)期间或之后展现出疾病进展的患者中评估了阿多曲妥珠单抗美坦(ado-trastuzumabemtansine)(也称之为t-dm1)对比紫杉烷。在非小细胞肺癌(nsclc)中(2017年预计将确诊约200,000例新病例)，her2扩增出现在大约3％的肿瘤中。已经在经标准化疗治疗的her2阳性nsclc患者中观测到整体存活和无进展存活下降的趋势(图2)，但是临床试验至今为止尚未集中研究her23+/fish+患者，并且对于特异性治疗her2阳性nsclc没有适合的算法(cancer(2004)104:2149-2155；annalsofoncology(2004)15:19-27)。此外，her2扩增可以作为针对表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)的获得性耐药机制。高达12％的egfr-突变体nsclc肿瘤具有her2扩增(其独立于egfrt790m突变出现)；该患者群体不太可能响应her2选择性疗法。本发明(部分)基于这样的观察结果，即小分子tki妥卡替尼和抗-her2抗体曲妥珠单抗的组合导致bt-474her2扩增的乳腺肿瘤异种移植模型中的肿瘤消退，并且her2扩增存在于许多癌症中，如上所述。已经通过于治疗her2阳性转移性乳腺癌的ont-380-005双联研究中观测到妥卡替尼和曲妥珠单抗的活性验证了非临床数据。本发明还(部分)基于这样的发现，即妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合在数种其他her2阳性肿瘤异种移植模型(包括crc、食管癌、胃癌、胆管癌和nsclc)中有效抑制肿瘤生长。ii.定义除非另有特别说明，在此使用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解一致。此外，本发明的实践中可以使用与本文所述方法或和材料类似或等价的任何方法或材料。出于理解本发明的目的，定义下述术语。本文所用术语“一个”、“一种”或“该/所述”不仅包括一个构建的方面，还包括一个以上构建的方面。例如，除非上下文另外清楚地说明，否则，单数形式的““一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代。因此，例如，提到“一个细胞”则包括多个/种这样的细胞，且提到“该/所述试剂”则包括本领域技术人员已知的一个/种或多个/种试剂等等。本文所用术语“约”和“近似”通常表示在考虑测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差度。通常，示例性误差度在给定值或数值范围的20％以内，优选在10％以内，更优选在5％以内。任何述及“约x”特定地表示至少值x、0.95x、0.96x、0.97x、0.98x、0.99x、1.01x、1.02x、1.03x、1.04x和1.05x。因此，“约x”旨在教导和提供对例如“0.98x”的权利要求限制的书面描述支持。或者，在生物系统中，术语“约”和“近似”可表示一定数量级内的某值，优选给定值的5倍内，更优选给定值的2倍内。除非另行指出，本文所给出的数字为近似值，表示术语“约”或“近似”可以在没有明确说明的情况下进行推断。当将“约”用于数值范围的开始时，其适用于范围的两端。因此，“约5-20％”等同于“约5-约20％”。当“约”用于一组值的第一个值时，其用于该集合中的所有值。因此，“约7、9或11mg/kg”等同于“约7％、约9％或约11mg/kg”。通常应当非封闭式地理解本文所用术语“或”。例如，述及“包含a或b的组合物”的权利要求通常在一方面将表示包含a和b的组合物。然而，应当将“或”理解为排除了在没有矛盾的情况下存在的无法结合的那些方面(例如，组合物ph为9-10或7-8)。组“a或b”通常等同于“选自由a和b组成的组”的组。通常应当将本文所用术语“包含/包括”理解为不排除其他成分。例如，述及“包含a的组合物”的权利要求将涵盖这样的组合物，所述组合物含有a和b；a，b和c；a，b，c和d；a，b，c，d和e；等等。本文所用术语“对象”，“个体”和“患者”在本文中可互换使用，以指代脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人。哺乳动物包括但不限于，鼠，大鼠，猿猴，人，农场动物，竞技动物和宠物，还涵盖在体内或体外培养获得的生物实体的组织、细胞和它们的后代。本文所用术语“治疗有效量”包括足以产生相对于指定紊乱、病症或精神状态而言所需结果的剂量。所需结果可以包括剂量接受者的主观或客观改善。例如，有效量的抗-her2抗体和妥卡替尼组合包括足以减轻癌症(例如，结直肠癌、食道癌、胃癌、胆管癌、非小细胞肺癌、膀胱癌或胆癌)迹象、症状、影响或原因的量。又例如，有效量的抗-her2抗体和妥卡替尼组合包括足以减轻转移性或her2阳性癌症迹象、症状、影响或原因的量。又例如，有效量的抗-her2抗体和妥卡替尼组合包括足以预防癌症发展的量。因此，治疗有效量可以是这样的量，其减缓、逆转或预防肿瘤生长，增加存活时间，或者抑制肿瘤进展或转移。此外，例如，有效量的抗-her2抗体和妥卡替尼包括足以在给予对象时引起患有癌症的对象实质性改善的量。有效量可以随着下述内容变化：被治疗癌症的类型和分期，一种或多种给予的组合物(例如，含有抗-her2抗体和妥卡替尼)的类型和浓度，和同样给予的其他药物的量。出于本发明的目的，通过本领域技术人员已知的那些考虑因素确定治疗有效量。该量必需在患有癌症的对象中有效实现所需疗效。治疗有效量尤其依赖于待治疗的疾病的类型和严重程度以及治疗方案。通常在适当设计的临床试验(例如，剂量范围研究)中确定治疗有效量，并且精通本领域的人将知道如何适当地进行这类试验，从而确定治疗有效量。如通常所知，治疗有效量依赖于各种因素，包括体内治疗剂(例如，抗-her2抗体和妥卡替尼的组合)或组合物的分布概况，各种药理学参数(例如，体内半衰期)和不需要的副作用之间的关系，以及其他因素，诸如年龄和性别等。术语“存活”或“存活时间”指疾病诊断或者开始或完成针对疾病(例如，癌症)的特定疗程后的时间长度。术语“整体存活”包括这样的临床终点，所述临床终点描述了经诊断患有疾病(如癌症)或治疗疾病(如癌症)后存活了一段确定时间的患者。术语“无疾病存活”包括治疗特定疾病(例如，癌症)后这样的时间长度，在所述时间长度期间患者存活且没有疾病迹象(例如，不存在已知的复发)。在某些实施方式中，无疾病存活是用于评价特定疗法功效的临床参数，通常以1年或5年为单位测量。术语“无进展存活(pfs)”包括治疗特定疾病(例如，癌症)期间或之后这样的时间长度，所述时间长度中患者在伴有该疾病但不存该疾病附加症状的状态下生活。在一些实施方式中，将pfs评估为中枢神经系统(cns)pfs或非cnspfs。在一些实施方式中，将存活表达为中值或平均值。本文所用术语“治疗/处理”包括但不限于，对受体健康状况(例如，患者的癌症状态)产生有益变化的方法和操作。该改变可以是主观的或客观的并且可以与特征诸如被治疗的癌症的迹象或症状相关联。例如，如果患者注意到疼痛减轻，那么出现了疼痛的成功治疗。例如，如果出现了肿胀量减少，那么出现了炎症的有益治疗。相似地，如果临床医生注意到客观变化，诸如癌细胞数量、癌细胞生长、癌肿瘤大小或者癌细胞对癌症药物的抗体减少/降低，那么也认为癌症的治疗是有效的。该术语还包括预防患者状态的恶化。本文所用治疗/处理还包括向患有癌症(例如，结直肠癌、食道癌、胃癌、胆管癌、非小细胞肺癌、膀胱癌或胆癌)的患者给予抗-her2抗体和妥卡替尼的组合。术语“给予”和“给药”包括向对象口服给药，局部接触，以栓剂给药，静脉内，腹膜内，肌肉内，病灶内，肿瘤内，鞘内，鼻内(例如，吸入，鼻腔喷雾或滴剂)或皮下给药，或植入缓释装置，例如，小型渗透泵。给药通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜的(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外给药包括，例如，静脉内，肌肉内，小动脉内，皮内，皮下，腹膜内，心室内和颅内。递送的其他模式包括但不限于，利用脂质体制剂，静脉输注，透皮贴剂等。本领域技术人员将知晓用于给予治疗有效量的本发明的抗-her2抗体和妥卡替尼组合用于预防或减轻与癌症相关的一种或多种症状的其他方法。本文所用术语“共同给予/共同给药”包括依次或同时给予两种或多种结构上不同的化合物。例如，可以通过给予适用于口服给药的药物组合物来共同给予两种或多种结构上不同的药物活性化合物，所述药物组合物含有两种或多种结构上不同的活性药物活性化合物。又例如，可以通过给予一种化合物然后给予另一种化合物来共同给予两种或多种结构上不同的化合物。两种或多种结构上不同的化合物可以包含抗-her2抗体和妥卡替尼。在一些情况下，共同给予的化合物通过相同的途径给予。在其他情况下，共同给予的化合物经由不同的途径给予。例如，一种化合物可以口服给予，而其他化合物可以经由静脉内、肌肉内、皮下或腹腔内注射(例如，依次或同时)给予。可以这样同时或依次给予的化合物或组合物，从而使抗-her2抗体和妥卡替尼以有效浓度同时存在于对象中或者细胞中。如本文所用术语“药学上可接受运载体”指协助给予细胞、生物体或对象活性剂的物质。“药学上可接受的运载体”指这样的运载体或赋形剂，其可以包含于本发明的组合物中并且会不对对象造成显著的不良毒理作用。药学上可接受的运载体的非限制性示例包括水、nacl、生理盐水、乳酸林格溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂、脂质体、分散介质、微胶囊、阳离子脂载体、等渗和吸收延迟剂等。运载体还可以包括这样的物质，所述物质用于提供制剂稳定性、无菌性和等渗性(例如，抗菌防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲液)，用于预防微生物的作用(例如，抗菌剂和抗真菌剂，如苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)或用于提供制剂可食用的味道等。在一些情况下，运载体是这样的试剂，其协助递送小分子药物或抗体至靶细胞或组织。本领域技术人员应理解，其它药用运载体可用于本发明中。本文所用术语“癌症”旨在包括以异常细胞不受控生长为特征的一类疾病的成员。该术语包括任何分期和分级的癌症，包括晚期、复发性、转移前和转移后癌症。该术语还包括her2阳性癌症。还包括耐药性或多重耐药性癌症。适合根据本发明的方法治疗的癌症包括结直肠癌，胃癌，肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))，胆癌(例如，胆管癌，胆囊癌)，膀胱癌，食道癌，黑素瘤，卵巢癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，小肠癌，头颈癌，子宫癌，乳腺癌和宫颈癌。在一些情况下，未知的原发性癌症是合适的，特别是如果它们呈her2阳性。在一些实施方式中，癌症已经转移(例如，转移至脑)。本文所用“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。该术语并不排除癌症的组合。在癌症的上下文中，术语“期(stage)”指代癌症程度的分类。对癌症进行分期时考虑的因素包括但不限于，肿瘤大小，附近组织的肿瘤入侵，以及肿瘤是否已经转移至其他位点。用于将一个分期与另一分期进行区分的具体标准和参数可以依据癌症的类型变化。例如，癌症分期用于协助确定预后或鉴定最合适的治疗选择。癌症分期系统的一个非限制性实例称之为“tnm”系统。在该tnm系统中，“t”指示主要肿瘤的大小和程度，“n”指示癌症已经扩散至的附近淋巴结的数量，和“m”指示癌症是否已经转移。“tx”表示不能被测量的主要肿瘤，“t0”表示不能被发现的主要肿瘤，而“t1”、“t2”、“t3”和“t4”表示主要肿瘤的大小或程度其中较大的数字对应较大的肿瘤或者已经生长到附近组织中的肿瘤。“nx”表示附近淋巴结中的癌症不可以被测量，“n0”表示附近淋巴结中不存在癌症，而“n1”、“n2”、“n3”和“n4”表示癌症已经扩散至的淋巴结的位置和数量，其中较大的数字对应较大数量含有癌症的淋巴结。“mx”表示不可以被测量的转移，“m0”表示没有发生转移，而“m1”表示癌症已经转移至身体的其他部分。作为癌症分期系统的另一非限制性实例，将癌症分类为或分级为具有下述5个分期之一：“0期”、“i期”、“ii期”、“iii期”或“iv期”。0期表示存在异常细胞，但是还没有扩散至附近组织。这也通常被称为原位癌(cis)。cis不是癌症，但是后续可以发展成癌症。i、ii和iii期表示存在癌症。较高的数量对应较大的肿瘤大小或者肿瘤已经扩增至附近组织。iv期表示癌症已经转移。本领域技术人与将熟悉不同的癌症分期系统并且能够容易地应用或解释它们。术语“her2”(也称为her2/neu，erbb2，cd340，受体酪氨酸蛋白激酶erbb-2，原癌基因neu，和人表皮生长因子受体2)指代受体酪氨酸激酶人表皮生长因子受体(her/egfr/erbb)家族的成员。her2的扩增或过表达在某些侵袭性癌症类型的发展和进展中起着显著作用，所述癌症包括结直肠癌，胃癌，肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))，胆癌(例如，胆管癌，胆囊癌)，膀胱癌，食道癌，黑素瘤，卵巢癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，小肠癌，头颈癌，子宫癌，宫颈癌和乳腺癌。her2核苷酸序列的非限制性实例示于genbank参考编号np_001005862、np_001289936、np_001289937、np_001289938和np_004448。her2肽序列的非限制性实例示于genbank参考编号np_001005862、np_001276865、np_001276866、np_001276867和np_004439。当her2在细胞中或细胞上扩增或过表达时，该细胞被称为呈“her2阳性”。her2阳性细胞中her2扩增或过表达的水平通常表达为范围从0-3(即，her20、her21+、her22+或her23+)的分数，越高的分数对应越高程度的表达。术语“妥卡替尼(tucatinib)”还称之为ont-380和arry-380，其指代抑制或阻断her2活化的小分子酪氨酸激酶抑制剂。妥卡替尼具有下述结构：术语抗“抗-her2抗体”指代与her2蛋白结合的抗体。用于治疗癌症的抗-her2抗体通常是单克隆的，虽然该术语并不排除多克隆的抗体。抗-her2抗体通过多种机制抑制her2活化或下游信号转导。作为非限制性的实例，抗-her2抗体可以预防配体结合，受体活化或受体信号传播，导致表达或定位于细胞表达的her2减少，抑制her2切割，或者诱导抗体介导的细胞毒性。适合用于本发明方法和组合物的抗-her2抗体的非限制性实例包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗美坦(也称之为t-dm1)、马戈妥昔单抗及其组合。术语“化疗剂”指代能够用于治疗或减缓癌症及其症状的一组化合物。在一些实施方式中，化疗剂包括烷基化抗肿瘤药(例如氮芥，如甲氧磷酰胺，异磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥和环磷酰胺；烷基磺酸盐，如白消安；亚硝基脲，如链脲菌素，卡莫司汀和洛莫汀；三嗪，如达卡巴嗪和替莫唑胺；和乙基亚胺，如噻替帕和奥曲胺)，抗代谢物(见下文)，抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素，如柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星和戊柔比星；博莱霉素；丝裂霉素c，米托蒽醌和放线菌素)芳香酶抑制药(例如，类固醇抑制剂，如依西美坦；和非类固醇抑制剂，如阿那曲唑和来曲唑)，激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼，吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，尼洛替尼，舒尼替尼和索拉非尼；和例如，博顺替尼(bosunitinib)，诺拉替尼(neratinib)，瓦他拉尼(vatalanib)和托西尼布(toceranib))，mtor抑制剂(例如，雷帕霉素及其类似物，如替西罗莫司，依维莫司和地磷莫司)；pick/mtor双重抑制剂；和atp竞争性mtor抑制剂(如沙帕舍替(sapanisertib))，类视黄醇(例如，维甲酸，阿利维甲酸，贝沙罗汀和异维甲酸)，拓扑异构酶抑制剂(例如，多柔比星，依托泊苷，替尼泊甙，米托蒽醌，新生霉素，美巴龙(merbaron)，阿克拉霉素(aclatubicin)，喜树碱，喜树碱前药或衍生物，如伊立替康和托泊康(topothecan))，和植物生物碱(例如长春花属生物碱长春碱，长春瑞滨，长春新碱和长春地辛；紫杉烷类，如多西他赛和紫杉醇)。术语“抗代谢物”指代能够用于治疗癌症的一组化合物。抗代谢物在结构上通常与普通代谢中的化合物(如叶酸、嘌呤或嘧啶)相似，这使它们能够干扰纳入结构相似化合物的代谢过程。例如，抗代谢物5-氟尿嘧啶(“氟尿嘧啶”)干扰纳入了化合物尿嘧啶的代谢途径。在一些实施方式中，抗代谢物包括嘧啶拮抗剂，如卡培他滨，阿糖胞苷，地西他滨，氟尿嘧啶和吉西他滨；嘌呤拮抗剂，如氟达拉滨和6-巯基嘌呤；和叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤和培美曲塞。在一些实施方式中，抗代谢物包括卡莫氟，阿糖胞苷，去氧氟脲苷，氟尿苷，氟尿嘧啶，氟达拉滨，吉西他滨，羟基脲，6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤，培美曲塞和喃氟啶。在一些实施方式中，抗代谢物(例如，氟嘧啶)包括卡培他滨，卡莫氟，去氧氟脲苷，氟尿嘧啶和替加氟(优选卡培他滨)。术语“卡培他滨”指代具有下述结构的氟尿嘧啶的前药：卡培他滨在肝脏和组织中经历水解以形成氟尿嘧啶，这是活性成分。氟尿嘧啶是氟化的嘧啶类抗代谢药物，其抑制胸苷酸合成酶，阻断脱氧尿苷酸甲基化为胸苷酸，干扰dna和(在较小程度上)rna合成。术语“肿瘤生长抑制(tgi)指数”指代这样的值，所述值被用于表示当于未处理的对照相比时试剂(例如，妥卡替尼，抗-her2抗体或其组合)抑制肿瘤生长的程度。根据下式计算特定时间点(例如，进入实验或临床试验特定数量的天数)的tgi指数：其中，“tx第0天”表示给予治疗后的第一天(即，给予实验疗法或对照疗法(例如，仅载剂)的第一天)，而“tx第x天”表示第0天后x数量的天数。通常，使用经处理或对照组的平均体积。作为非限制性实例，在这样的实验中，即研究第0天对应“tx第0天”，而tgi指数在研究第28天(即“tx第28天”)计算，如果两个组中在研究第0天的平均肿瘤体积是250mm3，而实验和对照组中平均肿瘤体积分别为125mm3和750mm3，那么在第28天的tgi指数是125％。本文所用术语“协同性”或“协同”指当给予组分或试剂的组合(例如，妥卡替尼和抗-her2抗体的组合)时所观测到的产生这样效应(例如，抑制肿瘤生长，延长存活时间)的结果，所述效应高于基于个别组分的累加性能或效应将预期到的效应。在一些实施方式中，协同作用通过进行bliss分析确定(参见例如，foucquier等pharmacol.res.perspect.(2015)3(3):e00149，通过引用其全部内容纳入本文用于所有目的)。bliss独立模型(blissindependencemodel)假设药效是概率性过程的结果，并假设药物完全独立作用(即，药物彼此之间互补干扰(例如，药物具有不同的作用位点)，但是各自有助于一个共同的结果)。根据bliss独立模型，使用下式计算两种药物的组合的预期效应：eab＝ea+eb-ea×eb，其中ea和eb分别表示药物a和b的效应，而eab表示药物a和b的组合的效应。当该组合的观测效应高于预期效应eab时，认为两种药物的组合具有协同性。当组合的观测效应等于eab时，认为两种药物的组合是累加的。或者，当组合的观测效应小于eab时，认为两种药物的组合是拮抗的。药物组合的观测效应可以基于，例如，对象或对象群体的tgi指数，肿瘤大小(例如，体积，质量)，两个或更多个时间点之间(例如，给予治疗的第一天和首次给予治疗后特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积，质量)的绝对变化，两个或更多个时间点之间(例如，给予治疗的第一天和首次给予治疗后特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积，质量)的变化率，或存活时间。当将tgi指数作为药物组合观测效应的测量值时，tgi指数可以在一个或多个时间点确定。当tgi指数在两个或更多个时间点确定时，在一些情况下，可以将多个tgi指数的平均值或中值用作观测效应的测量值。此外，tgi指数可以在单个对象或对象群体中确定。当tgi指数在群体中确定时，群体中的平均或中值tgi指数(例如，在一个或多个时间点)可以用作观测效应的测量值。当将肿瘤大小或肿瘤生长速率用作观测效应的测量值时，肿瘤大小或肿瘤生长速率可以在对象或对象群体中测量。在一些情况下，在两个或更多个时间点针对一个对象，或者在一个或多个时间点在对象群体中确定平均或中值肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量存活时间时，平均或中值存活时间可以用作观测效应的测量值。可以使用单一剂量或多个剂量的药物计算预测组合效应eab，所述药物组成该组合(例如，妥卡替尼和抗-her2抗体)。在一些实施方式中，仅使用药物a和b(例如，妥卡替尼和抗-her2抗体)各自的单一剂量计算预测组合效应eab，并且ea和eb值基于当各种药物作为单一试剂给药时的观测效应。当ea和eb的值是基于以单一试剂给予药物a和b的观测效应时，ea和eb可以基于，例如，各治疗组中的对象或对象群体的tgi指数，一个或多个时间点测量的肿瘤大小(例如，体积，质量)，两个或更多个时间点之间(例如，给予治疗的第一天和首次给予治疗后特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积，质量)的绝对变化，两个或更多个时间点之间(例如，给予治疗的第一天和首次给予治疗后特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积，质量)的变化率，或存活时间。当将tgi指数作为观测效应的测量值时，tgi指数可以在一个或多个时间点确定。当tgi指数在两个或更多个时间点确定时，在一些情况下，可以将平均值或中值用作观测效应的测量值。此外，tgi指数可以在各治疗组中的单个对象或对象群体中确定。当tgi指数在对象群体中确定时，各群体中的平均或中值tgi指数(例如，在一个或多个时间点)可以用作观测效应的测量值。当将肿瘤大小或肿瘤生长速率用作观测效应的测量值时，肿瘤大小或肿瘤生长速率可以在各治疗组中的对象或对象群体中测量。在一些情况下，在两个或更多个时间点针对一个对象，或者在一个或多个时间点在对象群体中确定平均或中值肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量存活时间时，平均或中值存活时间可以用作观测效应的测量值。在一些实施方式中，使用一系列剂量计算预测组合效应eab(即，当以单一试剂给药时的各种药物的效应在多个剂量下观察，并将多个剂量下的观测效应用于确定特定剂量下的预测组合效应)。作为非限制性实例，可以使用根据下式计算的ea和eb的值计算eab：其中，ea最大和eb最大分别是药物a和b的最大效应，a50和b50分别是药物a和b的半最大效应，a和b分别是药物a和b的给药剂量，而p和q分别是源自药物a和b剂量-反应曲线形状的系数(参见例如，foucquier等pharmacol.res.perspect.(2015)3(3):e00149)。在一些实施方式中，当两种或更多种药物的组合产生这样的观测tgi指数时认为该组合具有协同性，所述观测tgi指数高于该药物组合的预测tgi指数(例如，当预测tgi指数是基于药物将产生联合效应的假设时，所述类和效应是累加的)。在一些情况下，当观测tgi指数比药物组合的预测tgi指数高至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％时，认为该组合具有协同性。在一些实施方式中，肿瘤生长速率(例如，肿瘤大小(例如，体积，质量)的变化速率)用于确定药物组合是否具有协同性(例如，如果药物组合产生累加效应，当肿瘤生长速率慢于预期，那么药物组合具有协同性)。在一些实施方式中，存活时间用于确定药物组合是否具有协同性(例如，如果药物组合产生累加效应，当对象或对象群体的存活时间长于预期，那么药物组合具有协同性)。术语“kras”指代编码krasgtp酶的基因。kras基因也称之为v-ki-ras2kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物，k-ras、c-ki-ras、k-ras2、kras2和转化蛋白p21。在人中，kras位于染色体12，并且包含4个编码外显子和5’非编码外显子。kras是gtp酶ras亚家族的成员，并且主要与调节细胞生长和分化有关。具体地，kras将来自细胞表面(例如，来自活化的her2受体)的信号经由ras/mapk途径传递到细胞核。在一些情况下，已经鉴定了kras中的突变，特别是活化的突变(例如，导致组成型活性gtp-结合状态并激活下游增殖信号转导途径的突变)，并且该突变与对抗-her2疗法的弱反应相关联。kras中的突变存在于大约35％-45％的人crc中，并且具体地，密码子12和13(发现位于外显子2中)是突变热点，大约95％的kras突变位于这两个密码子中的一个密码子之中。crc中存在的常见kras突变包括g12d、g12a、g12r、g12c、g12s、g12v和g13d。krasmrna序列的非限制性实例示于genbank参考编码nm_004985→np_004976和nm_033360→np_203524中。术语“nras”指代编码nrasgtp酶的基因。nras基因还称之为成神经细胞瘤ras病毒致癌基因同源物，n-ras，nras1，cmns和alps4。在人中，kras位于染色体1并且包含7个外显子。nras是gtp酶ras亚家族的成员，并且与调节细胞生长和分化有关。具体地，nras将来自细胞表面(例如，来自活化的her2受体)的信号经由ras/mapk途径传递到细胞核。在一些情况下，nras活化的突变(例如，导致组成型活性gtp-结合状态并激活下游增殖信号转导途径的突变)与对抗-her2疗法的弱反应相关联。已经在结直肠癌中鉴定的突变包括i263t、s310f、a466t、r678q、l755s、v777l、v842i、r868w和n1219s。nrasmrna序列的非限制性实例示于genbank参考编号nm_002524→np_002515中。术语“braf”指代编码b-raf丝氨酸/苏氨酸激酶的基因。braf基因还称之为原癌基因b-raf，v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源物b，b-raf1，braf1，ns7，b-raf和rafb1。在人中，braf位于染色体7。b-raf是激酶raf家族的成员，并且涉及调节细胞生长和分化。具体地，b-raf将来自细胞表面(例如，来自活化的her2受体)的信号经由ras/mapk途径传递到细胞核。braf中的突变涉及某些癌症的发展，并且在一些情况下，与对抗-her2疗法的弱反应相关。已经在结直肠癌中鉴定了v600ebraf突变。已经鉴定的其他braf突变包括r461i、i462s、g463e、g463v、g465a、g465e、g465v、g468a、g468e、n580s、e585k、d593v、f594l、g595r、l596v、t598i、v599d、v599e、v599k、v599r、v600k和a727v。nrasmrna序列的非限制性实例示于genbank参考编号nm_004333→np_004324中。iii.实施方式的描述a.用于治疗和缓解癌症的方法在一方面中，本发明提供了用于治疗或缓解对象中癌症(例如，结直肠癌，食管癌、胃癌、胆管癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胆癌、乳腺癌或其组合)影响的方法，该方法包括想对象给予抗-here2抗体与妥卡替尼的组合。在一些优选的实施方式中，该方法还包括给予化疗剂(例如，抗代谢物，如卡培他滨)。在一些优选的实施方式中，癌症是her2阳性(例如，her21+、2+或3+)癌症。在一些实施方式中，癌症是转移性癌症。在一些情况下，癌症是her2阳性转移性癌症。在一些实施方式中，癌症是不可切除的，局部晚期的癌症。适用于根据本发明的方法治疗或缓解癌症的抗-her2抗体包括但不限于，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗美坦、马戈妥昔单抗及其组合。在一些情况下，抗-her2抗体是包括妥珠单抗。在一些情况下，抗-her2抗体包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。本发明的方法适用于预防或治疗任何数量的癌症，包括各种实体瘤，特别是her2阳性转移性癌症。在一些实施方式中，经治疗或经缓解的癌症的类型选自下组：结直肠癌，胃癌，肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))，胆癌(例如，胆管癌，胆囊癌)，膀胱癌，食道癌，黑素瘤，卵巢癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，小肠癌，头颈癌，子宫癌，乳腺癌和宫颈癌。在一些情况下，该方法适合用于治疗未知原发性的her2阳性癌症。在一些实施方式中，经治疗或缓解的癌症选自下组：结直肠癌，食管癌，胃癌，胆管癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌和胆癌。在一些优选实施方式中，癌症是乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是晚期癌症。在一些实施方式中，癌症是耐药性癌症(例如，该癌症对西妥昔单抗或帕尼单抗具有耐药性)。在一些情况下，癌症是多重耐药性癌症。在一些实施方式中，对象患有这样的癌症，所述癌症具有对一种或多种药物或疗法呈耐药性、复发性或难治性，而所述一种或多种药物或疗法是正在治疗的癌症的护理标准。在一些情况下，对象患有这样的癌症，所述癌症对包括西昔妥单抗或帕尼单抗的护理标准呈耐药性、复发性或难治性。在一些实施方式中，对象之前已经用氟嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶，卡培他滨)奥沙利铂、伊立替康或抗-vegf抗体(贝伐单抗，雷莫昔单抗(ramucirumab)，齐夫-阿非普西(ziv-aflibercept))治疗，或者这类治疗在对象中被禁用。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量为约0.1mg-10mg/kg对象体重(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg对象体重)。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量为约2-8mg/kg对象体重(例如，约3-7；约4-7；约2.5-6；约2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8)。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量为约10mg-100mg/kg对象体重(例如，约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg对象体重)。在具体实施方式中，妥卡替尼的剂量为约1mg-50mg/kg对象体重(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/kg对象体重)。在一些情况下，妥卡替尼的剂量为约50mg/kg对象体重。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量包含1mg-100mg(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)的妥卡替尼。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量包含约100mg-1,000mg(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)的妥卡替尼。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量为约150、200、250、300、350、400、450或500mg(例如，当以每日两次给药时)。在具体实施方式中，妥卡替尼的剂量为约300mg(例如，当以每日两次给药时)。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量包含至少约1,000mg-10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)的妥卡替尼。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量包含治疗有效量的妥卡替尼。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量包含少于治疗有效量的妥卡替尼(例如，当给予多个剂量从而实现所需临床或治疗效应时)。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量为约0.1mg-10mg/对象体重kg(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg对象体重)。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量为约10mg-100mg/kg对象体重(例如，约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg对象体重)。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量为至少约100mg-500mg/kg对象体重(例如，至少约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多mg/kg对象体重)。在一些情况下，抗-her2抗体的剂量为约6mg/kg对象体重。在其他情况下，抗-her2抗体的剂量为约8mg/kg对象体重。在一些情况下，抗-her2抗体的剂量为约2mg/kg对象体重。在其他情况下，抗-her2抗体的剂量为约20mg/kg对象体重。在一些实施方式中，给予8mg/kg的初始负荷剂量，然后给予6mg/kg的后续剂量。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量包含1mg-100mg(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)的抗-her2抗体。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量包含约100mg-1,000mg(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)的抗-her2抗体。在具体实施方式中，抗-her2抗体的剂量包含约100mg-400mg(例如，约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400mg)的抗-her2抗体。作为非限制性的实例，当使用6mg/kg的剂量时，针对50kg对象的剂量为约300mg。作为另一非限制性的实例，当使用8mg/kg的剂量时，针对50kg对象的剂量为约400mg。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量包含至少约1,000mg-10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)的抗-her2抗体。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量包含治疗有效量的抗-her2抗体。在一些实施方式中，抗-her2抗体的剂量包含少于治疗有效量的抗-her2抗体(例如，当给予多个剂量从而实现所需临床或治疗效应时)。在一些实施方式中，抗代谢物(例如，卡培他滨)的剂量为约100mg-2,000mg/mm2对象体表面积(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,050、1,100、1,150、1,200、1,250、1,300、1,350、1,400、1,450、1,500、1,550、1,600、1,650、1,700、1,750、1,800、1,850、1,900、1,950或2,000mg/mm2对象体表面积)。在一些情况下，抗代谢物的剂量为约1,000mg/mm2对象体表面积。在一些情况下，抗代谢物的剂量为约1,250mg/mm2对象体表面积。在一些实施方式中，抗代谢物(卡培他滨)的剂量包含约100mg-4.000mg(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900或4,000mg)的卡培他滨。在一些实施方式中，抗代谢物的剂量为约150、300、450、500、600、650、750、800、900、950、1000或1100mg。在一些实施方式中，卡培他滨的剂量处于150或500mg片剂中。在一些实施方式中，抗代谢物(卡培他滨)的剂量包含治疗有效量的抗代谢物。在一些实施方式中，抗代谢物的剂量包含少于治疗有效量的抗代谢物(例如，当给予多个剂量从而实现所需临床或治疗效应时)。例如，或者动物研究(例如，啮齿动物和猴)的数据可用于配制用于人的剂量范围。本发明的化合物的剂量优选处于循环浓度范围内，所述循环浓度包括具有较少或不具有毒性的ed50。该剂量可根据剂型和给药途径在此范围内变化。对于用于本发明方法的任何组合物(例如，包含妥卡替尼、抗-her2抗体或卡培他滨的组合)，治疗有效量最初可由细胞培养试验估计。可以在动物模型中配制剂量，以实现包括ic50(实现半数最大症状抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围，如经细胞培养测定。可利用这类信息更精确地确定人用剂量。例如，可以通过高效液相色谱(hplc)测量血浆中的水平。进一步应当理解的是，组合物(例如，包含妥卡替尼、抗-her2抗体或卡培他滨的组合)的适当剂量取决于组合物响度与待实现的所需作用的组合物效力。例如，当将这些组合物中的一种或多种给予哺乳动物时，医生、兽医或研究人员首先给出相对较低剂量的处方，随后增加剂量，直到获得适当的反应。此外，应理解的是，针对任何特定对象的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用的具体组合物的活性；对象的年龄，体重，一般健康情况，性别和饮食；给药时间；给药途径；排泄速率和模式；任何药物组合的效应；以及待调节的活性或表达程度。在某些实施方式中，将妥卡替尼、抗-her2抗体或抗代谢物(例如，卡培他滨)的组合给予对象。当将妥卡替尼、抗-her2抗体或抗代谢物的组合共同给予对象时，妥卡替尼、抗-her2抗体或抗代谢物可以同时或依次给予。在一些实施方式中，在妥卡替尼的给药期间给予抗-her2抗体或抗代谢物。在一些实施方式中，在妥卡替尼的给药之前给予抗-her2抗体或抗代谢物。在一些实施方式中，在妥卡替尼的给药之后给予抗-her2抗体或抗代谢物。妥卡替尼和卡培他滨可以一起给予或者依次给予(例如，妥卡替尼可以在卡培他滨之前或之后给予)。在一些实施方式中，同时给予妥卡替尼和抗-her2抗体或抗代谢物。在一些实施方式中，妥卡替尼和抗-her2抗体或抗代谢物不同时给予，而是以每日相同次数、或者每周相同次数、或者每月相同次数(例如，均以每日一次、每日两次、每周一次、每周两次等等给予)。在一些实施方式中，妥卡替尼和抗-her2抗体或抗代谢物以不同的剂量方案给予。作为非限制性的实例，妥卡替尼以每日一次给予，而抗-her2抗体以每日两次给予，反之亦然。作为另一非限制性的实例，妥卡替尼以每日一次给予，而抗-her2抗体以每2、3、4、5、6或更多天一次给予，反之亦然。本领域技术人员还将理解的是，某些因素可能影响有效治疗对象所需的剂量和时间，包括但不限于，恶变病症或疾病的严重程度，之前的治疗，对象的年龄或一般健康情况，以及存在的其他疾病。此外，以治疗有效量的组合物(例如，包含妥卡替尼和抗-her2抗体的组合)治疗对象可以包括单一治疗，或者优选地，可以包括一系列治疗。根据本发明的方法所给予的组合物(例如，包含妥卡替尼和抗-her2抗体的组合)的最佳剂量、毒性和治疗功效可以依据所给予的组合的相对效力而变化，并且可以通过细胞培养或实验动物中的标准制药程序确定，例如，通过确定ld50(对50％的群体致命的剂量)或ed50(对50％的群体具治疗功效的剂量)。毒性和疗效的剂量比例是治疗指数并且可以表达为这样的比例ld50/ed50。优选治疗指数大的试剂。虽然可以使用展现出毒性副作用的试剂，但是设计递送系统时需注意，所述递送系统将这类试剂靶向受影响组织的位点以使对正常细胞的潜在损伤最小化，从而降低副作用。可以由对象身体中活性成分累计的测量值计算最佳剂量方案。通常，剂量为约1ng-约1,000mg/kg体重，并且可以每日、每周、每月或每年一次或多次。本领域普通技术人员可以容易地确定最佳剂量，给药方法和重复率。本领域技术人员能够按照本领域和本文所供的已建立的方案确定妥卡替尼、抗-her2抗体或卡培他滨的组合给予人的最佳剂量。无论妥卡替尼、抗-her2抗体或抗代谢物是否同时或依次给予，妥卡替尼、抗-her2抗体或抗代谢物可以本文所述任何剂量给予。在一些实施方式中，妥卡替尼、抗-her2抗体或抗代谢物的剂量为治疗有效量。在一些实施方式中，妥卡替尼的剂量为治疗有效量，而抗-her2抗体或抗代谢物的剂量小于治疗有效量(即，给予一个或多个后续剂量的抗-her2抗体或抗代谢物，从而使治疗有效量递送至对象)。在一些实施方式中，抗-her2抗体或抗代谢物的剂量为治疗有效量，而妥卡替尼的剂量小于治疗有效量(即，给予一个或多个后续剂量的妥卡替尼，从而使治疗有效量递送至对象)。在一些情况下，妥卡替尼的剂量为约150、200、250或300mg(例如，当以每日两次给予时)，抗-her2抗体的剂量为约2mg、6mg或8mg/kg对象体重(例如，当以每日一次或者每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或更多天一次给予时)，或者抗代谢物的剂量为约1,000mg/mm2对象体表面积(例如，当以每日两次给予时)。在其他情况下，妥卡替尼的剂量为约150、200、250或300mg(例如，当以每日两次给予时)，抗-her2抗体的剂量为约600mg(例如，当以每日一次或者每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或更多天一次给予时)，或者抗代谢物的剂量为约1,000mg/mm2对象体表面积(例，如当以每日两次给予时)。当将妥卡替尼、抗-her2抗体或抗代谢物的同时共同给予对象时，它们可以通过相同途径或通过不同途径给予。作为非限制性的实例，妥卡替尼或抗代谢物可以口服给予，而抗-her2抗体可以静脉内、肌内内、皮下或腹腔内同时给予。对于依次共同给药，妥卡替尼可以在抗-her2抗体之前给予，反之亦然。在一些实施方式中，妥卡替尼和抗-her2抗体或抗氧化物通过相同途径给予，但是妥卡替尼和抗-her2抗体或卡培他滨的给药通过相同的时间量分开。在一些实施方式中，妥卡替尼和抗-her2抗体或抗氧化物通过不同途径给予，而妥卡替尼和抗-her2抗体或抗氧化物的给药通过相同的时间量分开。作为非限制性的实例，妥卡替尼经口服给予，而抗-her2抗体在一段时间后通过另一途径(例如，静脉内、肌内内、皮下或腹腔内)随后给予。此外，可以在妥卡替尼或抗-her2抗体之前或之后口服给予抗代谢物。对于依次共同给药，本领域技术人员将能够容易地确定给予妥卡替尼和其他一种或多种试剂(即，抗-her2抗体或抗代谢物)之间适当的时间。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂的给药间隔约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、4950、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60或更多分钟。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂的给药间隔约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多小时。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂的给药间隔约1、2、3、4、5、6、7或更多天。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂的给药间隔约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多周。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂的给药间隔约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多个月。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂(即，抗-here抗体或抗代谢物)以每日1、2、3、4、5或更多次给予。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂(即，抗-here抗体或化疗剂)以每周1、2、3、4、5、6、7或更多次给予。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂以每月1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多次给予。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂以每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天一次给予。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂以每1、2、3、4或更周一次给予。在一些实施方式中，妥卡替尼和其他一种或多种试剂以每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月一次给予。成功治疗后，可能需要让对象进行维持疗法以防止癌症(例如，结直肠癌、食道癌、胃癌、胆管癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胆癌、乳腺癌或其组合)的复发。治疗有效量的测定在本领域技术范围内，由其是在本发明的详细公开内容的教导下。通常，这样确定组合物(例如，包含妥卡替尼和其他一种或多种试剂的组合)的有效或治疗有效量，首先给予低剂量或少量组合物，然后递增地增加给予的药剂或剂量，直到在经治疗的对象中观测到所需效应并且毒性副作用最小或者没有。依据患者所需并耐受的剂量和频率单次或多次给予组合物(例如，包含妥卡替尼和其他一种或多种试剂的组合)。不论如何，组合物应当提供足以有效治疗患者的量的化合物。通常，该剂量在对患者不产生不可接受的毒性的情况下足以预防、治疗或缓解疾病的迹象、症状或效应。在一些实施方式中，治疗对象包括抑制癌症(例如，结直肠癌，食管癌、胃癌、胆管癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胆道癌、乳腺癌或其组合)细胞生长，抑制癌细胞增殖，抑制癌细胞迁移，抑制癌细胞如棋，减少或消除癌症的一种或多种迹象或症状，减少癌症肿瘤的大小(例如，体积)，减少癌症肿瘤的数量，减少癌细胞的数量，诱导癌细胞坏死、焦亡、胀亡、凋亡、自噬或其他细胞死亡，增加对象的存活时间，或者增强另一药物或疗法的疗效。在具体的情况下，对象不患有癌症。肿瘤大小(例如，体积)可以使用包括但不限于下述技术测量：x射线成像，有或没有造影(contrast)的计算机断层扫描(ct)，有或没有造影的磁共振成像(mri)，正电子发射断层扫描(pet)，超声和其他组合。在一些实施方式横纵，测量肿瘤转移的大小或存在(例如，胸部、腹部、骨盆或大脑内)。肿瘤位点还可以使用诸如摄影(例如皮肤摄影)，活检，骨成像，腹腔镜检查和内窥镜的方法监测。在一些实施方式中，治疗对象产生约10％-70％(例如，约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％)的肿瘤生长抑制(tgi)指数。优选地，治疗对象产生至少约70％(例如，约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)的tgi指数。更优选地，治疗对象产生至少约85％(例如，约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)的tgi指数。更加优选地，治疗对象产生至少约95％(例如，约95％、96％、97％、98％、99％或100％)的tgi指数。最优选地，治疗对象产生约100％或更高(例如，约100％、101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％或更高)的tgi指数。在具体实施方式中，治疗对象产生这样的tgi指数，所述tgi指数高于单独使用妥卡替尼和一种或多种其他试剂时观测到的tgi指数。在一些情况下，治疗对象产生这样的tgi指数，所述tgi指数高于单独使用妥卡替尼时观测到的tgi指数。在其他情况下，治疗对象产生这样的tgi指数，所述tgi指数高于单独使用抗-her2抗体时观测到的tgi指数。在一些实施方式中，治疗对象产生这样的tgi指数，所述tgi指数高于单独使用化疗剂(例如，抗代谢物，如卡培他滨)时观测到的tgi指数。在一些实施方式中，治疗对象产生这样的tgi指数，所述tgi指数比单独使用妥卡替尼、抗-her2抗体或化疗剂时观测到的tgi指数高至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些实施方式中，抗-her2抗体、妥卡替尼和化疗剂(例如，抗代谢物，如卡培他滨)的组合具有协同性。在具体实施方式中，相对于协同组合，治疗对象产生这样的tgi指数，所述tgi指数高于如果妥卡替尼、抗-her2抗体和化疗剂的组合产生累加效应所将预期的tgi指数。在一些情况下，当抗-her2抗体、妥卡替尼和化疗剂的组合给予时，观测到的tgi指数比妥卡替尼、抗-her2抗体和化疗剂的组合情况产生累加效应所将预期的tgi指数高至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些实施方式中，确定样品细胞的her2状态。可以在治疗(例如，给予妥卡替尼、抗-her2抗体和化疗剂)开始之前，治疗期间或在治疗已经完成之后进行该确定。在一些情况下，确定her2状态产生改变疗法的决定(例如，转换到不同的抗-her2抗体，添加另一抗-her2抗体到治疗方案，中止抗-her2抗体、妥卡替尼或化疗剂的使用，完全中止治疗，或者由另一治疗方法转换到本发明的方法)。在一些实施方式中，确定样品细胞为过表达或不过表达her2。在具体实施方式中，确定细胞为her23+、her22+、her21+或her20(即，her未过表达)。在一些实施方式中，样品细胞是癌细胞。在一些情况下，样品细胞细胞获自患有癌症的对象。样品细胞可以活检试样获得，通过手术切除，或者以细针抽吸物(fna)获得。在一些实施方式中，样品细胞是循环肿瘤细胞(ctc)。her2表达可以与参照细胞比较。在一些实施方式中，参照细胞是获自与样品细胞相同对象的非癌细胞。在一些实施方式中，参照细胞是获自不同对象或对象群体的非癌细胞。在一些实施方式中，测量her2的表达包括，例如，确定her2基因拷贝数量或扩增，核酸测序(例如，基因组dna或cdna的测序)，测量mrna表达，测量蛋白质丰度，或其组合。her2测试方法包括免疫组织化学(ihc)，荧光原位杂交(fish)，显示原位杂交(cish)，elisa，以及(例如，her2表达的)rna定量，使用诸如rt-pcr和微阵列分析的技术。在一些实施方式中，当her2在样品细胞中相较于参照细胞以较高水平表达时，确定样品细胞呈her2阳性。在一些实施方式中，当her2相较于参照细胞过表达至少约1.5倍(例如，约1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多倍)时，确定细胞呈her2阳性。在特定实施方式中，当her2相较于参照细胞过表达至少约1.5倍时，确定细胞呈her2阳性。在一些实施方式中，当fish或vish信号比大于2时，确定样品细胞呈her2阳性。在一些实施方式中，当her2基因拷贝数大于6时，确定样品细胞呈her2阳性。在一些实施方式中，确定样品细胞中的一种或多种基因的基因型。在一些情况下，确定kras、nras或braf的序列或基因型。可以对整个基因或者仅对基因的部分进行基因分型。在具体情况下，仅对外显子进行基因分型。可以在治疗(例如，给予妥卡替尼、抗-her2抗体和化疗剂)开始之前，治疗计划期间或在治疗已经完成之后进行基因分型。在一些情况下，基因分型产生改变疗法的决定(例如，转换到不同的抗-her2抗体，添加另一抗-her2抗体到治疗方案，中止抗-her2抗体、妥卡替尼或化疗剂的使用，完全中止治疗，或者由另一治疗方法转换到本发明的方法)。在一些实施方案中，当癌症包含具有野生型kras基因型的细胞时，给予治疗。在一些实施方案中，癌症包括在kras的外显子2中具有野生型基因型的细胞。在具体情况下，癌症包括在kras的密码子12或密码子13中具有野生型基因型的细胞。在一些实施方案中，当癌症包含具有野生型nras基因型的细胞时，给予治疗。在一些实施方案中，当癌症包含具有野生型braf基因型的细胞时，给予治疗。在具体实施方案中，当癌症包含具有野生型基因型和kras、nras或braf的组合的细胞时，给予治疗。癌细胞可以活检试样获得，通过手术切除，或者以细针抽吸物(fna)获得。在一些实施方式中，癌细胞是循环肿瘤细胞(ctc)。在一些方面中，本发明列出了用于治疗或缓解对象中her2阳性癌症影响的方法，所述方法包括：给予联合疗法，所述联合疗法包含抗-her2抗体和妥卡替尼和抗代谢物的组合，从而治疗her2阳性癌症。在一些方面中，联合疗法还包含化疗剂。在一些实施方式中，化疗剂是抗代谢物。在一些方面中，抗代谢物是选自下述的成员：卡培他滨、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxidluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、喃氟啶(tegafur)及其组合。在一些方面中，抗代谢物是卡培他滨。在一些方面中，癌症选自下组：结直肠癌，食管癌，胃癌，胆管癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，胆癌，乳腺癌及其组合。在一些方面中，癌症是不可切除的局部晚期的癌症或转移性癌症。在一些方面中，癌症是乳腺癌。在一些方面中，抗代谢物是选自下述的成员：卡培他滨、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxidluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、喃氟啶(tegafur)及其组合，其中，所述对象接受过使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和t-dm1的在先治疗。在一些方面中，抗代谢物是卡培他滨。在一些方面中，抗-her2抗体是选自下述的成员：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗美坦、马戈妥昔单抗及其组合。在一些方面中，抗-her2抗体是曲妥珠单抗。在一些方面中，抗-her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些方面中，其中，抗-her2抗体的给药是在妥卡替尼的给药之前、期间或之后。在一些方面中，癌症包含具有野生型kras外显子2基因型的细胞。在一些方面中，癌症包含具有野生型nras基因型的细胞。在一些方面中，癌症包含具有野生型braf基因型的细胞。在一些方面中，对象患有这样的癌症，所述癌症对标准护理(例如，包括西昔妥单抗或帕尼单抗的护理标准)呈复发性或难治性。在一些方面中，治疗对象产生至少约85％的肿瘤生长抑制(tgi)指数。在一些方面中，治疗对象产生约100％的tgi指数。在一些方面中，抗-her2抗体和妥卡替尼的组合具有协同性。在一些方面中，治疗对象产生这样的tgi指数，所述tgi指数高于单独使用抗-her2抗体或妥卡替尼时观测到的tgi指数。在一些方面中，妥卡替尼的剂量为约3-7mg/kg对象体重，每日两次。在一些方面中，妥卡替尼的剂量为约300mg，每日两次。在一些方面中，抗-her2抗体剂量为约6mg-8mg/kg对象体重，每三周一次。在一些方面中，抗-her2抗体的剂量为约600mg，每三周一次。在一些方面中，妥卡替尼或抗-her2抗体经口服、静脉内或皮下(例如，口服)给予。在一些方面中，抗代谢物经口服给予。在一些方面中，抗代谢物(例如，卡培他滨)的剂量为约1,000mg/m2对象体表面积，每日两次。在一些方面中，静脉内或皮下给予抗-her2抗体。在一些方面中，对象中的一种或多种疗效在给予联合疗法后相对于基线得到改善。在一些方面中，一种或多种疗效选自下组：源自癌症的肿瘤大小，客观反应率，反应持续时间，反应的时间，无进展存活和总体存活。在一些方面中，源自癌症的肿瘤大小减小至少约10％。在一些方面中，肿瘤大小相对于源自给予联合疗法之前的癌症的肿瘤大小减小至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约60％，至少约70％或至少约80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约20％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些方面中，对象在给予联合疗法后展现出至少约1个月的无进展存活。在一些方面中，对象在给予联合疗法后展现出至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约12个月，至少约18个月，至少约2年，至少约3年，至少约4年或至少约5年。在一些方面中，对象在给予联合疗法后展现出至少约1个月的整体存活。在一些方面中，对象在给予联合疗法后展现出至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约12个月，至少约18个月，至少约2年，至少约3年，至少约4年或至少约5年。在一些方面中，给予联合疗法后对抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月。在一些方面中，给予联合疗法后，反应持续时间为至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，至少约12个月，至少约18个月，至少约2年，至少约3年，至少约4年或至少约5年。在一些方面中，对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些方面中，对象处于发展出一个或多个不良事件的风险，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些方面中，一个或多个不良事件是2级或更高级的不良事件。在一些方面中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些方面中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在一些方面中，对象是人。在一些方面中，本发明提供了用于治疗对象中her2阳性癌症的方法，所述对象在开始以初始剂量水平用含有抗-her2抗体和妥卡替尼的联合疗法治疗后已经展现出不良事件，所述方法包括以降低的剂量水平给予对象联合疗法。在一些方面中，联合疗法还包括化疗剂。在一些实施方式中，化疗剂是抗代谢物。在一些方面中，抗代谢物选自下组：卡培他滨、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、喃氟啶及其组合。在一些方面中，抗代谢物是卡培他滨。在一些方面中，一个或多个不良事件是2级或更高级的不良事件。在一些方面中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些方面中，不良事件是肝脏毒性。在一些方面中，不良事件是左心室功能紊乱。在一些方面中，不良事件是qtc间隔的延长。在一些方面中，癌症是不可切除的局部晚期的癌症或转移性癌症。在一些方面中，癌症是乳腺癌。在一些方面中，对象已接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和t-dm1的在先治疗。在一些方面中，妥卡替尼的初始剂量水平为约300mg，每日两次。在一些方面中，妥卡替尼降低的剂量水平为约250mg，每日两次。在一些方面中，妥卡替尼降低的剂量水平为约200mg，每日两次。在一些方面中，妥卡替尼降低的剂量水平为约150mg，每日两次。b.药物组合物在另一方面中，本发明提供了药物组合物，其包含妥卡替尼、抗-her2抗体和药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，抗-her2抗体选自下组：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗美坦、马戈妥昔单抗及其组合。在一些情况下，抗-her2抗体是曲妥珠单抗。在一些情况下，抗-her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方式中，药物组合物还包含化疗剂(例如，抗代谢物，如卡培他滨)。在一些实施方式中，妥卡替尼以约0.1nm-10nm(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.50.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nm)的浓度存在。在一些实施方式中，妥卡替尼以约10nm-100nm(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nm)的浓度存在。在一些实施方式中，妥卡替尼以约100nm-1,000nm(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm)的浓度存在。在一些实施方式中，妥卡替尼以至少约1,000nm-10,000nm(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更高的nm)的浓度存在。在一些实施方式中，抗-her2抗体以约0.1nm-10nm(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.50.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nm)的浓度存在。在一些实施方式中，抗-her2抗体以约10nm-100nm(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nm)的浓度存在。在一些实施方式中，抗-her2抗体以约100nm-1,000nm(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm)的浓度存在。在一些实施方式中，抗-her2抗体以至少约1,000nm-10,000nm(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更高的nm)的浓度存在。在一些实施方式中，化疗剂(例如，抗代谢物，如卡培他滨)以约0.1nm-10nm(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.50.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nm)的浓度存在。在一些实施方式中，抗代谢物以约10nm-100nm(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nm)的浓度存在。在一些实施方式中，化疗剂(例如，抗代谢物，如卡培他滨)以约100nm-1,000nm(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm)的浓度存在。在一些实施方式中，化疗剂(例如，抗代谢物，如卡培他滨)以至少约1,000nm-10,000nm(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更高的nm)的浓度存在。本发明的药物组合物可通过药学领域中熟知的任何方法制备。适用于本发明的药学上可接受的运载体包括任何标准药物运载体，缓冲液和赋形剂，包括磷酸盐缓冲的盐溶液，水和乳液(诸如油/水或水/油乳液)，以及各种类型的润湿或佐剂。合适的药物运载体及其制剂描述于《雷明顿药物科学》(remington'spharmaceuticalsciences)(马克出版公司(mackpublishingco.)，伊斯顿，第19版，1995)。优选的药物运载体取决于活性剂给药的目标模式。本发明的药物组合物可以包括药物(例如，妥卡替尼、抗-her2抗体或化疗剂)或其任何药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的运载体或赋形剂或稀释剂的组合。药物组合物可以任选地包含其他药物成分。可以根据常规药物混合技术，组合物(例如，含有妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合)可以作为活性成分与合适的药物运载体或赋形剂紧密混合在一起。考虑将适合给药所需的制剂形式的任何运载体或赋形剂与本文所公开的化合物一起使用。药物组合物包含适合口服、局部、肠胃外、肺部、鼻或直肠给药的那些。任何给定情况中最合适的给药途径部分取决于癌症病症的性质和严重程度，以及任选地癌症的her2状态或分期。其他药物组合物包括适合全身(例如，肠道或胃肠外)给药的那些。全身给药包括口腔、直肠、舌下或唇下给药。肠胃外给药包括，例如，静脉内，肌肉内，小动脉内，皮内，皮下，腹膜内，心室内和颅内。递送的其他模式包括但不限于，利用脂质体制剂，静脉输注，透皮贴剂等。在具体实施方式中，本公开的药物组合物可以瘤内给药。用于肺部给药的组合物包括但不限于，干粉组合物，其包含本文所述化合物(例如，妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合)或其盐的粉末，以及合适运载体或润滑剂的粉末。用于肺部给药的组合物可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入器装置吸入。用于全身给药的组合物包括但不限于，干粉组合物，其包含本文所示组合物(例如，妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合)以及合适运载体或赋形剂的粉末。用于全身给药的组合物可以表示为但不限于：片剂、胶囊、丸剂、糖浆、溶液和混悬液。在一些实施方式中，组合物(例如，妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合)还包含药物表面活性剂。在一些实施方式中，组合物还包含冷冻保护剂。在一些实施方式中，所述冷冻保护剂选自下组：葡萄糖、蔗糖(sucrose)、海藻糖、乳糖、谷氨酸钠、pvp、hpβcd、cd、甘油、麦芽糖、甘露醇和甘蔗糖(saccharose)。用于本发明的药物组合物或药物可以通过标准技术使用一种或多种生理上可接受的运载体或赋形剂配制。合适的药物运载体述于本文以及《雷明顿：药物科学与实践》(remington:thescienceandpracticeofpharmacy),第21版,费城药剂及科学学院(universityofthesciencesinphiladelphia),lww公司(lippencottwilliams&wilkins)(2005)。组合物(例如，妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合)的控释肠道外制剂可以制成植入物，油性注射物或颗粒系统。递送系统的概述参见banga,a.j.,治疗性肽和蛋白质：制剂、加工和递送系统(therapeuticpeptidesandproteins:formulation,processing,anddeliverysystems),泰克诺米克出版公司有限公司(technomicpublishingcompany,inc.),宾夕法尼亚州兰开斯特,(1995)，通过引用将其纳入本文。颗粒系统包括微球、微颗粒、微囊、纳米囊、纳米球和纳米颗粒。聚合物可以用于本发明组合物的离子受控释放。本领域已知用于受控药物递送的各种可降解和不可降解的聚合物基质(langerr.,accountschem.res.,26:537-542(1993))。例如，嵌段共聚物polaxamer407在低温下以粘稠但易流动的液体形式存在，但在体温下形成半固态凝胶。已经证明了用于制剂和持续递送重组白细胞介素2和脲酶的有效载剂(johnston等,pharm.res.,9:425-434(1992)；和pec等,j.parent.sci.tech.,44(2):5865(1990))。或者，羟磷灰石已经用作蛋白质受控释放的微运载体(ijntema等,int.j.pharm.,112:215-224(1994))。在另一方面中，将脂质体用于脂质包囊的药物的药物靶向以及受控释放(betageri等,《脂质体药物递送系统》(liposomedrugdeliverysystems),泰克诺米克出版公司有限公司,宾夕法尼亚州兰开斯特(1993))。已知用于受控递送治疗性蛋白质的许多其他系统。参见例如，美国专利号5,055,303，5,188,837，4,235,871，4,501,728，4,837,028，4,957,735和5,019,369，5,055,303；5,514,670；5,413,797；5,268,164；5,004,697；4,902,505；5,506,206，5,271,961；5,254,342和5,534,496，其各自通过引用纳入本文。为了口服给予妥卡替尼，或抗-her2抗体，或化疗剂的组合，药物组合物或药物可以采用例如片剂或胶囊的形式，其通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备。本发明提供了片剂和明胶胶囊，其包含妥卡替尼，抗her2抗体，化疗剂或其组合，或这些药物的干燥固体粉末，以及(a)稀释剂或填充剂，例如，乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露醇，山梨糖醇，纤维素(例如，乙基纤维素，微晶纤维素)，甘氨酸，果胶，聚丙烯酸酯或磷酸氢钙，硫酸钙，(b)润滑剂，例如，二氧化硅，滑石粉，硬脂酸，镁或钙盐，金属硬脂酸酯，胶体二氧化硅，氢化植物油，玉米淀粉，苯甲酸钠，乙酸钠或聚乙二醇；对于片剂还有(c)粘合剂，例如，硅酸铝镁，淀粉糊，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；如果需要的话，(d)崩解剂，例如，淀粉(例如，马铃薯淀粉或淀粉钠)，乙醇酸，琼脂，藻酸或其钠盐或泡腾混合物；(e)润湿剂，例如，十二烷基硫酸钠，或(f)吸收剂，着色剂，调味剂和甜味剂。可根据本领域已知的方法用薄膜包裹或肠衣包裹片剂。口服液体制剂可以是(例如)溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者可制成临用前用水或其它合适的载体进行重建的干燥产品。可通过常规方式用药学上可接受的添加剂如助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)配制这类液体制剂。该制剂还可适当地含有缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。如果需要，口服给药的制剂可以适当配制以提供一种或多种活性化合物的控制释放。用于局部给予妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合的典型制剂包括软膏剂、油膏剂、喷剂、乳液和贴片。然而，可以配制药物组合物，用于任何类型的给药，例如，用注射器或其他装置的皮内，真皮下，静脉内，肌肉内，表皮下，鼻内，脑内，气管内，动脉内，腹膜内，膀胱内，胸膜内，冠状动脉内或瘤内注射。也考虑了用于通过吸入(例如气雾剂)给药或者用于口服或直肠给药的制剂。用于透皮施用的合适制剂包含有效量的本文所述的一种或多种化合物，任选地与运载体一起。优选的运载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿透宿主皮肤。例如，经皮装置为含背衬部件的绷带形式、含所述化合物和任选运载体的储器、以受控且预定的速率长期递送所述化合物到宿主皮肤的任选速率控制屏障、以及将所述设备固定在皮肤上的工具或手段。也可使用基质经皮制剂。可以配制本文所示组合物和制剂(例如，妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合)，用于通过注射的肠道外给药，例如，通过推注注射或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如，于安瓿或多剂量容器中，具有添加的防腐剂。可注射组合物优选为等渗水性溶液或悬浮液，并且优选由脂肪乳剂或悬浮液制备栓剂。该组合物可以是灭菌的或含有佐剂，如防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，调节渗透压的盐或缓冲液。或者，一种或多种活性成分可以是使用前用合适的运载体如无菌无热原的水进行重建的粉末形式。另外，其还可以含有其它有治疗价值的物质。分别根常规混合、制粒或涂敷方法制备组合物。对于通过吸入给药，藉由使用合适推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，可以从加压包装或喷雾器中以气溶胶喷雾形式方便地递送组合物(例如，包含妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合)。在加压气溶胶的情况下，可通过提供阀门递送计量用量来以确定剂量单位。可将用于吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如，由明胶制成)配制成含有化合物和合适粉末基料(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。组合物(例如，包含妥卡替尼、抗-her2抗体、化疗剂或其组合)还可以配制成直肠组合物，例如，栓剂或滞留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基质，例如，可可脂或其他甘油。此外，一种或多种活性成分可以配制成积存制备物。这类长效制剂可通过(例如，皮下或肌肉内)植入或肌肉内注射给药。因此，例如，本文所述的一种或多种化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物，例如，微溶盐。在一些方面中，本发明提供了药物组合物，其包括抗-her2抗体、妥卡替尼、化疗剂(例如，抗代谢物)和药学上可接受的运载体。在一些方面中，抗-her2抗体选自下组：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗美坦、马戈妥昔单抗及其组合。在一些方面中，抗-her2抗体是曲妥珠单抗。在一些方面中，抗-her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些方面中，化疗剂是卡培他滨。c.试剂盒在另一方面中，本发明提供了用于治疗或缓解对象癌症影响的试剂盒，所述试剂盒包含本发明的药物组合物(例如，含有妥卡替尼、抗-her2抗体或化疗剂组合的药物组合物)。在一些实施方式中，抗-her2抗体是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗美坦、马戈妥昔单抗或其组合。在一些情况下，抗-her2抗体是曲妥珠单抗。在一些情况下，抗-her2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。该试剂盒适合用于治疗或缓解许多癌症的影响，特别是her2阳性或转移性癌症。在一些实施方式中，经治疗或经缓解的癌症的类型选自下组：结直肠癌，胃癌，肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))，胆癌(例如，胆管癌，胆囊癌)，膀胱癌，食道癌，黑素瘤，卵巢癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，小肠癌，头颈癌，子宫癌，乳腺癌和宫颈癌。在一些情况下，该试剂盒适合用于治疗未知原发性的癌症，特别是如果其呈her2阳性。在具体实施方式中，经治疗或缓解的癌症选自下组：结直肠癌，食管癌，胃癌，胆管癌，非小细胞肺癌，膀胱癌和胆癌。在一些实施方式中，癌症是晚期癌症。在一些实施方式中，癌症是多重耐药性癌症。在一些情况下，癌症是多重耐药性癌症。在一些实施方式中，癌症是不可切除的，局部晚期的癌症。在一些实施方式中，癌症是转移性癌症。试剂盒中可以提供进行本发明各种方法的材料和试剂以促进方法的执行。本文所用术语“试剂盒”包括促进过程、试验、分析或操纵的制品。具体地，本发明的试剂盒能够用于许多应用，包括例如，诊断、预测、治疗等。试剂盒可以包含化学试剂以及其他组分。此外，本发明的试剂盒可以包含但不限于，试剂盒使用者的说明书，用于给予妥卡替尼、抗-her2抗体、抗代谢物或其药物组合物的组合的试剂和装置，样品管，支架，托盘，架子，皿，板，溶液，缓冲器或其他化学试剂。在一些实施方式中，试剂盒包含用于确定基因(例如，kras、nras、braf)的基因型或者确定样品中her2表达的说明、装置或试剂。本发明的试剂盒还可以经包装用于方便储存和安全运输，例如，在具盖子的盒子内。在一些方面中，本发明示出了用于治疗或缓解对象中her2阳性癌症影响的试剂盒，所述试剂盒包含本文其他地方所述的药物组合物。在一些方面中，试剂盒还包含使用说明。在一些方面中，试剂盒还包含一种或多种试剂。iv.实施例本发明将通过具体实施例进行更详细地描述。以下所提供的实施例仅作为说明行目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员不难发现有多项非关键参数可变或可修饰并得出基本相同或相似的结果。本文所提供的实施例证明妥卡替尼和曲妥珠单抗在许多患者源性异种移植(pdx)模型中有效抑制肿瘤生长。具体地，妥卡替尼和曲妥珠单抗有效治疗源自her2阳性癌症的肿瘤，所述her2阳性癌症包括结直肠癌(crc)、食管癌、胃癌、胆管癌、非小细胞肺癌(nsclc)。此外，妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合比任何一种单独药物更有效地抑制肿瘤生长。在多种肿瘤中，当两种药物联合使用时，观测到令人惊奇的协同效应。实施例1：结直肠癌pdx模型中妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合在该实施例中，妥卡替尼和曲妥珠单抗的效力在her2阳性crc的pdx模型中评估。用ctg-0121、ctg-0784或ctg-0383细胞皮下接种小鼠，随后用妥卡替尼、曲妥珠单抗或两种药物的组合治疗(n＝10/组)。以50mg/kg的剂量口服给予妥卡替尼28天，每日两次(研究天数0-27)。以20mg/kg的剂量腹腔内给予曲妥珠单抗，每3天一次。在研究第0天开始，给予9个剂量的曲妥珠单抗。仅有载剂的组作为阴性对照。如图3a-3c所示，妥卡替尼和曲妥珠单抗在所有3种crcpdx模型中抑制肿瘤生长。此外，当给予两种药物的组合时，肿瘤生长的抑制比当单独使用任意一种药物时更显著。在ctg-0121模型中，妥卡替尼、曲妥珠单抗和两种药物的组合在研究第29天分别产生104％、109％和124％的肿瘤生长抑制(tgi)指数(表1)。在ctg-0784模型中，妥卡替尼、曲妥珠单抗和两种药物的组合在研究第29天分别产生50％、36％和103％的tgi指数。在ctg-0383模型中，妥卡替尼、曲妥珠单抗和两种药物的组合在研究第29天分别产生117％、80％和137％的tgi指数。令人惊奇地，当将两种药物的组合给予所有3个模型中时，观测到协同效应。值得注意的是，各her2阳性crcpdx模型中妥卡替尼和曲妥珠单抗组合的活性与her2阳性乳腺癌癌症(bt-474)中观测到的活性相当。实施例2：食管癌pdx模型中妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合在该实施例中，妥卡替尼和曲妥珠单抗的效力在her2阳性食管癌的pdx模型中评估。用ctg-0137或ctg-0138细胞皮下接种小鼠，随后用妥卡替尼、曲妥珠单抗或两种药物的组合治疗(n＝10/组)。以50mg/kg的剂量口服给予妥卡替尼28天，每日两次(研究天数0-27)。以20mg/kg的剂量腹腔内给予曲妥珠单抗，每3天一次。在研究第0天开始，给予9个剂量的曲妥珠单抗。仅有载剂的组作为阴性对照。在ctg-0137模型中，妥卡替尼和曲妥珠单抗两者均抑制肿瘤生长，在研究第15天分别展现出49％和55％的tgi指数(图4a和表1)。此外，当将两种药物的组合给予时，观测到协同效应，产生85％的tgi指数。在ctg-0138模型中，当妥卡替尼作为单一试剂给予时，其抑制肿瘤生长，在研究第30天产生69％的tgi指数(图4b)。然而，当将妥卡替尼和曲妥珠单抗联合给予时，观测到协同效应，产生120％的tgi指数(表1)。实施例3：胃癌pdx模型中妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合在该实施例中，妥卡替尼和曲妥珠单抗的功效在her2阳性胃癌的pdx模型中评估。用gxa3038、gxa3039或gxa3054细胞皮下接种小鼠，随后用妥卡替尼、曲妥珠单抗或两种药物的组合治疗(n＝10/组)。以50mg/kg的剂量口服给予妥卡替尼28天，每日两次(研究天数0-27)。以20mg/kg的剂量腹腔内给予曲妥珠单抗，每3天一次。在研究第0天开始，给予9个剂量的曲妥珠单抗。仅有载剂的组作为阴性对照。如图5a-5c所示，妥卡替尼和曲妥珠单抗在所有3种胃癌pdx模型中抑制肿瘤生长。此外，当给予两种药物的组合时，肿瘤生长的抑制比当单独使用任意一种药物时更显著。在gxa-3038模型中，妥卡替尼、曲妥珠单抗和两种药物的组合在研究第28天分别产生110％、50％和116％的tgi指数(表1)。在gxa-3039模型中，妥卡替尼、曲妥珠单抗和两种药物的组合在研究第29天分别产生48％、38％和103％的tgi指数。在gxa-3054模型中，妥卡替尼、曲妥珠单抗和两种药物的组合在研究第17天分别产生65％、93％和136％的tgi指数。令人惊奇地，当将两种药物的组合给予所有3个模型中时，观测到协同效应。实施例4：胆管癌pdx模型中妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合在该实施例中，妥卡替尼和曲妥珠单抗的功效在her2阳性胆管癌的pdx模型中评估。用ctg-0927细胞皮下接种小鼠，随后用妥卡替尼、曲妥珠单抗或两种药物的组合治疗(n＝10/组)。以50mg/kg的剂量口服给予妥卡替尼28天，每日两次(研究天数0-27)。以20mg/kg的剂量腹腔内给予曲妥珠单抗，每3天一次。在研究第0天开始，给予9个剂量的曲妥珠单抗。仅有载剂的组作为阴性对照。如图6和表1所示，妥卡替尼和曲妥珠单抗两者抑制肿瘤生长。此外，当给予两种药物的组合时，肿瘤生长的抑制比当单独使用任意一种药物时更显著。在研究第28天，妥卡替尼、曲妥珠单抗和联合疗法组的tgi指数分别为48％、63％和86％。实施例5：nsclc模型中妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合在该实施例中，妥卡替尼和曲妥珠单抗的功效在her2阳性nsclc的两个不同模型中评估。对于所述两个研究，使用calu-3和nci-h2170细胞，两者均表达高水平的her2，具有与bt-474乳腺癌细胞相当的基因扩增，并且之前已经证明对妥卡替尼具有良好的体外反应。用calu-3或nci-h2170细胞皮下接种小鼠，随后用妥卡替尼、曲妥珠单抗或两种药物的组合治疗(n＝10/组)。对于calu-3研究，在研究第7天开始，以50mg/kg的剂量口服给予妥卡替尼21天，每日两次。在研究第7天开始，以20mg/kg的剂量腹腔内给予曲妥珠单抗，每3天一次。给予7个剂量的曲妥珠单抗。仅有载剂的组作为阴性对照。3只体动物接受剂量假期(doseholiday)(1只在阴性对照组中且2只在联合疗法组)。对于nci-h2170研究，在研究第18天开始，以50mg/kg的剂量口服给予妥卡替尼21天，每日两次。在研究第18天开始，以20mg/kg的剂量腹腔内给予曲妥珠单抗，每周两次。仅有载剂的组作为阴性对照。如图7a和7b和表1所示，妥卡替尼和曲妥珠单抗两者在两个nsclc模型中均抑制肿瘤生长。此外，当给予两种药物的组合时，肿瘤生长的抑制比当单独使用任意一种药物时更显著。对于calu-3模型，妥卡替尼、曲妥珠单抗和两种药物的组合在研究第28天分别产生63％、86％和100％的肿瘤生长抑制(tgi)指数。令人惊奇地，在联合疗法组中观测到协同效应。对于nci-2170模型，妥卡替尼、曲妥珠单抗和两种药物的组合在研究第39天分别产生91％、61％和98％的tgi指数。表1：tgi指数的总结实施例6：在患有经预先治疗的不可切除局部晚期或转移性her2+乳腺瘤患者中进行的2期随机、双盲、对照研究：妥卡替尼对比安慰剂，联合卡培他滨和曲妥珠单抗该实施例描述了在之前已经接受采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和t-dm1的在先治疗的患有不可切除局部晚期或转移性her2+乳腺癌的患者中进行的双盲研究：妥卡替尼或安慰剂，联合卡培他滨和曲妥珠单抗。背景和原理her2+乳腺癌乳腺癌是全球女性最常见的癌症形式(1)并且是美国癌症相关死亡的第二大原因(2)。大约20％的乳腺癌过表达人类表皮生长因子受体2(her2)(3、4)。her2是跨膜酪氨酸激酶受体，其介导细胞生长、分化和存活。相较于her2阴性癌症，过表达her2的肿瘤更具侵袭性并历史上与较差的总体存活(os)相关联(5)。引入使用基于抗体的治疗或小分子酪氨酸激酶抑制剂(tki)的her2靶向疗法已经导致在辅助或转移性情形(adjuvantandmetastaticsettings)中无疾病存活(dfs)、无进展存活(pfs)和os的显著且持续的改善(6-9)。曲妥珠单抗(一种人源化的抗-her2抗体)在辅助和一线转移性状态中仍然是治疗的骨干，通常与紫杉烷联用。与细胞毒性化疗联合的抗-her2疗法使得可以用具有两种不同作用机制的药物进行同时治疗，导致比单独使用任意一种药物更高的功效(6、10、11)。尽管早期her2+乳腺癌的结果有所改善，但用抗-her2疗法治疗的所有患者中多达四分之一在辅助情形中复发。针对her2+乳腺癌的新型her2靶向治疗如帕妥珠单抗和t-dm1(阿多曲妥珠单抗美坦或曲妥珠单抗美坦)的研发已导致这些患者的中值存活显著延长；然而，基本上所有处于转移性情形的患者最终都会进展。治疗失败可能是由于对her2阻断的原发性或获得性耐药性(12-15)。有证据表明，通过两种不同的her2靶向抗体的组合或通过使用基于抗体的疗法(如曲妥珠单抗和tki)的双重靶向her2可以进一步改善转移性疾病的功效(8、16)。具体地，小分子tki与基于抗体的疗法的组合可能是有效的，因为它可以通过利用受体抑制的替代机制来帮助克服对抗体介导的抑制的耐药性。已经证明与曲妥珠单抗联合使用的拉帕替尼(一种双重表皮生长因子受体(egfr)/her2口服tki)相较于单独使用拉帕替尼的活性增强，即使当给予对之前基于曲妥珠单抗的疗法先前产生进展的患者时也是如此(17、18)。然而，拉帕替尼的使用受到该药物抗egfr/人表皮生长因子受体1(her1)活性的限制，而这导致毒性，如皮疹、腹泻和疲劳。因此，需要her2更具选择性的小分子抑制剂，其可以与其他抗-her2疗法联合使用以改善临床结果。对于患有her2+转移性疾病患者当前的护理标准包括：帕妥珠单抗加上曲妥珠单抗和紫杉烷作为转移性疾病的一线治疗，其次是二线中的t-dm1(4、19)。针对使用帕妥珠单抗和t-dm1治疗后进展的患者的治疗选择仍然相对有限。通常用连续的抗-her2疗法(以曲妥珠单抗或拉帕替尼的形式)联合细胞毒性化疗(如卡培他滨)对患者进行治疗。也考虑与曲妥珠单抗或拉帕替尼联合的her2疗法。然而，没有一种单一方案在这样的状态下被视为护理标准，因此需要为这些患者提供更好的选择。her2+乳腺癌中的脑转移也许后曲妥珠单抗时代未满足的最大医疗需求可能是脑转移的治疗和预防。最近的数据表明，接受基于曲妥珠单抗的辅助疗法的患者脑中出现首次复发的发生率正在增加(20)，并且约30-50％患有转移性疾病的her2+患者将发展出脑转移(20-22)。her2+乳腺癌患者中脑转移的患病率增加可能归因于多种因素。首先，her2+乳腺癌似乎对大脑表现出趋向性。其次，通过更好地控制非-cn疾病，患者可以存活更长时间，从而使得脑转移成为更为关键的临床问题。最后，大脑可能代表her2+疾病的庇护所，因为大分子如曲妥珠单抗不透过血脑屏障(23)。对于脑转移的治疗选择有限。尚未批准针对脑转移的特定全身性治疗方案，当前治疗很大程度上依赖于使用局部疗法，如全脑放射疗法(wbrt)，立体定向放射(srs)或手术。患者还可以单独接受化疗，或卡培他滨和拉帕替尼或曲妥珠单抗之一，虽然脑反应率通常不高(24、25)。通过改善总体pfs和os以及避免或延迟使用放疗及其相关毒性，包括神经认知障碍，开发在疾病的脑和非-cns位点中具有临床益处的her2靶向全身性疗法可以改善临床结果。研究设计满足所有适格标准后，将患者以2：1的比例随机分配以接受与卡培他滨和曲妥珠单抗联用的妥卡替尼或安慰剂。批准的曲妥珠单抗生物类似物(静脉内或皮下制剂)也可以用于研究作为曲妥珠单抗的替代物。使用动态分层随机方案对试验的患者进行随机化。rosenberger,williamf.和johnm.lachin."第7章"临床试验中随机化理论与实践(randomizationinclinicaltrialstheoryandpractice).新泽西州霍博肯:约翰·威利父子公司(johnwiley&sons),2016。分层因素包括已经治疗或未经治疗的脑转移瘤的存在或历史(是/否)，东部合作肿瘤小组表现状态(easterncooperativeoncologygroupperformancestatus)(ecogps)(0相对1)以及世界区域(美国或者加拿大或者世界的其他地方)。针对脑转移瘤存在的分层基于病史以及筛选造影脑mri(contrastbrainmri)的研究员评估。出于分层目的以及后续的功效评估，将进行筛选mri时具有既往脑转移(经治疗或未经治疗的)或明确存在脑转移的患者认为是“是”。出于分层和随访的目的，还将进行筛选造影mri时不具有脑转移既往史和可疑显著病变的患者认为是“是”。各治疗以21天的周期给予。通过口服(po)给予妥卡替尼(300mg)或安慰剂，每日两次(bid)。如有必要，将妥卡替尼或安慰剂剂量降至250mg、200mg或者甚至150mgpobid，以避免副作用。在各21天周期的第1-14天，以1000mg/m2pobid给予卡培他滨。曲妥珠单抗以8mg/kg的负荷剂量iv给予。iv负荷剂量的曲妥珠单抗后，给予6mg/kg曲妥珠单抗，每21天一次，除了在特殊情况下，所述特殊情况中其可能每周给予一次以补偿治疗方案的改变。不将负荷剂量的曲妥珠单抗给予这样的患者，所述患者在开始试验的第一个周期的4周内已经接受了曲妥珠单抗。这些患者各周期以6mg/kg接受曲妥珠单抗，包括第1周期。也可以以周为单位给予曲妥珠单抗，每7天2mg/kgiv，但仅限于曲妥珠单抗输注已经延迟的情况，并且每周的输注需要将周期长度重新同步至21天。或者，曲妥珠单抗可以皮下剂量给药，以600mg的固定剂量给予，每3周一次。皮下曲妥珠单抗剂量不需要负荷剂量，也不需要能够用于静脉内制剂的周计划。允许患者从iv曲妥珠单抗过渡到皮下曲妥珠单抗。继续治疗直至出现不可接受的毒性，疾病进展，撤回同意或研究结束。对于具有脑中孤立的进展和稳定全身性疾病的患者，可以给予针对脑的局部疗法。在整个研究中对患者进行安全性评估。在整个研究治疗期间至少每3周一次以及在研究药物的最后剂量后的30天进行安全评估，包括体检、收集ae和实验室评估。在筛选时通过muga扫描或echo评估心脏射血分数，此后每12周一次。实验室评估包括下述测试：钙，镁，无机磷，尿酸，总蛋白，乳酸脱氢酶(ldh)，白蛋白，血尿素氮(bun)，肌酐，碳酸氢根，葡萄糖，钾，氯和钠。肝功能测试(lft)包括下述内容：ast/sgot，alt/sgpt，总胆红素和碱性磷酸酶。血液学组包括下述测试：全血细胞计数(cbc)鉴别，血红蛋白，血细胞比容(hct)和血小板。凝血组包括下述测试：inr，凝血酶原时间(pt)和aptt。尿液分析包括但不限于以下测试：颜色，外观，ph，蛋白质，葡萄糖，酮和血液。不论是否有脑转移的既往史，在所有患者中以基线进行造影脑mri。功效评估包括通过高质量螺旋ct，pet/ct(如果包括高质量ct扫描)或mri扫描适当地测量转移性或局部晚期不可切除疾病(包括至少胸部，腹部和骨盆)的所有已知位点，以及以基线对疾病的任何其他已知位点进行适当成像(例如，皮肤病变摄影，骨骼成像)，最初24周每6周一次。研究人员可以酌情进行其他成像如核医学骨扫描或其他扫描。根据研究人员对放射线扫描的评估做出治疗决定。所有患者在治疗结束后30天内进行重复的脑造影mri，除非已经在30天内进行了脑造影mri或研究中已有脑中进展的既有文档。如果由于疾病进展以外的其他原因而中止研究治疗，那么将尽一切合理的努力来评估和跟踪患者的疾病进展。在完成研究治疗后，继续随访研究中所有患者进行os。对于在筛选造影脑mri时偶然发现经历针对脑转移的局部疗法的患者，然后继续进行研究治疗，完成局部疗法后重复造影mri的表现如下：对于在筛选期间接受脑放疗的患者，原始基线造影脑mri可以作为比较的基线，用于进行进一步的反应评估。对于在筛选期间接受外科手术切除脑转移的患者，术后造影脑mri作为基线。进行了妥卡替尼峰值和谷值水平以及代谢物药物水平的药代动力学评估。还采集了血样，用于对反应的潜在生物标志物进行可能的评估，包括循环肿瘤dna(ctdna)。列出各取样时间的个体(患者)血浆妥卡替尼浓度；还计算各取样时间相应的汇总统计信息。针对各对象绘制血浆妥卡替尼相对时间概况(浓度以对数和线性标尺)；也同样构建对应的汇总时间图。列出并总结各取样时间代谢物ont-993与亲本药物妥卡替尼的比例。在整个研究过程中在盲测的情况下进行安全性监测。定期检阅所有相关安全和功效数据，包括但不限于死亡，中止，剂量减少，不良事件，严重不良事件(sae)以及研究进入后6周内进展性疾病的病例(盲测和非盲测)。通过使用eq-5d-5l生活质量工具以及收集医疗保健资源利用数据来评估与健康相关的生活质量和医疗护理经济学。主要功效终点是无进展存活(pfs)，其定义为从随机化到集中评估的(centrally-reviewed)记录的疾病进展或任何原因的死亡(以较早者为准发生)的时间。对于研究中作为一个整体的集中评估的pfs的主要终点，使用对数秩检验比较两个治疗组。该检验的p值使用再随机化(rerandomization)程序计算，以反映随机化中所使用的动态分配：经治疗或未经治疗的脑转移的已知史(是/否)；ecogps(0相对1)；和世界区域。所有随机化的患者均包括在主要分析中。患者在他们最后一次评估进展时被作为已被检查对待。次要功效终点是脑转移患者的无进展存活期，总体存活持续时间，客观缓解率，临床受益率和反应持续时间(对于反应的患者)。也使用双区划(bi-compartmental)肿瘤评估方法进行实验性功效评估。在该分析中，根据实体瘤反应评估标准(responseevaluationcriteriainsolidtumors)(recist)1.1标准评估非cns疾病的进展(独立的集中评估)，并根据神经肿瘤-脑转移瘤反应评估(responseassessmentinneurooncology-brainmetastases)(rano-bm)标准评估cns疾病。her2和其他突变作为可能的反应生物标志物进行研究，虽然使用了主要和次要终点的描述性亚组分析。在最后一名患者被随机化后，持续12个月针对pfs的随访。持续针对os的随访，直到记录了足够多的事件，以具有测试治疗对os的效果的90％能力。由于对照组的中值存活可能在15到24个月不等，因此针对os的初步分析在对pfs进行初步分析后约1-2年进行。终点主要终点pfs被定义为从随机化到集中评估的记录疾病进展(根据recist1.1)或任何原因的死亡(以较早者为准发生)的时间。次要终点功效终点包括：使用基于独立的集中评估的recist1.1处于基线的脑转移患者的pfs；os；定义为这样的pfs，从随机化到研究人员评估的记录疾病进展(根据recist1.1)或任何原因的死亡(以较早者为准发生)的时间；基于独立的集中评估的orr(recist1.1)；基于独立的集中评估的dor(recist1.1)；基于独立的集中评估的cbr(recist1.1)；和妥卡替尼相较安慰剂的比较健康经济学。安全性终点包括：不良事件(ae)；临床实验室评估；重要的迹象和其他相关安全性变量；卡培他滨的剂量保持频率、剂量减少和中止；托卡替尼的剂量保持频率、剂量减少和中止；和曲妥珠单抗的剂量保持频率、剂量减少和中止。药代动力学终点包括妥卡替尼和代谢物的血浆浓度。健康经济学和结果终点包括：健康资源利用的累积发生率，包括但不限于，程序时间，停留长度，住院，急诊科就诊(edvisit)，计划内和计划外的供应者访问，药物使用，放射学，和其他治疗和程序；和使用eq-5d-5l仪器的健康相关的生活质量/健康状况。示例性终点示例性终点包括：pfs(根据使用双区划肿瘤评估方法的rano-bm(根据recist1.1评估的非-脑疾病以及根据rano-bm评估的cns疾病))；发展出并局部治疗首次cns进展后继续进行研究治疗以取得临床益处的患者中根据recist1.1的非cnspfs；orr(通过独立的集中评估，使用根据rano-bm的双区划肿瘤评估方法)；反应持续时间(根据通过独立的集中评估的rano-bm双区划肿瘤评估方法)；脑进展的时间(根据通过独立的集中评估的rano-bm双区划肿瘤评估方法)；cbr(根据通过独立的集中评估的rano-bm双区划肿瘤评估方法)；存在her2突变或其他突变作为潜在的反应生物标志物；以及干预脑转移(手术或放射)的时间。患者的选择和退出纳入标准为了符合研究的条件，患者必须满足以下所述标准。(1)患者必需具有组织学证实的her2+乳腺癌，具有通过ish或fish或ich方法定义的her2+。随机化之前，必须提交组织块或切片，以由发起人指定的中央实验室确认her2阳性(使用ish或fish)。来自先前研究的中心确认的her2结果(ihc、ish或fish之一)经发起人的批准可用于确定该研究的资格。(2)患者必需已接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和t-dm1的在先治疗。(3)患者必须在最后一次全身性治疗后患有不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌(经研究人员确认)，或不能耐受最后一次全身性治疗。(4)患者必须患有可通过recist1.1评估的可测量或不可测量的疾病。(5)患者在同意时必须至少为18岁。(6)患者的ecogps必须为0或1。(7)鉴于研究人员的意见，患者必需具有至少6个月的预期寿命。(8)患者必需具有这样定义的足够的肝功能：总胆红素≤1.5xuln，除了患有已知吉尔伯特病(gilbert’sdisease)的患者，如果偶联的胆红素≤1.5xuln，可以纳入这类患者；以及转氨酶ast/sgot和alt/sgpt≤2.5xuln(如果存在肝转移，那么≤5xuln)。(9)患者必需具有这样定义的适当的基线血液学参数：anc≥1.5x103/μl；血小板计数≥100x103/μl(经医疗监护人批准可以包括具有从75-100x103/μl的稳定血细胞板计数的患者)；血红蛋白≥9g/dl；并且在进入研究前进行输血的患者中，输血必须在开始治疗前≥14天，以建立足够的血液参数，独立于输血支持。(10)患者必需具有肌酐清除率≥50ml/分钟，根据惯例化指导意见计算，或者在体重≤45kg的患者中，血清肌酐应在惯例化正常范围内。(11)患者必须具有inr和aptt≤1.5xuln，除非使用已知会改变inr和aptt的药物。禁止患者使用华法林(warfarin)和其他香豆素衍生物。(12)患者必须具有lvef≥50％，通过echo或muga扫描评估，在研究治疗的第一次给药前4周内记录。(13)如果患者是具有生育能力的女性，那么患者必须具有血清妊娠检查的阴性结果，所述血清妊娠检查在研究治疗的第一次给药前7天内进行。除非永久绝育，否则认为女性在初潮后直至绝经后才具有生育能力(即受精)。永久绝育方法包括子宫切除术，双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态定义为在没有其他医疗原因的情况下12个月没有月经。(14)有生育能力的女性(如上所定义)以及有具有生育能力伴侣的男性同意使用一种高效的节育方法，即，如果始终如一地正确使用，每年实现小于1％的失败率的方法。这类方法包括：与排卵抑制相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道内或经皮)；与排卵抑制相关的仅含孕激素激素避孕(口服、可注射或可植入)；子宫内装置；子宫内激素释放系统；双侧输卵管闭塞/结扎；切除输精管的伴侣或性禁欲。有具有生育能力伴侣的男性患者必须使用屏障避孕。从签署知情同意书开始到研究药物或研究用医药产品的最后一次给药后7个月，所有研究患者均应按照上述说明进行有效的避孕。(15)在开始不属于患者疾病的护理标准的任何研究相关测试或程序之前，患者必须根据irb/iec批准的同意文件提供签署的知情同意书。(16)患者必须愿意且能够遵守研究程序。(17)对于cns纳入，基于筛选造影脑mri，患者必须具有下述标准之一：(i)没有脑转移的证据；(ii)未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗(对于在筛选造影脑mri中未治疗的cns病变>2.0cm的患者，纳入之前需要与医疗监护人讨论并征得医疗监护人的批准)；或(iii)具有曾经经治疗的脑转移。之前使用局部疗法治疗的脑转移可能自治疗以来一直稳定或者从先前的局部cns治疗后已有进展，前提是鉴于研究人员的意见，不存在用局部疗法立即重新治疗的临床指征。如果满足所有下述标准，那么经cns局部疗法治疗的患者符合纳入的条件，所述cns局部疗法针对在筛选本研究期间进行的造影脑mri中发现的新鉴定的病变：治疗的第一次给药前wbrt之后的时间≥21天，治疗的第一次给药前srs之后的时间≥7天，手术切除之后的时间≥28天；以及存在可评估疾病的其他位点。任何cns治疗的相关记录都必须可用，以便对目标和非目标病变进行分类。排除标准出于下述任何原因将患者排除在研究之外。(1)患者在开始研究治疗的12个月内曾接受过拉帕替尼治疗(除了在这样的情况下，即拉帕替尼给予≤21天且由于疾病进展或严重毒性以外的其他原因而中止)；或在之前的任何时间接受过其他研究性her2/egfr或her2tki。(2)患者曾接受过卡培他滨治疗转移性疾病(除了在这样的情况下，即卡培他滨给予≤21天且由于疾病进展或严重毒性以外的原因而中止)。在开始研究治疗前至少12个月接受过卡培他滨辅助或新型辅助治疗的患者是适格的。(3)患者曾有下述累积剂量的蒽环类药物的暴露史：多柔比星(>360mg/m2)，表柔比星(>720mg/m2)，米托蒽醌(>120mg/m2)，伊达比星(>90mg/m2)或脂质体多柔比星(例如，doxil、caelyx、myocet)>550mg/m2)。(4)患者具有对曲妥珠单抗，卡培他滨或与妥卡替尼化学或生物学上相似的化合物的过敏反应病史，除了成功控制的对曲妥珠单抗的1级或2级输注相关反应，或者对研究药物中任一种赋形剂具有已知过敏性。(5)患者在研究治疗的第一次给药≤3周的时间已经接受使用任何全身性抗癌治疗(包括激素治疗)，非cns放射或实验药物的治疗，或目前正在参加另一项介入性临床试验。激素治疗的清除(washout)的一个例外是用于绝经前期女性卵巢抑制的gnrh激动剂，其是被允许的伴随药物。(6)患者具有仍未恢复至≤1级且与先前癌症治疗相关的任何毒性，下述情况除外：脱发和神经病变(其必须已恢复至≤2级)；和chf(出现时严重程度必须≤1级，并且必须已完全解决)。(7)患者患有临床上显著的心肺疾病，诸如：需要治疗的心室紊乱心律；不受控制的高血压(定义为在降压药物的情况下持续收缩压>150mmhg和/或舒张压>100mmhg)；有症状的chf的任何病史；需要补充氧气疗法的、由于晚期恶性肿瘤或缺氧而导致的严重静息呼吸困难(ctcae3级或更高)；或可能导致药物诱导型qt间隔延长或扭转型室性心动过速(torsadedepointes)的病症，诸如先天性或获得性长qt综合征，猝死家族史，之前药物诱导型qt延长史，或当前使用的药物具有qt延长的已知和可接受的相关风险(参见下表13中的“可接受的关联”一行)。(8)患者在研究治疗的第一次给药之前的6个月内已患有已知的心肌梗塞或不稳定型心绞痛。(9)患者是乙型肝炎或丙型肝炎的已知携带者或患有其他已知的慢性肝病。(10)患者已知呈hiv阳性。(11)患者妊娠，正在母乳喂养或计划妊娠。(12)患者需要使用华法林或其他香豆素衍生物的治疗(允许非香豆素抗凝剂)。(13)患者不具有吞服丸剂的能力或者患有显著的胃肠道疾病，妨碍药物充分的口服吸收。(14)患者在研究治疗的第一次给药前抑制剂或诱导剂的3个消除半衰期内曾使用过强cyp3a4诱导剂或抑制剂或强效cyp2c8诱导剂或抑制剂(参见本实施例末的表10和表11)。(15)患者患有已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症。(16)患者出于任何原因而不可能进行脑的造影mri。(17)鉴于研究人员的意见，患者还有具有可能会影响安全性或遵守研究程序的其他任何医学、社会或社会心理因素。(18)患者在开始研究治疗另一恶性肿瘤的2年内有证据表明需要全身治疗。对于cns排除，基于筛选造影脑mri，患者必须不具有下述任何标准。(19)患者可能不具有大小>2.0cm的任何未经处理的脑病变，除非与医学监护人讨论并获得纳入的批准。(20)患者可能未曾以>2mg地塞米松(或同等剂量)的日总剂量持续使用全身性皮质类固醇用于控制脑转移症状。然而，处于≤2mg日总剂量地塞米松(或同等剂量)的慢性稳定剂量的患者可能有资格获得医疗监护人的讨论和批准。(21)患者可能没有认为需要立即进行局部治疗的任何脑部病变，包括但不限于，解剖部位中病变，在该部位中大小增大或者可能的治疗相关水肿可能对患者构成风险(例如，脑干病变)。根据上述cns纳入标准中所述的标准，经历针对通过筛选造影脑mri鉴定的这类病变局部治疗的患者仍可能符合研究条件。(22)患者可能没有研究人员记录的已知或同时发生的lmd。(23)患者可能没有控制不佳的(>1/周)一般性或复杂性部分性癫痫发作，或者没有因脑转移而表现出神经系统疾病进展，尽管进行cns定向疗法。中止研究治疗的标准中止研究的对象不会被替换。患者从研究治疗中退出的原因可能是因为下述任何之一：ae，进行性疾病，死亡，撤回同意，失去随访，由于临床进展的医生决定，医生决定(由于其他因素)，患者决定，违反方案，发起人终止，试验中妊娠或患者开始哺乳，或其他适当的标准。退出研究治疗的原因必须记录在患者的ecrf中。除非患者撤回对研究的同意，完成计划进行30天的随访和长期随访的评估。至少在观察到确诊的pfs事件之前，还要跟踪患者的疾病进展情况。如果ae是退出研究治疗的原因，那么将“不良事件”记录为治疗中止的原因，而不是医生决定或患者决定。任何时候只要患者出现ae，记录由于ae而导致的治疗中止，从而使患者无法重新开始使用妥卡替尼，由于研究人员的判断力或者由于下述剂量调整的要求(例如，要求剂量减少至<150mgbid妥卡替尼，因为毒性维持妥卡替尼>6周，或者ae的分辨率不足，无法重新启动妥卡替尼)。如果ae导致研究药物的中止，那么将中止妥卡替尼或安慰剂或者卡培他滨和曲妥珠单抗两者的患者记录为因为治疗中止的“不良事件”。因为主要研究终点被定义为通过中心放射评估确定的pfs，一切努力都是为了尽可能地放射性地确认病情进展。然而，在患者似乎具有转移性乳腺癌进行性症状和迹象的情况下，对他们而言进行放射性评估是不可能或不可行的，研究人员可能会因为“介于临床进展的医生决定”将患者从研究治疗中去除。这些患者在主要终点的最终分析中经审查，所以利用该理由从研究治疗移出这类患者被限制在这样的情况下，所述情况中患者在临床上不适宜进一步进行放射性评估并且在不存在放射性确认的情况下存在癌症进展的临床信心。给予特别考虑以确保其他可能的原因，特别是ae，在这些情况下不是对于研究药物中止的原因更准确的描述。中止研究治疗后的长期随访一直持续到患者退出研究为止。患者从研究中退出的原因可能是因为下述任何之一：死亡，随访撤回同意，随访失败，医生决定，发起人终止研究或其他适当的原因。剂量调整表2-7提供了妥卡替尼或安慰剂，卡培他滨和曲妥珠单抗的剂量调整指导。所有ae和实验室异常通过研究人员评估与托卡替尼或安慰剂，卡培他滨和曲妥珠单抗的关系，如适用。可以认为ae与单独的妥卡替尼或安慰剂，单独的卡培他滨，单独的曲妥珠单抗，3种药物中的2种，全部3种药物有关，或无任何相关。在关系不清楚的情况下，与医疗监护人进行讨论保持或调整一种或多种研究药物。如下所述调整剂量(包括保持剂量，剂量减少或药物的中止)。如果由于治疗相关毒性需要超过6周的药物延迟，那么中止任何研究药物，除非医疗监护人批准更长的延迟。中止这样患者的研究治疗，所述患者中止了妥卡替尼或安慰剂。患者可能会因毒性而中止卡培他滨或曲妥珠单抗，并继续与卡培他滨或曲妥珠单抗联用的妥卡替尼或安慰剂，如适用。如果中止了卡培他滨和曲妥珠单抗，那么患者也应中止妥卡替尼或安慰剂研究治疗。方案定义的访视将在21天的周期内按计划继续进行，即使在剂量保持或延迟期间也是如此。卡培他滨仅在一个周期的第1至14天采用。在一个周期的第15天到第21天不给与剂量。如果认为出于患者安全的最大利益考虑，研究人员可能会出于下述原因以外的原因进行减少剂量或治疗中止。用于保持毒性的剂量不会被替换。研究治疗可能持续长达6周才能进行局部cns疗法。进行计划的cns定向疗法前，保持口服研究药物(妥卡替尼/安慰剂和卡培他滨)1周。如有必要，可以在cns定向放疗前保持妥卡替尼。卡培他滨是一种已知的放射敏化剂，因此需要在cns定向放疗之前保持。已经证明曲妥珠单抗不会增强辐射，因此在放疗期间可按照方案计划继续进行。口服研究药物可能会在完成srs/srt后7天或更多天重新启动，wbrt后21天或更多天，或手术切除后28天或更多天。在局部治疗之前和之后保持和重新启动研究药物的计划需与医疗监护人讨论并形成书面证明。妥卡替尼或安慰剂剂量减少表2-7提供了妥卡替尼或安慰剂的剂量调整要求。研究人员可酌情决定是否进行大于这些表格所要求的剂量减少。允许妥卡替尼或安慰剂最多3个剂量减少，但是不允许低于150mgbid的剂量减少。鉴于研究人员的意见，中止这样患者的研究治疗，所述患者将需要剂量减少至<150mgbid或者将可能需要妥卡替尼的第四个剂量减少。进行减少剂量后，不重新提高托卡替尼或安慰剂剂量。表2：推荐的妥卡替尼或安慰剂剂量减少计划a.如果研究人员认为临床上适当的话，可以采用比该表中所列步骤更多步的剂量减少(即，各剂量减少大于50mg)。然而，妥卡替尼或安慰剂可能不减少剂量至低于150mgbid。曲妥珠单抗剂量调整曲妥珠单抗不存在剂量减少。也可以以周为单位给予曲妥珠单抗，每7天2mg/kgiv，但仅限于曲妥珠单抗输注已经延迟的情况，并且每周的输注需要将周期长度重新同步至21天，在与医疗监护人讨论后。曲妥珠单抗的皮下剂量(600mg)不能被调整，因为它每3周只给药一次。如果曲妥珠单抗在针对ae保持后不能以相同剂量重新启动，那么必须中止给药。因为曲妥珠单抗以静脉输注给予，所以可能发生输注相关反应(iar)。如果出现显著的iar，那么将输液中止并给予适当的医学治疗(见下文)。在患有严重iar的患者中考虑永久中止。该临床评估基于前述反应的严重程度以及针对不良反应所给予的治疗的反应。如果患者发展出了iar，研究人员可以酌情根据以下指导或者根据惯例化指导意见治疗患者：停止输注并通知医生；评估生命体征；服用对乙酰氨基酚650mgpo；考虑给予哌替啶50mgim，苯海拉明50mgiv，雷尼替丁50mgiv或西咪替丁300mgiv，地塞米松10mgiv或法莫替丁20mgiv；如果生命体征稳定，那么恢复曲妥珠单抗输注。如果患者已经发展出了输注综合症，那么后续治疗不需要标准的预先用药。患者在治疗前可以接受对乙酰氨基酚。已经用支持疗法治疗了严重的反应，例如氧气，β-激动剂，皮质类固醇，并且按指示撤回研究试剂。表3：针对除了与妥卡替尼或安慰剂和/或曲妥珠单抗相关的左心室功能紊乱或肝细胞毒性以外的临床不良事件进行的妥卡替尼或安慰剂和曲妥珠单抗的剂量修饰*a.脱发不要求剂量调整。*注意，如果所讨论的ae未恢复到表中所列重启研究药物所需的等级，那么患者可能需要完全中止药物。需要托卡替尼治疗>6周的患者必须中止研究治疗，除非医疗监护人批准更长的延长。卡培他滨剂量调整卡培他滨剂量如下表4中所述调整。对于经历认为与卡培他滨或与妥卡替尼或安慰剂的组合以及卡培他滨和/或曲妥珠单抗相关的2级或更高级的ae的任何患者，保持卡培他滨(由研究人员确定)。进行减少剂量后，不重新提高卡培他滨剂量。表4：针对认为与卡培他滨相关的临床不良事件的卡培他滨的剂量调整缩写：不良事件通用术语标准(ctcae)；不适用(na)。a.剂量调整表基于包装说明书；根据惯例化指导意见进行剂量舍入。b.在无症状或轻度症状2级实验室异常的某些情况下(例如，贫血)，研究人员可以选择维持卡培他滨剂量水平和/或在恢复为1级之前恢复卡培他滨。只有当卡培他滨剂量中止和/或减少对患者的风险超过了不良事件对患者的风险之时以及当该操作与常规和惯常临床实践一致时才这样。如果在这种情况下研究人员希望遵循卡培他滨的替代剂量调整方案，那么需要获得医疗监护人的批准。针对肝脏毒性的剂量调整在肝功能异常的情况下可能需要剂量调整。对于曲妥替尼或安慰剂和卡培他滨的剂量调整，参见下表5。不要求曲妥珠单抗的剂量调整，但剂量可以由研究人员酌情决定。表5：针对肝功能异常的曲妥替尼或安慰剂和卡培他滨的剂量调整缩写：丙氨酸转氨酶(alt)；天冬氨酸转氨酶(ast)；正常上限(uln)。针对左心室功能紊乱的剂量调整表6中提供了针对左心室功能紊乱的妥卡替尼或安慰剂和曲妥珠单抗的剂量调整指导意见。表6：针对左心室功能紊乱的剂量调整缩写：充血性心力衰竭(chf)；左心室射血分数(lvef)。对于持续的(即，>4周)lvef下降或因lvef下降而导致>3次的给药暂停，永久中止妥卡替尼或安慰剂和曲妥珠单抗。针对延长qtc间隔的剂量调整表7中提供了针对延长qtc间隔的妥卡替尼或安慰剂的剂量调整指导意见。表7：针对延长qtc间隔的妥卡替尼或安慰剂的剂量调整，不考虑与药物的关系安全评估安全评估包括：监测和记录ae和sae；身体检查和生命体征；以及测量方案规定的临床实验室测试，ecg和对研究药物安全评估至关重要的echo或muga扫描。这些参数中临床上显著的变化可能被捕获为ae。研究人员对进入本研究的患者的适当医疗护理和安全负责。研究人员必须记录所有ae，并告知发起人进入本研究的患者所经历的任何sae。数据监测委员会独立的dmc负责定期检查研究中患者的安全。dmc将定期查看盲测和非盲测数据，包括死亡，中止，剂量减少，ae和sae。dmc就研究的进行向发起热提出建议，包括按计划进行或在修改方案后继续研究，或因毒性过大而提前中止研究。单独的dmc章程概述了委员会的组成，成员的角色和职责，并描述了dmc程序。发起人向研究人员提供每个dmc建议的副本临床实验室评估所有安全实验室均由现场的当地实验室进行分析。在预筛选和筛选期间，中心实验室用于进行her2确认测试。化学组包括下述测试：钙，镁，无机磷，尿酸，总蛋白，乳酸脱氢酶(ldh)，白蛋白，血尿素氮(bun)，肌酐，碳酸氢根，葡萄糖，钾，氯和钠。肝功能测试(lft)包括下述内容：ast/sgot，alt/sgpt，总胆红素和碱性磷酸酶。血液学组包括下述测试：全血细胞计数(cbc)鉴别，血红蛋白，血细胞比容(hct)和血小板。凝血组包括下述测试：inr，凝血酶原时间(pt)和aptt。尿液分析包括但不限于以下测试：颜色，外观，ph，蛋白质，葡萄糖，酮和血液。心脏毒性的安全计划已知曲妥珠单抗和其他her2靶向疗法将增加lvef中发展出无症状和有症状下降的风险。接受与曲妥珠单抗单独联用或者与卡培他滨联用的妥卡替尼的患者中，很少有报告显示无症状的心力衰竭。因此，心脏功能受到密切监测。在整个研究过程中严密监视患者任何其他预期和/或意料之外的毒性的发生。通过在筛选时进行muga或echo对心脏射血分数进行评估，并且之后每12周进行一次，直至研究中止，以及最后一次给药后30天(除非在30天随访之前的12周内完成)。使用曲妥替尼延长qtc的风险尚不完全清楚。对于具有可能延长qtc情况的患者，必须谨慎使用妥卡替尼。这些情况包括患有未修正的低钾血症或低镁血症的患者以及存在与qtc间隔延长或诱导扭转型室性心动过速接受的或可能的关联的药物(参见，本实施例末的表13)。从该研究排除的患者患有先天性或获得性长qt综合征，猝死家族史，既往药物诱导的qt延长史以及与qt延长已知且可接受的相关的药物的当前使用(参见，本实施例末的表13)。肝脏毒性的安全计划虽然不是接受妥卡替尼的患者中报告的最常见不良反应之一，但在一些接受妥卡替尼研究的患者中，观察到了lft的3级和4级升高。对于服用妥卡替尼的任何患者都需要监测肝功能检查。因为使用妥卡替尼升高肝酶的已知风险，所以密切监测患者的lft(alt，ast，总胆红素，碱性磷酸酶)。如果肝功能测试升高，那么根据方案保持妥卡替尼，并根据方案在重新开始研究药物之前监测其归一化至适当水平。将肝酶异常鉴定为对妥卡替尼的潜在不良反应不会对妥卡替尼的预期有利益处-风险概况产生影响，并且因此与针对转移性乳腺癌患者的其他癌症疗法可见的ae的类型和严重程度相吻合。脑转移患者的安全计划由于存在与研究治疗潜在相关的cns病变、疾病的进展和毒性，脑转移患者处于产生ae的风险。有些时候，使用全身性或放疗疗法治疗脑转移与局部水肿有关，认为这是是由于治疗效果而不是肿瘤进展。在开始使用妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗治疗后不久，发现研究ont-380-005中患有已知脑转移的患者在围绕丘脑中已知转移的区域中出现脑水肿。患者的症状对全身性皮质类固醇迅速且完全反应。尚不清楚患者的症状是否是由于局部进展或者治疗相关毒性所致。相似地，仅用妥卡替尼和曲妥珠单抗治疗的患者在研究治疗期间经历先前经辐射的cns病变的扩大。患者进行手术切除，且没有发现肿瘤存活。认为切除的病变代表治疗相关坏死。为了使在本研究中患有脑转移的患者中症状性脑水肿的风险最小化，将患有高风险转移的患者排除于试验外，所述患有高风险转移的患者包括需要立即局部治疗的那些，患有快速进展病变的那些，在研究开始时需要皮质类固醇(>2mg地塞米松/天或等效量)的患者控制cns症状的那些，以及具有较大未处理病灶的那些。然而，如果这些患者可以接受采用手术或放射的直接cns定向疗法，那么它们可以进行接受局部疗法，然后有资格进行试验。在选择情况下，只要造影脑mri不显示cns进展的明确证据，患者就可以接受皮质类固醇疗法来短期管控症状性局部水肿。所有这类情况都需要研究医学监护人的批准。预防妊娠的安全计划由于对于胚胎-胎儿发育的潜在影响从签署知情同意书开始到研究药物或研究用医药产品的最后一次给药后7个月，所有研究患者必需按照上述说明进行有效的避孕。有生育能力的女性(即，未接受采用子宫切除术，双侧输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术的手术绝育的女性；和并未处于绝经后的女性，决定后定义为≥12个月闭经)在开始试验之前必需具有阴性妊娠测试，并且在试验期间必须采取有效的避孕方法。避孕的有效方法包括：与排卵抑制相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道内或经皮)；与排卵抑制相关的仅含孕激素激素避孕(口服、可注射或可植入)；子宫内装置；子宫内激素释放系统；双侧输卵管闭塞/结扎；切除输精管的伴侣或性禁欲。有具有生育能力伴侣的男性患者必须使用屏障避孕。有生育能力的患者应在各治疗周期的第1天进行尿液妊娠测试。不良事件定义“不良事件(ae)”定义为给予药物产品的患者或临床研究患者中发生的任何不良医学事件，并且不一定与本文所述的治疗方法具有因果关系。因此ae可以是与使用医疗产品暂时性相关的任何不利和意外的迹象(例如，异常实验室发现)，症状或疾病，无论认为是否与医疗产品相关(国际协调会议(internationalconferenceonharmonisation)(ich)e2a指南；速报的定义和标准(definitionsandstandardsforexpeditedreporting)；21cfr312.32ind安全报告)。当确定是否将测试结果或医疗状况记录为ae时，考虑下述因素。在用研究药物治疗期间或治疗后发生的任何新的不良医疗事件或先前状况的不利或意外变化都记录为ae。作为方案授权干预(例如，侵入方法如活组织检查)的结果出现的并发症记录为ae。选择性程序或常规安排的治疗均不视为ae。然而，先前计划的选择性程序中发生的不良医疗事件记录为ae。除非研究药物给药后病情恶化，否则不将基线病情视为ae。评估为相对基线疾病临床上显著恶化的任何变化都必须记录为ae。同意前存在的基线状况被记录为病史。临床上显著的实验室异常或生命体征(例如，要求干预，遇见严重的标准，导致研究治疗终止或中止，或与剂量或症状相关)记录为ae。如果可能，将满足ae定义的异常实验室结果记录为临床诊断，而非异常只本身(例如，“贫血”而非“血球计数下降”)。“严重不良事件(sae)”定义为满足下述标准之一的不良事件：表8：严重不良事件分类“剂量过量(overdose)”定义为根据方案每次给药或累积给予研究用医药产品的量大于最大剂量。“药物错投(medicationerror)”指不根据本实施例中所述方案分配或给予研究用医药产品中出现的意外错误。“误用(misuse)”定义为不根据方案有意和不适当使用研究用医药产品的任何情况。“滥用(abuse)”定义为持续或偶发性有意过度使用研究用医药产品，并伴有有害的身体或心理影响。根据需要收集关于过量、药物错误、滥用和误用的信息作为研究性医药产品给药信息的一部分和/或作为违反方案。将与研究药物过量、药物错误、滥用和误用相关的任何ae记录在aeecrf并记录ae的诊断。“特别感兴趣的不良事件(ae)”可以是发起人认定其具有科学或医学关注且对项目具有特异性的任何严重或非-严重的ae，对其进行持续监测并与发起人快速交流可能是合适的。无论监管严重性标准或因果关系如何在24小时内向发起人报告下述特别感兴趣的ae。潜在的药物诱导的肝损伤将通过针对海氏法则(hy’slaw)的实验室标准评估的药物诱导的肝损伤的任何潜在情况视为感兴趣的计划定义的事件。下述实验室异常定义了潜在的海氏法则情况：ast或alt升高>3xuln并且总胆红素同时升高为>2x的uln(在ast和/或alt升高的21天内)，除了在已记录患有吉尔伯特综合症(gilbert’ssyndrome)的患者中。无症状左心室收缩功能障碍通常，不应将lvef中的无症状下降报告为ae，因为lvef数据在ecrf中单独收集。然而，导致研究治疗改变或研究治疗方法中止的lvef中的无症状下降被认为是特别感兴趣的事件和严重不良事件，并且必须向发起人报告。脑水肿没有明确归因于疾病进展的任何脑水肿事件都被报告为特别感兴趣的事件。使用美国国家癌症研究所(nationalcancerinstitute)的不良事件通用术语标准(ncictcae)(4.03版本)对ae严重程度进行分级。在该实施例末尾的表12中提供了这些标准。独立地评估ae严重程度和严重性。严重程度表征了ae的强度。严重性作为发起人确定监管报告要求的指导意见(请参见上述sae的定义)。使用下表9中所示指导意见评估ae与所有研究药物(妥卡替尼/安慰剂，卡培他滨和曲妥珠单抗)的关系。未报告存在因果关系的ae需要随访以确定因果关系。表9：ae因果关系指导意见引起和记录不良事件的程序引起不良事件研究人员在所有定期和不定期访视时评估患者ae的发生。通过各次访视时非字节的询问患者来寻求ae的发生。当患者在访视期间或访视之间或通过体检或其他评估自愿提供ae时，也可能检测到ae。患者所报告的所有ae由研究人员查阅，并且必须记录于原始文件和所提供的aeecrf。记录不良事件无论与研究药物的关系如何，将方案定义的报告期间出现的所有严重的和非严重ae记录于ecrf。不需要记录预筛选同意书和主要同意书之间发生的sae，除非它们是由研究操作(例如，活检)所导致的。针对各种ae，评估下述信息并记录于ecrf：ae的描述(包括发作和分辨日期)，严重程度(参见上述定义)，与各种研究药物的关系(参见上述定义)，各事件的结果，严重性(参见上述定义)，和对于各种研究药物所采取的措施。诊断与迹象或症状只要有可能，研究人员将构成单一诊断的迹象或症状在单一事件术语下分组。例如，咳嗽，鼻炎，打喷嚏可能一起作为分组“上呼吸道感染”。只有当各组分迹象或症状是医学上确认的诊断组成部分(如标准医学教科书所证明)时，才将症状分组到诊断中。如果迹象或症状的任何方面都不符合诊断的经典模式，那么将单个症状报告为单独的事件。潜在恶性肿瘤的进展阴性潜在恶性肿瘤的进展作为功效变量进行评估，所以未将其报告为ae或sae。研究人员所确定的由于疾病进展而引起的症状性临床恶化也未报告为ae或sae。然而，如果不能仅由于潜在恶性肿瘤的进展而确定症状或者不符合所研究疾病的预期进展模式，那么可以将进展的临床症状报告为ae或sae。此外，将来自潜在恶性肿瘤进展的并发症报告为ae或sae。不良事件和严重不良事件的报告时间和随访从患者签署知情告知书到30天的随访的时间报告临床研究期间鉴定的所有ae(妥卡替尼/安慰剂，卡培他滨，曲妥珠单抗或)。将研究人员认为在患者中止研究治疗后发生的与任何研究药物相关的任何sae报告于发起人。跟踪所有感兴趣的sae和ae直到急性事件已经恢复或稳定，即使患者在sae恢复之前中止了研究治疗。如上所述，在各报告期都跟踪非严重的ae.如果非严重的ae在30天的随访时仍然继续，将该ae记录为仍在进行中。严重不良事件和特别感兴趣的事件报告程序无论第一次给予研究药物后发生的与研究药物的关系如何，所有sae/eoi都必需以sae/eoi形式在发现事件的24小时内向发起人报告。在知情同意后但在给予研究药物之前发生且可能与方案程序相关的sae也必须在发现事件的24小时内向发起人报告。关于先前报告的sae/eoi的任何新信息或后续信息在知晓新或后续信息的24小时内向发起人报告。对于初始sae/eoi报告，将可用的情况详细信息以sae/eoi形式记录。至少包括下述内容：患者变化，ae项目(包括严重标准和发作日期)，研究治疗和因果关系评估。研究资料夹中提供了用于报告和记录sae和eoi的过程。研究人员有责任根据联邦和地方机构法律和法规向其irb和/或iec报告这些事件。新或后续信息应传真至发起人的临床安全部门。关于安全的医疗担忧或问题将直接发送给医疗监护人。当记录sae时，考虑下述因素。死亡是一事件的结果。以sae/eoi形式和ecrf记录并报告导致死亡的事件。对于住院治疗、外科手术或诊断程序，将导致手术或诊断过程的疾病记录为sae，而不是程序本身。发起人向监管机构的安全报告要求研究人员向发起人报告所有sae。发起人根据当地监管报告要求所要求向监管部门、irb和iec进行安全报告。评估为与妥卡替尼/安慰剂相关和意料之外(如根据ib)的sae由发起人进行盲测以鉴定研究治疗并且根据当地监管报告要求进行报告。研究人员以盲测的方式接收所有加急的报告。妊娠报告报告妊娠的情况下直到研究药物(妥卡替尼，卡培他滨，曲妥珠单抗或，视何者为最近)的最后一次给药之后6个月。如果患者或男性患者的女性伴侣在参加该研究期间妊娠，则会通知发起人。如果研究参与者在给药期间妊娠，则中止治疗。研究人员在24小时内将所有的妊娠情况报告发起人，包括男性患者的伴侣。发起人要求后续评估妊娠、胎儿和儿童。无论是偶然的、治疗性的还是自然的流产都报告为sae。先天性异常或出生缺陷也报告为sae，如上所述。在整个期间都对所有妊娠进行监控；报告所有围产期和新生儿结局。跟踪婴儿至少8周。将妊娠以妊娠报告格式(pregnancyreportform)报告发起人的临床安全部门。表10：选定的cyp2c8的强抑制剂和诱导剂及其消除半衰期a.fda.“药物开发和药物相互作用：物质、抑制剂和诱导剂表(drugdevelopmentanddruginteractions:tableofsubstrates,inhibitorsandinducers)”(www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#potency)。b.ema.“药物相互作用研究指导意见(guidelineontheinvestigationofdruginteractions)”www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/scientific_guideline/2012/07/wc500129606.pdf表11：选定的cyp3a4的强和中度抑制剂或诱导剂及其消除半衰期表12：不良事件严重性分级量表(ctcae版本4.03)表13：与qt延长或扭转型室性心动过速风险接受的或者可能相关的药物工业指南(guidanceforindustry),非抗心律不齐药物的qt/qtc间隔延长和心律失常潜力的e14临床评估(e14clinicalevaluationofqt/qtcintervalprolongationandproarrhythmicpotentialfornon-antiarrhythmicdrugs).美国卫生与公共服务部(u.s.departmentofhealthandhumanservices),食品药物管理局(foodanddrugadministration),药物评估与研究中心(centerfordrugevaluationandresearch)(cder),生物制剂评估与研究中心(centerforbiologicsevaluationandresearch)(cber)2005年10月,ich。geoffreykisbister和colinbpage.药物诱导的qt延长：临床实践中qt间隔的测量和评估(druginducedqtprolongation:themeasurementandassessmentoftheqtintervalinclinicalpractice).brjclinpharmacol.2013年7月；76(1):48–57。词汇和术语参考文献1.全球癌症发病率和死亡率：iarccancerbase编号10(cancerincidenceandmortalityworldwide:iarccancerbaseno.10)[互联网].国际癌症研究机构(internationalagencyforresearchoncancer).2010[引用于2013年6月6日].可以获自：globocan.iarc.fr.2.uscsw组.美国癌症统计数据：基于网络报告的1999–2009年发病率和死亡率(unitedstatescancerstatistics:1999–2009incidenceandmortalityweb-basedreport).载于:健康与人类服务cfdcap(healthandhumanservicescfdcap),以及美国国家癌症研究所(nationalcancerinstitute),编辑.佐治亚州亚特兰大2013.3.owensma,hortenbc,dasilvamm.通过荧光原位杂交以及与6556个乳腺癌组织中免疫组织化学的相关性的her2扩增比率(her2amplificationratiosbyfluorescenceinsituhybridizationandcorrelationwithimmunohistochemistryinacohortof6556breastcancertissues).clinicalbreastcancer.2004；5(1):63-9.4.giordanosh,temins,kirshnerjj,chandarlapatys,crewsjr,davidsonne,等晚期人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者的全身治疗：美国临床肿瘤学会临床实践指导意见(systemictherapyforpatientswithadvancedhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-positivebreastcancer:americansocietyofclinicaloncologyclinicalpracticeguideline).journalofclinicaloncology:officialjournaloftheamericansocietyofclinicaloncology.2014；32(19):2078-99.5.slamondj,clarkgm,wongsg,levinwj,ullricha,mcguirewl.人类乳腺癌：复发和生存与her-2/neu癌基因扩增的关系(humanbreastcancer:correlationofrelapseandsurvivalwithamplificationoftheher-2/neuoncogene).science.1987；235(4785):177-82.6.slamondj,leyland-jonesb,shaks,fuchsh,patonv,bajamondea,等对过表达her2的转移性乳腺癌使用化疗加上针对her2的单克隆抗体(useofchemotherapyplusamonoclonalantibodyagainsther2formetastaticbreastcancerthatoverexpressesher2).thenewenglandjournalofmedicine.2001；344(11):783-92.7.vermas,milesd,giannil,kropie,welslaum,baselgaj,等曲妥珠单抗丹美坦用于her2阳性晚期乳腺癌(trastuzumabemtansineforher2-positiveadvancedbreastcancer).thenewenglandjournalofmedicine.2012；367(19):1783-91.8.baselgaj,cortesj,kimsb,imsa,heggr,imyh,等帕妥珠单抗加上曲妥珠单抗加上多西他赛用于转移性乳腺癌(pertuzumabplustrastuzumabplusdocetaxelformetastaticbreastcancer).thenewenglandjournalofmedicine.2012；366(2):109-19.9.geyerce,forsterj,lindquistd,chans,romieucg,pienkowskit,等拉帕替尼加上卡培他滨用于her2阳性晚期乳腺癌(lapatinibpluscapecitabineforher2-positiveadvancedbreastcancer).thenewenglandjournalofmedicine.2006；355(26):2733-43.10.(拉帕替尼)t.[包装说明书]:诺华公司(novartis)；2015[引用于2015年].可以获自：www.gsksource.com/pharma/content/dam/glaxosmithkline/us/en/prescribing_information/tykerb/pdf/tykerb-pi-pil.pdf.11.vogelcl,cobleighma,tripathyd,gutheiljc,harrisln,fehrenbacherl,等曲妥珠单抗作为一线治疗her2过表达转移性乳腺癌的一线治疗的疗效和安全性(efficacyandsafetyoftrastuzumabasasingleagentinfirst-linetreatmentofher2-overexpressingmetastaticbreastcancer).journalofclinicaloncology:officialjournaloftheamericansocietyofclinicaloncology.2002；20(3):719-26.12.luy,zix,zhaoy,mascarenhasd,pollakm.胰岛素样生长因子-i受体信号传导和对曲妥珠单抗(赫赛汀)的耐药性(insulin-likegrowthfactor-ireceptorsignalingandresistancetotrastuzumab(herceptin)).journalofthenationalcancerinstitute.2001；93(24):1852-7.13.scaltritim,rojof,ocanaa,anidoj,guzmanm,cortesj,等p95her2(her2受体的截短形式)的表达以及对乳腺癌中抗her2治疗的反应(expressionofp95her2,atruncatedformoftheher2receptor,andresponsetoanti-her2therapiesinbreastcancer).journalofthenationalcancerinstitute.2007；99(8):628-38.14.pohlmannpr,mayeria,mernaughr.乳腺癌中曲妥珠单抗的耐药性(resistancetotrastuzumabinbreastcancer).clinicalcancerresearch:anofficialjournaloftheamericanassociationforcancerresearch.2009；15(24):7479-91.15.nahtar,estevafj.her2疗法：曲妥珠单抗耐药性的分子机制(her2therapy:molecularmechanismsoftrastuzumabresistance).breastcancerresearch:bcr.2006；8(6):215.16.baselgaj,bradburyi,eidtmannh,dicosimos,deazambujae,aurac,等拉帕替尼联合曲妥珠单抗用于her2阳性早期乳腺癌(neoaltto)：随机、开放标签、多中心、3期临床试验(lapatinibwithtrastuzumabforher2-positiveearlybreastcancer(neoaltto):arandomised,open-label,multicentre,phase3trial).lancet.2012；379(9816):633-40.17.blackwellkl,bursteinhj,stornioloam,rugoh,sledgeg,koehlerm,等患有的erbb2阳性曲妥珠单抗难治性转移性乳腺癌的女性中拉帕替尼单独使用或与曲妥珠单抗联合的随机化研究(randomizedstudyoflapatinibaloneorincombinationwithtrastuzumabinwomenwitherbb2-positive,trastuzumab-refractorymetastaticbreastcancer).journalofclinicaloncology:officialjournaloftheamericansocietyofclinicaloncology.2010；28(7):1124-30.18.blackwellkl,bursteinhj,stornioloam,rugohs,sledgeg,aktang,等拉帕替尼联合曲妥珠单抗对人类表皮生长因子受体2阳性转移性乳腺癌患者的总体生存获益：egf104900研究的最终结果(overallsurvivalbenefitwithlapatinibincombinationwithtrastuzumabforpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-positivemetastaticbreastcancer:finalresultsfromtheegf104900study).journalofclinicaloncology:officialjournaloftheamericansocietyofclinicaloncology.2012；30(21):2585-92.19.网络ncc(networkncc).nccn&临床资源2013(nccn&clinicalresources2013)[引用于2013年8月15日].可以获自：www.nccn.org.20.claytonaj,dansons,jollys,ryderwd,burtpa,stewartal,等曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌的患者脑转移的发生率(incidenceofcerebralmetastasesinpatientstreatedwithtrastuzumabformetastaticbreastcancer).britishjournalofcancer.2004；91(4):639-43.21.goldhirscha,gelberrd,piccart-gebhartmj,deazambujae,procterm,sutertm,等曲妥珠单抗辅助治疗2年和1年用于her2阳性乳腺癌(hera)：开放标签、随机对照的试验(2yearsversus1yearofadjuvanttrastuzumabforher2-positivebreastcancer(hera):anopen-label,randomisedcontrolledtrial).lancet.2013；382(9897):1021-8.22.pestalozzibc,holmese,deazambujae,metzger-filhoo,hoggel,scullionm,等接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的患her2阳性早期乳腺癌的患者的cns复发：hera试验的回顾性亚研究(big1-01)(cnsrelapsesinpatientswithher2-positiveearlybreastcancerwhohaveandhavenotreceivedadjuvanttrastuzumab:aretrospectivesubstudyoftheheratrial(big1-01)).thelancetoncology.2013；14(3):244-8.23.linnu,bellonjr,winerep.乳腺癌中的cns转移(cnsmetastasesinbreastcancer).journalofclinicaloncology:officialjournaloftheamericansocietyofclinicaloncology.2004；22(17):3608-17.24.ekenelm,hormigoam,peaks,deangelislm,abreyle.乳腺癌中枢神经系统转移的卡培他滨疗法(capecitabinetherapyofcentralnervoussystemmetastasesfrombreastcancer).journalofneuro-oncology.2007；85(2):223-7.25.ramakrishnan,temins,chandarlapatys,crewsjr,davidsonne,estevafj,等对患有晚期人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌和脑转移患者的疾病管控的建议：美国临床肿瘤学会临床实践指南(recommendationsondiseasemanagementforpatientswithadvancedhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-positivebreastcancerandbrainmetastases:americansocietyofclinicaloncologyclinicalpracticeguideline).journalofclinicaloncology:officialjournaloftheamericansocietyofclinicaloncology.2014；32(19):2100-8.应理解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明目的，本领域技术人员应了解据此作出的各种修饰或改变，且它们包括在本申请的主旨和权益以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有发表物、专利、专利申请以及序列方面编号通过引用全文纳入本文以用于所有目的。当前第1页12当前第1页12