相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月20日提交的美国临时申请号62/608,398的优先权，该申请以引用的方式并入本文。
本公开涉及制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物及其中间体的方法。该化合物是lrrk2激酶的抑制剂，可用于治疗lrrk2介导的疾病，诸如帕金森病。
背景技术：
富含亮氨酸的重复激酶2(lrrk2)是一种复杂的信号传导蛋白，其是关键的治疗靶点，尤其是在帕金森病(pd)中。遗传和生物化学的综合证据支持这样一种假设，即lrrk2激酶功能与pd的散发性和家族性形式的发病机制有因果关系，因此lrrk2激酶抑制剂可能对治疗有用(christensen,k.v.(2017)progressinmedicinalchemistry56:37-80)。lrrk2激酶活性的抑制，作为帕金森氏的可能治疗方法正在研究中(fuji,r.n.等(2015)sciencetranslationalmedicine7(273):ra15；taymans,j.m.等(2016)currentneuropharmacology14(3):214-225)。已经研究了一组lrrk2激酶抑制剂(estrada,a.a.等(2015)jour.med.chem.58(17):6733-6746；estrada,a.a.等(2013)jour.med.chem.57:921-936；chen,h.等(2012)jour.med.chem.55:5536-5545；estrada,a.a.等(2015)jour.med.chem.58:6733-6746；us8354420；us8569281；us8791130；us8796296；us8802674；us8809331；us8815882；us9145402；us9212173；us9212186；wo2011/151360；wo2012/062783；以及wo2013/079493。
具体实施方式
本公开涉及制备式i和iv的嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的方法：
以及用于制备该化合物的试剂和中间体，其中所述化合物具有取代基x、r1、r2、r3、r7、r8和本文描述的其他取代基。
定义
如本文所用的术语“烷基”是指具有1至12个碳原子(c1-c12)的饱和直链或具支链的单价烃基，其中烷基可以任选地被一个或多个下述取代基独立地取代。在另一个实施方案中，烷基是1至8个碳原子(c1-c8)或1至6个碳原子(c1-c6)。烷基的实例包括但不限于甲基(me,-ch3)、乙基(et,-ch2ch3)、1-丙基(n-pr，正丙基，-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr，异丙基，-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu，正丁基，-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu，异丁基，-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu，s-丁基，-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu，叔丁基，-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基，-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3、1-庚基以及1-辛基。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的2至12个碳原子(c2-c12)的直链或具支链的单价烃基，其中烯基可以任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向，或者替代地，“e”和“z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)等。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的2至12个碳原子(c2-c12)的直链或具支链的单价烃基，其中炔基可以任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。实例包括但不限于乙炔基(-c≡ch)和丙炔基(炔丙基，-ch2c≡ch)。
术语“环烷基”、“碳环基”、“碳环(carbocyclicring)”和“碳环(carbocycle)”是指作为单环具有3至10个碳原子(c3-c10)或作为双环具有7至12个碳原子的单价非芳族饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的双环环烷基可以被布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，并且具有9或10个环原子的双环环烷基可以被布置成双环[5,6]或[6,6]体系，或被布置为桥接体系诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷以及双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基部分也包括在此定义的范围内。螺环烷基部分的实例包括[2.2]戊基、[2.3]己基以及[2.4]庚基。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基以及环十二烷基。环烷基可任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(heterocyclicring)”在本文中可互换使用，并且是指3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即环中具有一个或多个双键和/或三键)碳环基，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子是c，其中一个或多个环原子是任选地被一个或多个下文所述的取代基独立地取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自n、o、p和s的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自n、o、p和s的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系。杂环在以下文献中有描述：paquette,leoa.；“principlesofmodernheterocyclicchemistry”(w.a.benjamin,newyork,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“thechemistryofheterocycliccompounds,aseriesofmonographs”(johnwiley&sons,newyork,1950至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；以及j.am.chem.soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和环、部分不饱和环，或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基、s-二氧代硫代吗啉-4-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环丁-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
“芳基”意指通过从母体芳族环体系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生出的6-20个碳原子(c6-c20)的单价芳族烃基。一些芳基在示例性结构中表示为“ar”。芳基包括包含稠合至饱和环、部分不饱和环或芳族碳环的芳环的双环基团。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘和1,2,3,4-四氢萘基的基团。芳基任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
术语“杂芳基”是指5元、6元或7元环的单价芳族基团，并且包括含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-20个原子的稠合环体系(其中至少一个是芳族的)。杂芳基的实例包括不限于吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃并吡啶基。杂芳基任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。
术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirrorimagepartner)的不可重叠(non-superimposability)特性的分子，而术语“非手性”是指可在其镜像配偶体上重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨率分析方法诸如电泳法和色谱法下分离。
“对映异构体”是指化合物的彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
本文所用的立体化学定义和惯例一般遵循s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork以及eliel,e.和wilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994。本公开的化合物可以含有不对称中心或手性中心(立体中心)，并因此以不同的立体异构形式存在。意图本公开的化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物，例如外消旋混合物)形成本公开的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或r和s用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的标记，其中用(-)或l表示该化合物是左旋的。具有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，但它们是彼此的镜像。具体的立体异构体还可以被称为对映异构体，此类异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“离去基团”是指在与亲核体反应后可以被置换的吸电子基团。离去基团的实例包括卤基、硝基(no2)、砜和硫酸根(例如被烷基、芳基或杂芳基取代的三氟甲磺酸根或砜或硫酸根，其中每个烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基以及(c1-c6)烷氧基的基团取代)。离去基团的实例还包括芳氧基(-oar)，诸如苯氧基和烷氧基(-o-烷基)，诸如–o-(c1-c6)烷基，其中每个芳基和烷基任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基和(c1-c6)烷氧基的基团取代)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移进行的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的相互转化。
嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的制备
本公开包括用于合成式i和iv的嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺、方法、试剂和中间体：
在一些实施方案中，式i的化合物是由式ii和iii的化合物制备，并导致式i的区域选择性形成。在此类实施方案中，式ii和iii之间的偶联优先使式iii的l基团被置换，而不是式iii的x基团被置换：
本公开的一个方面是用于制备式i的化合物：
或其盐的工艺，其中：
x选自卤基、no2、so2r6、so3r6、–oar以及–o-(c1-c6)烷基；
r1选自卤基、氰基、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中r1的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷氧基和氧代基(＝o)的基团取代；
r2选自卤基、氰基、c1-12烷基、-c(o)r4、-c(o)or4和-c(o)n(r4)(r5)，其中r2的烷基任选地被一个或多个卤基或c1-3烷氧基取代；
r3选自氢、–cn、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、-c(o)r4、-c(o)or4、-c(o)nr4r5、–(c1-12烷基)–c(o)nr4r5、–s(o)0-2r4、–s(o)0-2nr4r5、–(c1-12烷基)–s(o)0-2nr4r5、–(c1-12烷基)–cn、–(c1-12烷基)-c(o)r4、–(c1-12烷基)-c(o)or4、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中r3的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷氧基和氧代基(＝o)的基团取代；并且
每个r4和r5均独立地选自氢、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中r4或r5的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷氧基和氧代基(＝o)的基团取代；或者
r4和r5与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基；并且
r6选自c1-12烷基、芳基和杂芳基，每一个均任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基和(c1-c6)烷氧基的基团取代；
该工艺包括：
使式ii的化合物：
或其盐与式iii的化合物：
或其盐在足以形成式i的化合物或其盐的条件下接触，其中l是离去基团；以及任选地
(b)纯化式i的化合物或其盐。
在示例性的实施方案中，x是卤基，并且l是卤基。
在示例性的实施方案中，x是氯，并且l是氯。
在示例性的实施方案中，x是-oar，并且l是卤基。
在示例性的实施方案中，x是-oar或-o-(c1-c6)烷基，并且l是-oar或-o-(c1-c6)烷基。
在示例性的实施方案中，r1是任选取代的c1-12烷基。
在示例性的实施方案中，r1是ch3。
在示例性的实施方案中，r2是任选取代的甲基。
在示例性的实施方案中，r2是cf3。
在示例性的实施方案中，式i的r3是–(c1-12烷基)–c(o)nr4r5。
在示例性的实施方案中，式i的r3是–c(ch3)2c(o)nh2。
该工艺可以进一步包括使式ii的化合物和式iii的化合物与选自zncl2、cui/bf3｀醚合物、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(tmsotf)、ticl4、bicl3、incl3、bcl3、et2zn以及znbr2的路易斯酸接触。
在示例性的实施方案中，该路易斯酸是氯化锌。
在示例性的实施方案中，将该式ii的化合物和氯化锌在溶剂中混合，并将该混合物添加到式iii的化合物中。
该工艺可以进一步包括使式i的化合物与式nhr7r8的化合物或其盐接触以形成式iv的化合物：
或其盐；其中
r1、r2和r3如前文针对式i所定义；
每个r7和r8均独立地选自氢、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中r7或r8的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷氧基和氧代基(＝o)的基团取代；或者
r7和r8与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基。
在示例性的实施方案中，r7和r8独立地是氢或任选地被氧代基、卤基、氨基或羟基取代的c1-12烷基。
在示例性的实施方案中，r7是甲基或乙基，并且r8是氢。
在示例性的实施方案中，式i的r3是–(c1-12烷基)–c(o)nr4r5。
在示例性的实施方案中，式i的r3是–c(ch3)2c(o)nh2。
该工艺可以进一步包括使式iv的化合物与脱水剂接触以形成其中r3是–c(ch3)2cn的式iv的化合物，或其盐。
在示例性的实施方案中，该脱水剂是三氯氧磷(pocl3)、丙烷膦酸酐(t3p)、五氧化二磷(p2o5)或三氟乙酸酐((cf3co)2o)。
该工艺可以进一步包括纯化所形成的化合物或其盐。
该方法可以进一步包括使该化合物与赋形剂接触，以及将得到的组合物加工成胶囊或片剂。
在示例性的实施方案中，x是卤基；r1是甲基，r2是三氟甲基，r3是-c(ch3)2c(o)nh2，l是卤基。
在示例性的实施方案中，x和l均为氯。
在另一个方面中，提供了式v的化合物：
或其盐、立体异构体、互变异构体或氘类似物，其中：
x选自卤基、no2、so2r6、so3r6、–oar以及–o-(c1-c6)烷基；
r1选自卤基、氰基、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中r1的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷氧基和氧代基(＝o)的基团取代；
r2选自卤基、氰基、c1-12烷基、-c(o)r4、-c(o)or4和-c(o)n(r4)(r5)，其中r2的烷基任选地被一个或多个卤基或c1-3烷氧基取代；
每个r4和r5均独立地选自氢、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中r4或r5的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷氧基和氧代基(＝o)的基团取代；或者
r4和r5与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基；
r6选自c1-12烷基、芳基和杂芳基，每一个均任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基和(c1-c6)烷氧基的基团取代；并且
r9和r10独立地是氢或任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、(c1-c6)烷氧基和氧代基(＝o)的基团取代的c1-12烷基。
在示例性的实施方案中，x是卤基。
在示例性的实施方案中，x是氯。
在示例性的实施方案中，x是氯；r1是c1-12烷基；r2是被一个或多个f取代的c1-12烷基；并且r9和r10独立地为任选取代的烷基。
在示例性的实施方案中，r9和r10是烷基。
在示例性的实施方案中，x是氯；r1是ch3，r2是cf3；并且r9和r10是ch3。
在示例性的实施方案中，x是oar或o-(c1-c6)烷基。
式v的化合物可用作lrrk2抑制剂合成中的中间体。
本公开的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。意图本公开的化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物，诸如外消旋混合物、非对映异构体混合物，或对映异构富集的混合物)形成本公开的一部分。此外，本公开涵盖所有几何异构体和位置异构体。在本文所示的结构中，如果未指定任何特定手性原子的立体化学，则所有立体异构体均被考虑和纳入为本公开的化合物。当通过表示特定构型的实心楔形或虚线指定立体化学时，则该立体异构体就是如此指定和限定的。
本公开的化合物可以以未溶剂化的形式以及含有药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化的形式存在，并且本公开意图涵盖溶剂化的形式和非溶剂化的形式。
本公开的化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都涵盖在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移进行的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的相互转化。
本公开的化合物还包括与本文所叙述的那些化合物相同，但一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换的同位素标记的化合物。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素均被考虑在本公开的化合物及其用途的范围内。可掺入到本公开的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、32p、33p、35s、18f、36cl、123i以及125i。本公开的某些同位素标记的化合物(例如，用3h和14c标记的那些化合物)可用于化合物和/或基质组织分布测定。氚化(3h)和碳-14(14c)同位素是有用的，因为它们易于制备并且具有可检测性。进一步地，被较重的同位素诸如氘(即2h)取代可以提供由较高代谢稳定性带来的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)，因此在一些情况下可为优选的。正电子发射同位素诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层成像(pet)研究以检查底物受体占用。本公开的同位素标记的化合物一般可以通过按照与本文下文实施例中所公开的程序相似的程序，用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来进行制备。
具有lrkk2活性的化合物可以容易地根据已知的测定法(诸如wo2011/151360、wo2012/062783和wo2013/079493中公开的那些)来确定。
用于制备本公开的化合物的起始原料和试剂一般可从商业来源获得，或者容易地使用本领域技术人员熟知的方法制备(例如，通过以下文献中概括地描述的方法制备：louisf.fieser和maryfieser,reagentsfororganicsynthesis,v.1-19,wiley,n.y.(1967-1999ed.)，或beilsteinshandbuchderorganischenchemie,4,aufl.ed.springer-verlag,berlin，包括增刊(也可通过beilstein在线数据库获取))。
以下方案1-4举例说明了用于合成本公开的化合物的化学反应、工艺、方法学以及某些中间体和试剂。
方案1：
方案1示出了3-取代的-4-硝基-1h-吡唑化合物1的n-1取代和硝基还原。1的烷基化或酰化产生n-1取代的产物2，以及一些n-2取代的区域异构体(取决于r1基团和烷基化/酰化试剂r3-x)。2的硝基的氢化可以用氢气和催化剂诸如碳载钯在质子溶剂中进行，得到1,3-二取代-4-氨基-1h-吡唑化合物ii。
方案2：
方案2示出了使用烷基化剂2.1进行的3-取代-4-硝基-1h-吡唑化合物1的n-1烷基化，其中l2是卤基或oh，并且q是oh、nh2、nh(c1-6烷基)、nh(c1-6烷基)(c1-6烷基)或c1-6烷氧基，其中c1-6烷基和c1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基取代。在一个实施方案中，化合物2.1是2-溴-2-甲基丙酸甲酯(l2＝br，q＝och3)，并在碱诸如碳酸铯或碳酸钾存在下与化合物1反应，得到n-1取代的产物3以及一些n-2取代的区域异构体(取决于r1基团)。3的甲酯的氨解得到酰胺4。氨解可以使用氨诸如气态nh3或在质子溶剂(诸如甲醇或水)或非质子溶剂中进行。4的硝基的氢化可以用氢气和催化剂诸如碳载钯在质子溶剂中进行，得到1,3-二取代-4-氨基-1h-吡唑化合物5。
方案3：
方案3示出了4-氨基吡唑中间体ii与2,4-二取代的嘧啶中间体iii偶联得到i。虽然不受任何特定机制的限制，但该反应可以通过区域选择性snar亲核性芳族取代机制(march’sadvancedorganicchemistry,6thed.(2007),johnwiley&sons)进行。用胺hnr7r8置换i的x(卤基)得到iv。
方案4：
方案4示出了方案3的工艺的更具体的实例。在区域选择性snar反应中，2-(4-氨基-3-取代-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺5与2,4-二氯-5-取代嘧啶6和路易斯酸诸如氯化锌偶联得到2-(4-((4-氯-5-取代嘧啶-2-基)氨基)-3-取代-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺中间体7。用甲胺盐酸盐或甲胺游离碱置换氯离子，得到2-(4-((5-取代4-(甲氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-取代-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺8。此类置换可以用过量的甲胺或在有机碱或无机碱存在下进行。在一些实施方案中，该置换是利用过量的甲胺游离碱在四氢呋喃中进行。在其他实施方案中，该置换是利用盐酸甲胺在含有机胺碱诸如n,n-二异丙基乙胺的n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)中进行。用脱水剂诸如三氯氧磷(pocl3)或丙烷膦酸酐(t3p)进行8的酰胺的脱水，形成腈化合物9。可替代地，可以使用甲磺酸酐和碱诸如吡啶(org.processres.dev.2016,20,140-177)，或如larock,r.c.&yao,t.guidetofunctionalgrouppreparations,comprehensiveorganictransformations中“interconversionofnitriles,carboxylicacidsandderivatives”,wiley-vchpublishers,(2018)中所描述的替代方法进行脱水。
方案5：
方案5示出了方案3的工艺的另一个具体实例。通过催化氢化还原3(其中q是c1-6烷氧基)的硝基形成10。在区域选择性snar反应中，10与2,4-二氯-5-取代的嘧啶6偶联得到酯11。该偶联可在路易斯酸诸如氯化锌存在下进行。中间体11可以根据方案和实施例加以进一步处理以形成式iv和v的化合物。
实施例
表征化合物并通过nmr确认结构。用于nmr分析的样品是通过将适量材料完全溶解在氘代溶剂(dmso-d6、cd3cn或cdcl3)中来制备的。1hnmr波谱是在25℃下使用配有varianatb探头的varianinova400mhznmr波谱仪或配有varian5mm1h{c13/n15}三重共振冷探头的varianinova600mhznmr波谱仪进行记录的。
实施例12-(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺5a的制备
向含有二甲基甲酰胺(4.5l)的20l反应器中，加入5-甲基-4-硝基-1h-吡唑1a(1.5kg，1.0当量)。将该溶液冷却至0℃，并将研细的k2co3(2.45kg，1.5当量)分三部分经约1小时加入到该溶液中。将2-溴-2-甲基丙酸甲酯(3.2kg，1.5当量)滴加到该混合物中，然后让其升温至约25℃。维持该反应混合物16小时，然后用水(15l)淬灭，并用乙酸乙酯萃取产物。先用水，然后用盐水洗涤合并的有机层。用无水na2so4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩，得到浅黄色固体。将粗产物通过用石油醚(15l)结晶来纯化，过滤并干燥，得到2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯3a(2.25kg，hplc纯度>99％，收率84％)，为类白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.28(s,1h),3.74(s,3h),2.53(s,3h),1.85(s,6h)。
将甲醇(23l)和2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)丙酸酯3a(2.25kg，1.0当量)加入到50l反应器中，并冷却至约–20℃。经5小时的时间吹扫氨气，然后使反应混合物升温至25℃。16小时后，将该反应混合物在减压下浓缩(约50℃)以得到粗产物。加入乙酸乙酯(23l)，并在木炭(0.1w/w)和
将甲醇(5l)和2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)丙酰胺4a(0.5kg)在氮气氛下加入到10l高压釜中，然后缓慢加入10％(50％湿)pd/c(50g)。充入氢气(8.0kg，压力/113psi)，并将反应混合物在25℃下搅拌至反应完全。将混合物过滤，在减压下浓缩，然后在mtbe(2.5l)中在25℃下打浆2小时。过滤并在减压下干燥(45℃)，得到2-(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺5a(0.43kg，hplc纯度>99％，收率99％)。
实施例22-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺7a的制备
向第一反应器中加入t-buoh(或可替代地，2-丙醇)(15.5体积)和2-(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺5a(15kg)，然后在室温下加入氯化锌(13.5kg，1.2当量)，搅拌混悬液约2小时。向第二反应器中加入二氯甲烷(dcm，26.6体积)和2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶6a(19.6kg，1.1当量)，然后冷却至0℃。将第一反应器的内容物分批添加到第二反应器中。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌约1小时，然后缓慢加入et3n(9.2kg，1.1当量)。搅拌1小时后，将温度升至25℃并监测起始物料的消耗。用5％nahco3水溶液淬灭该反应混合物，然后经
实施例32-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙酰胺8a的制备
在室温搅拌下，向反应器中加入无水四氢呋喃(thf，10体积)和2-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺7a(21kg)。在25℃下向反应器中缓慢地加入2m的甲胺在thf中的溶液(3.6体积)，并维持约3小时。将反应混合物用0.5w/w碳酸氢钠水溶液(10w/w)稀释，并用乙酸乙酯(etoac，4.5w/w)萃取。用etoac(4x)萃取水层，合并有机层，然后用h2o(7w/w)洗涤。将该有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。向残留物中加入正庚烷(3w/v)，搅拌，过滤并在减压下干燥，得到2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙酰胺8a(19.15kg，收率93％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)8.85(m,1h),8.10(s,1h),8.00(m,1h),7.16(br.s.,1h),6.94(m,1h),6.61(br.s.,1h),2.90(d,j＝4.3hz,3h),2.18(br.s.,3h),1.65(s,6h)。
实施例42-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙腈9a的制备
在室温下向反应器中加入2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1h-吡唑-1-基)丙酰胺8a(15kg，1当量)，然后加入etoac(2体积)和6.7体积t3p(50％w/w，在etoac中)。将该反应混合物经1小时加热至75℃，然后搅拌16小时直到起始物料消耗。将该反应混合物冷却至–10至–15℃之间，然后滴加5nnaoh水溶液(7体积)从而使ph为8–9。分离各层并用etoac(2x4体积)反萃取水层。用5％nahco3水溶液洗涤合并的有机萃取物，然后蒸馏以共沸除去水。将有机层进一步浓缩，加入正庚烷(2体积)，并在室温下搅拌1小时。过滤固体，用正庚烷(0.5体积)冲洗，然后在真空下干燥(<50℃)。将干燥的固体在55℃下溶于etoac(1.5体积)中，然后缓慢地加入正庚烷(3体积)，随后加入5-10％的9a晶种。在55℃下向该混合物中缓慢地加入正庚烷(7体积)，搅拌1小时，冷却至室温并然后保持16小时。将混悬液进一步冷却至0–5℃之间，搅拌1小时，过滤，然后用冷1:6.5etoac/正庚烷(1体积)冲洗过滤器。将产物在50℃下真空下干燥，得到2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1h--吡唑-1-基)丙腈9a(9.5kg，首批收获物)，产率67％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)8.14(s,1h),8.13(br.s.,1h),7.12(br.s.,1h),5.72(br.s,1h),3.00(d,j＝4.6hz,3h),2.23(s,3h),1.96(s,3h)。
实施例52-(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯10a的制备
按照实施例1的程序，将甲醇和2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯3a(0.5kg)的混合物在氮气氛下加入高压釜中，然后缓慢添加10％(50％湿)pd/c。在压力下充入氢气，并在25℃下搅拌反应混合物至反应完全。将混合物过滤，在减压下浓缩，然后在mtbe中在25℃下打浆2小时。过滤并在减压下干燥，得到2-(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯10a(lc-ms，m+1＝198)。
实施例62-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯11a的制备
按照实施例2的程序，将2-(4-氨基-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯10a和dipea(1.2当量)在t-buoh中的混合物加热至80℃。然后，在80℃下缓慢滴加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶6a在t-buoh中的溶液。15分钟后，lcms显示反应完全，包括较晚洗脱的59.9％产物酯11a、较早洗脱的31.8％的非期望的区域异构体(酯)，并且没有起始原料10a。反应完全后，将该混合物冷却至室温，有固体沉淀出来。将固体沉淀物过滤并干燥，得到2-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯11a(lc-ms,m+1＝378)。
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