一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及键合药技术领域，尤其涉及一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合 药及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硼替佐米，是一种双胍基硼酸盐类似物，商品名为万珂（Velcade)，是第一个进入 临床应用的蛋白酶体抑制剂，可用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。硼替佐米主要 通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，最终可阻断大量调节蛋白的降解，引起 细胞内信号系统的紊乱和超负荷，导致细胞生长的抑制，最终使肿瘤进展过程延缓甚至停 滞。近年来研宄表明，硼替佐米对实体瘤也有良好到的疗效，能够克服化疗的耐药性。
[0003] 阿霉素，又名羟基红比霉素，是一种蒽环抗生素类高效广谱的抗肿瘤药物，为细胞 周期非特异性药且对S期作用最强。阿霉素被认为是一种强有力的临床化疗药物，主要治 疗肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌等实体肿瘤。
[0004]目前，临床上硼替佐米和阿霉素的化疗都主要通过静脉方式给药，然而静脉给药 后药物迅速分布全身，加之硼替佐米和阿霉素的半衰期较短，且缺少对肿瘤组织的靶向识 别能力，因此能达到肿瘤部位并发挥疗效的硼替佐米或阿霉素的比例很低，致使其生物利 用度不高，效率低下，临床上为了维持药效只能频繁给药，致使副作用严重。对于硼替佐米， 常见的副作用有胃肠道反应（腹泻、呕吐、便秘）、周围神经发炎、发热，血液学毒性等；而阿 霉素对身体的正常组织和器官特别是心脏、肾脏造成较大的毒副作用。
[0005] 为解决上述问题，对硼替佐米和阿霉素新剂型的开发一直是研发的热点，化学键 合药物由于药物包载方式稳定、药物释放过程持续、长久，从而获得了较为广泛的关注。
[0006]
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氧化葡聚糖_硼替佐米-阿霉素键合药及 其制备方法，本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药具有较好的pH值响应 性，在较低pH值条件下能够快速释放药物。
[0008] 本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米_阿霉素键合药，具有式I所示的结构：
[0009]
[0010]式I中，1 彡n彡 6170。
[0011] 优选的，所述式I中，100彡n彡3000。
[0012] 本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的制备方法，包括：
[0013] 将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚 糖-硼替佐米_阿霉素键合药：
[0014]
[0015]式I中，1 彡n彡 6170 ;
[0016] 所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构：
[0017]
[0018]式II中，1 彡n彡 6170。
[0019] 优选的，将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在溶剂中进行反应，得到具有式I所示 结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
[0020] 优选的，将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在分子筛中进行反应，得到具有式I所 示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
[0021] 优选的，所述反应的温度为40 °C~75°C;
[0022] 所述反应的时间为6小时~60小时。
[0023] 优选的，所述硼替佐米和氧化葡聚糖的摩尔比为（0. 01~1) : 1 ;
[0024] 所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为（0.01~1):1。
[0025] 优选的，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应完成后还包括：
[0026] 将得到的反应产物依次进行过滤和沉淀，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键 合药。
[0027] 优选的，所述过滤的方法为滤膜过滤。
[0028] 优选的，所述沉淀的试剂为醇类化合物。
[0029] 本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药以及提供的方法制备得到的 氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药中含有氧化葡聚糖、硼替佐米和阿霉素，氧化葡聚糖 和硼替佐米通过硼酯键相连，氧化葡聚糖和阿霉素通过肟键相连，使本发明提供的键合药 在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米和阿霉素，从而增强药效，达 到理想的治疗效果。实验结果表明，本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药 具有较好的pH响应性，在较低pH值条件下能够快速释放药物。
[0030] 此外，由于氧化葡聚糖具有良好的生物活性和生物相容性，使本发明提供的键合 药也具有良好的生物活性和生物相容性。
【附图说明】
[0031] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据 提供的附图获得其他的附图。
[0032] 图1为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米_阿霉素键合药的红外 吸收图谱；
[0033]图2为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的核磁 共振氢谱图；
[0034] 图3为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药在不同 pH条件下药物释放曲线图。
【具体实施方式】
[0035] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
[0036] 本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米_阿霉素键合药，具有式I所示的结构：
[0037]
[0038] 式I中，1 彡n彡 6170。
[0039] 在本发明中，式I中，6170。在本发明的实施例中，2 3000;在其他 的实施例中，4 <n< 2000 ;在另外的实施例中，5 <n< 1000。
[0040] 本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的制备方法，包括：
[0041] 将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚 糖-硼替佐米_阿霉素键合药：
[0042]
[0043] 式I中，1 彡n彡 6170 ;
[0044] 所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构：
[0045]
[0046] 式II中，1 彡n彡 6170。
[0047] 本发明将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的氧 化葡聚糖-硼替佐米_阿霉素键合药。在本发明的实施例中，可以将氧化葡聚糖、阿霉素和 硼替佐米在溶剂中进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键 合药。在本发明的其他实施例中，可以将硼替佐米和阿霉素在溶剂中混合，将得到的混合溶 液与氧化葡聚糖进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合 药。
[0048] 在本发明的实施例中，所述溶剂可以为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；优选为 二甲基亚砜。在本发明的实施例中，所述硼替佐米和阿霉素的总质量与溶剂的体积比例为 (0.Olg~lg) :5mL;在其它的实施例中，所述硼替佐米和阿霉素的总质量与溶剂的体积比 例为（〇.lg~〇. 8g) :5mL;在另外的实施中，所述硼替佐米和阿霉素的总质量与溶剂的体积 比例为（〇? 3g~0? 6g) :5mL。
[0049] 在本发明的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的时间可以为6 小时~60小时；在其他的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的时间可以 为10小时~30小时；在另外的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的时间 可以为18小时~24小时。
[0050] 在本发明的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的温度可以为 40°C~75°C;在其他的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的温度可以为 50°C~70°C;在另外的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的温度可以为 55°C~65°C。
[0051] 在本发明的实施例中，所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为（0.01~1) :1 ;在其 他的实施例中，所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为（0.01~0.5): 1 ;在另外的实施例中， 所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为（〇. 02~0. 06) : 1。在本发明的实