专利名称:用于预防或治疗骨质疏松或肥胖的含有苯基四唑衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预防或治疗骨质疏松症、肥胖症、糖尿病或高脂血症的药物组合物，其包括作为活性成分的苯基四唑衍生物或其药用盐。
背景技术
随着老龄人口数量的增加，老年性疾病诸如骨质疏松症变得越来越普遍。骨质疏松症是ー种能引起骨质密度(BMD)降低、破坏骨微结构以及改变骨中各种蛋白质含量的骨疾病，可导致骨折的风险增加。骨质疏松症是由于骨吸收与骨形成之间的不平衡导致的，当骨吸收的速度超过骨形成时，骨质疏松症便开始发展。骨质疏松症中，钙化的骨组织密度降低，导致骨髄腔扩张。上述症状进展吋，即使很轻的压力冲击，也很容易发生骨折。
对骨质疏松症的早期研究主要集中在钙和磷代谢紊乱，但却没有明确其发病机理。现有的治疗骨质疏松症的治疗制剂以ニ磷酸盐产品(例如，阿仑膦酸钠和依替膦酸钠)、激素产品(例如，雷洛昔芬)、维生素D产品、降钙素产品和钙产品为代表。然而，ニ磷酸盐产品的问题是吸收率低、服用方法繁琐及容易诱导食管炎。激素产品需要終身给药，这可能导致副作用，诸如乳腺癌、子宮癌、胆结石和血栓形成。维生素D产品价格昂贵，也没有太大效果。降钙素产品也存在价格较高且服用不便的问题。钙产品副作用较少，但仅限于预防而非治疗。短期服药不能非常有效地治疗骨质疏松症，需要长期服药。因此，人们需要一种能长期服用、副作用极大地減少并且具有增强药效的新型药物。
骨髄源性成人干细胞，特别是间质干细胞(MSCs)，属于多潜能细胞类型，其分化成几个不同的细胞谱系，诸如骨细胞、软骨细胞、肌细胞和脂肪细胞。成人干细胞的分化趋于減少与年龄有关的疾病，以预防骨、软骨和肌肉组织再生的減少、免疫功能下降及环境引起的疾病。因此，激活成人干细胞分化的方法可以有效治疗与代谢疾病、骨疾病和老龄化相关的疾病。
成人干细胞分化成特定的细胞类型是由重要的转录因子控制的，该转录因子的表达通过与外部信号转导的相互作用来调节。特别地，已知脂肪细胞的分化由转录因子PPARy (过氧化物酶体増殖物激活受体)调节。转录因子通过与不同的配体结合可以促进或抑制脂肪细胞分化，已知转录因子活性的増加有助于脂肪细胞分化，导致肥胖增加[MacDougald 等，Annu. Rev. Biochem. , 1995 ；64 :345-73 ；Adams 等，J. Clin. Invest. , 1997 ；100 :3149-53 ；Fajas 等，Curr. Opin. CellBiol.，1998 ；10 :165-73]。
最近，已经鉴定出ー种调节转录因子PPAR Y的转录共激活因子，蛋白TAZ(具有PDZ-结合基序的转录共激活因子)[Kanai等，Embo. J.，2000 ；19 :6778-91]。TAZ蛋白被克隆为与14-3-3蛋白结合的伴侣蛋白，其第89位丝氨酸被磷酸化，在胞液中与14-3-3蛋白相互作用[Kanai 等，Embo. J.，2000 ；19 :6778-91 ; Park 等，J. Biol. Chem. ,2004 ；279 17384-90]。TAZ蛋白含有Wff结构域、螺旋-螺旋结构域和I3DZ-结合基序，这表明与其他蛋白各种结合的可能性。特别地，Wff结构域显示出与肽序列PPXY有很强的亲和力，这表明TAZ蛋白与多个含有 PPXY基序的蛋白结合的可能性。2003年，人们发现，蛋白TAZ中的Wff结构域与决定性调节因子RUNX2 (Runt-相关转录因子2)结合，能促进破骨细胞分化。据报道，通过结合，RUNX2靶基因的表达调节活性被放大以及骨-特异性基因的表达增加，从而导致成骨的易化作用[Hong等，Science，2005 ;309 :1074-8]。进ー步地，多瘤病毒T抗原，已知为ー种结合到蛋白TAZ的Wff结构域的蛋白，但其在细胞中具体的功能尚不明确。更进一歩地，PPAR Y，ー种具有PPXY基序的转录因子，被鉴定为ー种新型TAZ结合蛋白，且这种通过PPARy的结合抑制脂肪细胞分化[Hong等，Science，2005 ；309 :1074-8]。蛋白TAZ抑制脂肪细胞分化的机制可以通过如下事实来解释蛋白TAZ与PPAR Y结合，不仅抑制PPAR Y的DNA结合活性，而且还抑制基因转录易化活性，从而抑制脂肪细胞-特异性PPAR y靶基因的表达。蛋白TAZ与RUNX2和PPARy的结合在调节MSCs的分化中起到非常重要的作用。具体而言，人们发现在MSCs的分化过程中，破骨细胞很容易分化，而通过蛋白TAZ与RUNX2和PPAR Y的结合，脂肪细胞的分化退步了 [Hong等,Science, 2005 ；309 :1074-8 ;Deng等,Front Biosci.，2008 ；13 :2001-21 ;Hong 等，Cell Cycle 2006 ；5 :176-179]。也就是说，蛋白TAZ的分化决定了 MSCs的分化。
已知TBX5(T-box转录因子5)是另ー种TAZ结合蛋白，人们认为其结合在上肢和心脏形成过程中具有重要的作用[Murakami等，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA. , 2005 ；102 :18034-9]。进ー步地，TBX5可能与在早期胚胎阶段很重要的蛋白PAX3结合，调节其功倉E [Murakami 等，Biochemical & Biophysical Researcn Communications,2006 ；339 533-9]。此外，蛋白TAZ通过TOZ-结合基序与含不同PDZ结构域的蛋白结合显示出其活性。TTF-I (甲状腺转录因子-1)是ー种在肺发育中起激活作用的基因，能调节表面活性蛋白-C基因表达。蛋白TAZ被认为是一种转录共激活因子，通过与TTF-I结合来促进表面活性蛋白-C基因表达。[Park等，J. Biol. Chem.，2004 ;279 :17384-90]。进ー步地，有人提出蛋白TAZ通过与TEF-I (转录增强因子-I)结合，能在肌肉组织中调控TEF-I调节性基因的表达[Mahoney 等，Biochem. J. , 2005 ；388 :217-25]。
除了具有调整间质干细胞分化的功能外，已知TAZ在乳腺癌细胞MCF7的迁移、侵袭和肿瘤生成中还有其它功能[Chan等，CancerRes.，2008 ；68 :2592-8]。据报道，在TAZ-不足的动物模型中发现了形成多个肾囊的多囊肾疾病，且人们已尝试用各种办法来研究蛋白 TAZ 的功能[Makita 等，Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 2008 ；294 :F542_53 ；Tian 等，Molecular & Cellular Biology, 2007 ;27 :6383-95]。同时，有些报道称在成骨分化中 FGF-2 导致了 TAZ 蛋白减少[Deng ZL 等，Front Biosci.，2008 ; 13 :2001-21 ;Eda 等，Biochemical & Biophysical Research Communications,2008 ;366 :471-5],尽管TAZ蛋白的功能很重要，但是对于TAZ蛋白的调节性机制的研究却很少。
TAZ蛋白在作为调节具有DNA结合活性的转录因子的转录共激活因子时，其从细胞液到细胞质的迁移是先决条件。迄今为止，已知TAZ蛋白能通过丝氨酸去磷酸化作用迁移到细胞核中，有人提出抑制蛋白TAZ与14-3-3之间结合的方法可以增加TAZ蛋白到细胞核的迁移。因此，人们认为有助于TAZ迁移到细胞核的化合物对脂肪细胞分化具有抑制作用，且该化合物也有助于成骨细胞分化。
本发明人一直在努力寻找ー种能有效预防或治疗骨质疏松症、糖尿病或高脂血症的化合物，结果发现苯基四唑衍生物通过调节TAZ蛋白能有效治疗或预防骨质疏松症的，同时通过抑制脂肪细胞分化能有效治疗肥胖。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种用于预防或治疗骨质疏松症、肥胖症、糖尿病或高脂血症的药物组合物，其包括作为活性成分的苯基四唑衍生物或其药用盐。
本发明的ー个方面是提供一种用于预防或治疗骨质疏松症、肥胖症、糖尿病或高脂血症的药物组合物，包括作为活性成分的式(I)的化合物或其药用盐
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗骨质疏松症的药物中的应用
2.根据权利要求
I所述的应用，其中式(I)所述的化合物选自下组 {2-乙基-7-甲基-3-[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-5-基}甲醇； 2-丁基-5-甲基-6-卩比啶-3-基-3-[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 2- 丁基-6-吡啶-2-基-3- [2 '3.式(I)所示的化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗肥胖症的药物中的应用
4.根据权利要求
3所述的应用，其中式(I)所述的化合物选自下组 {2-乙基-7-甲基-3-[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-5-基}甲醇； 2-丁基-5-甲基-6-卩比啶-3-基-3-[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 2- 丁基-6-吡啶-2-基-3- [2 '专利摘要
一种包括式(Ⅰ)所示的苯基四唑衍生物或其药用盐的药物组合物，其通过调节蛋白TAZ可有效用于预防或治疗骨质疏松症、肥胖症、糖尿病或高脂血症。其中，A为乙基或正丁基；R1为甲基、-CH2OH、-CO2CH3、-CH2F、-CH(OCH3)2、-CH2OC(＝O)CH3、苯乙烯基或-CH2OCH2SCH3；R2为H、Br、-CO2CH3、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、苯乙烯基；R3为H或甲基；X为CH或N；以及P为H或-CH(CH3)OCH2CH3。
文档编号A61K31/4184GKCN101904844 B发布类型授权 专利申请号CN 201010190815
公开日2012年9月5日 申请日期2010年6月2日
发明者姜男淑, 张诚延, 徐知希, 李圭亮, 柳圣殷, 洪廷浩, 裴明爱, 许政宁, 金洛贞, 黄银淑 申请人:韩国化学研究院导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan非专利引用 (1),