专利名称：用于长效制剂的控制药物释放的包衣材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用来控制药物释放的包衣材料，它对于长效制剂，例如一天一次使用的长效制剂是有用的，本发明也涉及一种长效颗粒剂组合物，它包括一种药物(尤其是按常规难以制备长效型的药物)并且用包衣材料包衣。颗粒剂组合物可与诸如颗粒状半长效药物制剂和/或颗粒状溶于胃液药物制剂的其它颗粒药物制剂相混合。
由于减少了服药次数并能更好地遵循规定的给药安排，所以长效制剂对于医药治疗有许多优点。为了开发一种长效制剂人们研究了各种类型的配方。但是，对于许多药物来说要开发出一种充分长效的制剂是不容易的，特别是开发出一种用药后马上给出有效的血药浓度并在长时间内保持恒定的血药浓度的充分长效配方是极不容易的。
口服药物在小肠内的残留时间是约2-6小时，经胃肠道的吸收速率有很大的不同。总的来说，药物在胃里吸收不良，它主要在小肠内被吸收。药物的吸收速率在十二脂肠、空肠和回肠中依次减少，在大肠(特定地指结肠)中药物几乎一点不吸收或其吸收速率极低。因此，在设计长效制剂时必须考虑到药物的种类以及胃肠道的吸收特征。这里研究了各种方法试图解决这样一些问题。
这类方法的典型实例是Alza公司的双元热力学渗透装置(JP-A-60-41609，这里使用的术语“JA-A”表示待查公开的日本专利申请)。该装置提供了一个具有隔壁并包含至少部分地半渗透物质的渗透室。所形成的分开的室依次包含第一和第二渗透组合物。一个通道从外部穿过小室通向第一渗透组合物以把药物送到外部。该装置使药物连续定量释放在体内的所需部位并且不依赖于体内的pH值(0级释放)。但是，药物在很大程度上依赖于吸收部位的性质或易于产生代谢变化，故通过0级释放型长效药物制剂不能使它们被充分吸收。
硝吡胺甲酯(nicardipin属名)氢氯化物被认为难以制成长效制剂，但是通过用硝吡胺甲酯氢氯化物、肠溶的和/或胃溶的基底物质以及表面活性剂包衣诸如彩色糖粒(Nonnpareil，商品名由FreundSangyoK.K.制造)的小颗粒核，并进一步用诸如EudragitRL[商品名，由Rohm和HaasCo，制造，为丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯化三甲铵甲基丙烯乙酯(1∶2∶0.2)的共聚物]的控制药物释放物质来包衣产物得到了一种有关长效性质的长效制剂(JP-A-58-1164140。该颗粒配方用于一天使用两次的长效制剂是良好的，但用于一天使用一次就不能令人满意。本发明者作了种种研究希望得到一种一天口服一次型的药物制剂(该制剂难以制成令人满意的长效型)，并通过以特定的比率将特定的水不溶性和水渗透性低的聚合物(a)和至少两种其溶解质视pH不同而不同(例如它们相继只溶在pH值约6和7中)，即依赖pH的物质(通常是聚合物)(b)和(c)混合，已得到控制药物释放的包衣材料。本发明者发现这样得到的控制药物释放的包衣材料出乎意料地可给出优秀的药物溶出结果。
除非另作说明，这里使用的比率、百分数和所有份数都是按重量计算的。本发明提供一种控制药物释放的包衣组合物，它主要包括(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯化三甲铵甲基丙烯酸乙酯(1∶2∶0.1摩尔比)共聚物，其用量约为60-85份(重量)(b)甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸(1∶1，摩尔比)共聚物，以及(c)甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸(2∶1，摩尔比)共聚物，共聚物(b)和(c)的总量约15-40份(重量)，任选地还有(d)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯化三甲铵甲基丙烯酸乙酯(1∶2∶0.2，摩尔比)共聚物，其用量占上述共聚物(a)、(b)和(c)总量100份中的0-约30份(重量)，
图1和图2表示试验实施例1，溶出试验的结果。
图3表示试验实施例2的结果。
图4表示试验实施例3的结果。
图5表示试验实施例4的结果。
图6表示试验实施例5的结果。
图7表示试验实施例6的结果。
本发明的包衣材料在pH7.2时的释药速率在3小时内是20-70%(较好地是30-50%)，3小时后包衣材料迅速释药;在pH7.5时2小时内的释药速率是超过50%(较好地是超过70%)。本发明的包衣材料从而具有理想的释药性质。
合适的上述共聚物(a)是水不溶性高分子材料(例如分子量约为150，000)，它对水的渗透性小。合适的共聚物(a)是市售的，其商品名是EudragitRS(Rohm和Hass公司制造，例如EudragitRS100)。合适的共聚物(b)和(c)是高分子材料(例如，分子量约135，000);它们较好地是根据其溶液的pH值不同而溶解度不同，例如，共聚物(b)仅在pH大于6.0时溶解;而共聚物(c)仅在pH大于7.0时溶解，低于这些pH时共聚物不溶或溶解不良。合适的共聚物(b)和(c)也是市售的，其商品名依次是EudragitL(Rohm和Hass公司制造，例如，EudragitL100)和EudragitS(Rohm和Hass公司制造，例如，EudragitS100)，它们在实际使用中可作为肠溶的基底物质。合适的共聚物(d)是水不溶性的高分子材料(例如，分子量约为150，000)，它显示比共聚物(a)更大的水溶胀性和水渗透性。合适的共聚物(d)是市售的，其商品名为EudragitRL(Rohm和Hass公司制造，例如，EudragitRS100L-从前的名称EudragitRL100)。
共聚物(c)的用量较好地是共聚物(b)的0.4-2.3倍。如果需要，可将增塑剂、润滑剂、调味剂、增香剂等(即，常规配方的通常添加物)加入到本发明的包衣材料中。这类添加物的用量通常不超过20%，较好地不超过10%。
从下面的溶出试验(试验实施1)中可明显看出，本发明控制药物释放的包衣材料的典型溶出性质是在pH1.2时其溶出速率低(3小时内约5-20%);但在pH7.2时该包衣材料在3小时内控制溶出速率为30-50%，并在3小时后迅速溶出;在pH7.5时2小时内的溶出速率是大于70%。这样，本发明的包衣材料具有独特的溶出性质，结果，在胃内释药被抑制，在中性pH范围里温和地释药，在碱性范围内(pH7.2-7.8)快速释药，即在这样的碱性pH下大量药物在短时间里进行释放。
上面依据试验实施例1阐明了典型的溶出性质;但是，本发明的包衣材料不只局限于只显示这类典型溶出性质的材料。
因此，通过本发明，已可能在胃肠道不同部位控制药物的释放。
这里将难以制成长效型的药物命名为“难以延效”。
本发明的控制药物释放的包衣材料较好地可用于制备难以延效的药物的长效制剂，由于这些药物具有下列的任何性质(1)短的生物半衰期(在血中);
(2)沿着胃肠道的吸收率不同，结果可削弱它长时间的持续作用;
(3)在高的pH范围里少量地溶解。
具有这类性质的药物例子是安苏龙(amosulalol)。硝吡胺甲酯、心得安、硫氮
酮、硝苯吡啶、异山梨醇硝酸盐、头孢氨苄等等。
除了具有上述特征(1)、(2)或(3)，一种药物还有特征(4)，即它在肝脏中对首过作用敏感，该药物尤其难以制成长效制剂，这里将这类药物命名为“极难延效”，这类药物的一个例子是硝吡胺甲酯。
下面将更详细地解释长效颗粒制剂，通过用本发明的控制释药的包衣材料对含有难以延效药物的颗粒剂(或丸剂)进行包衣，并且也可使包括这类颗粒制剂的颗粒剂或丸剂与其它任何颗粒状药物制剂相混合，而制得长效颗粒制剂，后者通常包括较少的长效材料和/或较多的速释材料，这样的复合制剂全面地提供所需的初始药物释放和持续的药物释放。
对于含有难以延效药物的颗粒剂(或丸剂)无特定的限制。
本发明的颗粒剂或丸剂根据所用药物的性质也可含有任何胃溶性基底物质、肠溶性基底物质、有机酸、表面活性剂、赋形剂、捏合剂等等。
例如，当药物在碱性范围内微溶，且在胃肠道的较低部分其吸收速率是低的时(例如，硝吡胺甲酯氢氯化物)，通过用前面的药物、肠溶性的基底物质和/或胃溶性的基底物质以及表面活性剂对细微粒核进行包被而较好地形成颗粒剂或丸剂;对于诸如安苏龙氢氯化物的另一种药物来说，颗粒剂或丸剂较好地含有药学上可接受的有机酸。
作为上面使用的肠溶性基底物质，例如它们是在肠的pH值下溶解的高分子材料，例如前述的EudragitL和EudragitS以及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶等。
作为上面使用的胃溶性基底物质，例如它们是HPC(商品名，由Shin-etsu化学工业株式会社制造，组份羟丙基纤维素)，Macrogol(聚乙二醇的属名)，Metholose(商品名，由Shin-etsu化学工业株式会社制造，组份甲基纤维素)，TC-5(商品名，由Shin-etsu化学工业株式会社制造，组份羟丙基甲基纤维素)等等。
表面活性剂的例子是吐温(Tween)80(商品名，由KaoAtlas公司制造，组份聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸)，Renex30(商品名，由ICIPLC制造，组份聚氧乙烯烷基醚)，NikkolHCO-60(商品名，由Nikko化学品株式会社制造，组份聚氧乙烯氢化蓖麻油)，等等。
有机酸的例子是枸橼酸、酒石酸等。
可由蔗糖、结晶纤维素、糖和玉米淀粉的混合物、结晶纤维素和乳糖的混合物来制得细微粒核。细微粒核的例子是由蔗糖制备的彩色糖粒(Nonparell)(例如103)(商品名，由FreundSangyoK.K制造)。
根据本发明的一个具体实施例，通过下列方法可以生产出硝吡胺甲酯长效药物制剂将(ⅰ)硝吡铵甲酯或它的盐以及(ⅱ)肠溶性基底和/或胃溶性基底与表面活性剂溶解于有机溶剂中;将所得的溶液喷涂在细微粒核上(例如，通过离心流体涂覆或流化床涂覆)，然后干燥;干燥了的颗粒剂或丸剂再用含有本发明的药物释放控制物质和增塑剂的溶液进一步喷涂，并进行干燥。
诸如甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、丙酮和二氯甲烷等有机溶剂可单独使用或合并在一起使用。
在足以蒸发并消除有机溶剂的低温下，诸如在40℃下保持几小时，较好地保持5-6小时来进行干燥。
处理过程中硝吡胺甲酯或它的盐呈无定形状态。
增塑剂，例如可采用Macrogol聚乙二醇、吐温(Tween)80(商品名，由KaoAthas株式会社制造;聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸)、Triacetin(三乙酸甘油酯)和枸橼酸三乙酯。
在本发明中可使用任何类型的常规填料、润滑剂和粘合剂而不受限制。
用下列方法可生产出安苏龙的长效药物制剂的颗粒剂或丸剂将(ⅰ)安苏龙或它的盐和(ⅱ)有机酸及填料用适量水捏合，造粒并干燥。通过用本发明组合物对这些颗粒剂或丸剂包衣而使之变成长效制剂。
所得的颗粒状长效药物制剂可每天仅使用一次。或者，使常规的颗粒状半长效组合物和/或颗粒状快释组合物与上面得到的颗粒状长效药物制剂混合制得一种混合的长效颗粒制剂，该混合的长效颗粒制剂也可每天使用一次。对于血中半衰期(l1/2)极短、在碱性条件下稳定性差且有很大首过作用的药物(它因而也是极难以延效的药物)，该混合的长效颗粒制剂是有用。
本发明的颗粒状长效药物制剂(Ⅰ)可与颗粒状半长效药物制剂(Ⅱ)和/或颗粒状溶于胃液的药物制剂(Ⅲ)相混合。在JB-B-1-7047(1989)中(这里所用的术语“JP-B”表示经审查的日本专利公报)列举了(Ⅱ)和(Ⅲ)圆形颗粒剂的例子。在该公报中颗粒状半长效药物制剂是(ⅰ)用(a)诸如无定形的硝吡胺甲酯或它的盐的极难延效药物和(b)一种或多种选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和紫胶的肠溶性基底和/或一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙二醇、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的溶于胃液的基底以及一种或多种选自聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬化蓖麻油的表面活性剂，对细微粒核进行包衣;以及(ⅱ)用一种或多种药物释放控制共聚物(由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲铵甲基丙烯酸乙酯所组成)和乙基纤维素对上述包衣的核(ⅰ)进行包衣来制得圆形颗粒状的长效制剂。
溶于胃液的药物制剂的颗粒剂(Ⅲ)是圆形颗粒剂，它是通过用极难延效的药物和溶于胃液中的基底对细微粒核进行包衣而制得。上述物质组合的合适比率是例如，如果是将(Ⅰ)和(Ⅱ)混合，则100份(Ⅰ)就要有20-300份，较好地有30-200份颗粒剂(Ⅱ)。颗粒剂(Ⅲ)被任选地加入，所以在组合(Ⅲ)的场合，则每100份混合颗粒制剂总量中加入5-30份，较好地是5-25份(Ⅲ)，该混合颗粒剂中可含有或不含(Ⅱ)。混合颗粒制剂能保证有效组分在血中的浓度迅速升高并在24小时内保持所需的浓度。混合颗粒制剂作为一长效药物制剂尤为优选，它通过每天使用一次快速表现药效。
本发明的药物释放包衣材料也可用于常规的片剂、颗粒剂和丸剂以形成长效的性质。
本发明的颗粒状长效药物制剂在用人工消化液的溶出试验中表现出优良的释药特性。此外，在用小猎兔犬的试验中显示出了用作长效药物制剂的合适的血浓范型。
试验实施例1用实施例1和2的控释药物制剂来进行溶出试验。根据通用试验方法一溶出试验，日本药典Ⅺ来进行试验。第一试验溶液(pH1，2)和磷酸盐缓冲液(pH7.2和7.5)被用作试验溶液。结果如图1(实施例1的药物制剂)和图2(实施例2的药物制剂)所示，其结果清楚地表明在pH7.2或低于pH7.2时释药得到控制，在pH7.5时药物释放迅速增加速度。
试验实施例2给六只雄性的小猎兔犬口服配以20毫升水的含100毫克实施例1中制得的硝吡胺甲酯氢氯化物的长效药物制剂。服用后，按预定的间隔时间抽血并测定硝吡胺甲酯的血浆浓度。结果如图3所示。
试验实施例3给雄性的小猎兔犬每天服用一次含100毫克由实施例2制得的安苏龙氢氯化物的长效制剂以及每天服用两次由比较实施例1制得的含50毫克安苏龙氢氯化物的对照片剂。服用后胺预定的间隔时间抽血并测定安苏龙的血浆浓度，并进行比较。结果如图4所示。
常规的药物制剂显示其血浆浓度迅速升高，而本发明实施例2制得的制剂则显示出良好的缓释血浆浓度范型。
试验实施例4给六只雄性小猎兔犬连续4天每天服用一次由实施例3制得的含200毫克硝吡胺甲酯氢氯化物的长效药物制剂。服用的第1天和第4天硝吡胺甲酯的血浆浓度如图5所示。
试验实施例5给六只雄性小猎兔犬连续4天每天服用一次由实施例4制得的含有180毫克硝吡胺甲酯氢氯化物的长效药物制剂。服用的第1天和第4天硝吡胺甲酯的血浆浓度如图6所示。
试验实施例6给雄性小猎兔犬每天服用一次含有100毫克安苏龙氢氯化物由实施例6制得的长效药物制剂，并让它们每天服用两次由比较实施例1制得的含50毫克安苏龙氢氯化物的对照片剂。服用后，按预定的间隔时间抽血并测定安苏龙的血浆浓度，并进行比较。结果如图7所示。
常规的药物制剂显示其血浆浓度迅速升高，而本发明实施例6制得的制剂则显示出是一种良好的缓释血浆浓度范型。
参照下列实施例对本发明作出更详尽的阐述，但是应当了解这些实施例不能限制本发明。
参照实施例阐述了肠溶颗粒剂(半长效药物制剂)和溶于胃液颗粒剂的制备。比较实施例阐述了安苏龙氢氯化物的常规片剂的制备。
参照实施例1用含有200克硝吡胺甲酯氢氯化物、275克羟丙基甲基纤维素、25克聚乙二醇(Macrogol6000)和20克聚乙二醇(Macrogol400)的2.6公斤甲醇∶二氯甲烷混合溶液(1∶1W/W)，通过流化包衣术给500克彩色糖(Nonparell103)进行包衣并干燥给出圆形溶于胃液的颗粒剂。
参照实施例2通过流化包应术和干燥，使含有200克硝吡胺甲酯氢氯化物、200克EudragitL100和50克Polysolvate80的3.0公斤甲醇∶二氯甲烷混合溶液(1∶1W/W)对500克彩色糖粒(Nonparell103)进行包衣给出圆形颗粒剂。使500克干燥的颗粒剂再用含18.2克EudragitRS100L和1.8克聚乙二醇(Macrogol400)的甲醇∶二氯甲烷(1∶1，W/W)的200克混合溶液进行包衣，得到肠溶性的颗粒剂。
比较实施例1将100克安苏龙氢氯化物、800克乳糖和200克玉米淀粉完全混合，并向内加入34克羟丙基纤维素的水溶液，得到颗粒剂。使所得的颗粒剂干燥，并加入60克羧甲基纤维素钙和6克硬脂酸镁用常规的压片机制片。
实施例1通过流化包衣术使含有400克硝吡胺甲酯氢氯化物、200克EudregitL100和60克Polysolvate80的3.3公斤甲醇∶二氯甲烷混合溶液(1∶1W/W)对630克彩色糖粒(Nonpareil103)进行包衣并干燥，得到圆形颗粒剂。通过流化包衣术用含30.0克EudragitRS100、5.0克EudragitS100、5.0克EudragitL100和2.0克聚乙二醇(Macrogol400)的420克甲醇∶二氯甲烷(1∶1W/W)混合溶液，对600克已干燥的颗粒剂包衣以形成药物释放控制膜。在40℃下使包衣的颗粒剂干燥4小时，并用常规方法填充到胶囊内。
实施例2将500克安苏龙氢氯化物、580克乳糖和1，020克结晶纤维素进行混合，并加入2.0公斤15%枸椽酸水溶液，捏合混合物。捏合的混合物制粒，成圆形并干燥，得到含有安苏龙的颗粒剂。用含有22.2克EudragitRS100、5.5克EudragitS100、5.5克EudragitL100和1.8克聚乙二醇(Macrogol400)的350克甲醇∶二氯甲烷(1∶1W/W)混合溶液，对500克颗粒剂进行包衣形成一层药物释放控制膜。在40℃下将其干燥4小时，并用常规方法填充胶囊内。
实施例3实施例1和参照实施例1和2中制得的颗粒剂以主要成分(药物)的比例4∶1∶5进行混合，并将它们填入胶囊，得到胶囊制剂。
实施例4实施例1和参照实施例2制得的颗粒剂以主要成分(药物)的比例为4∶5进行混合，并填入胶囊，得到胶囊剂。
实施例5使实施例1和参照实施例1和2制得的颗泣剂按主要成分(药物)的比例6∶1∶2进行混合并填入胶囊，得到胶囊剂。
实施例6将500克安苏龙氢氯化物、580克乳糖和1020克结晶纤维素进行混合，并加入2.0公斤15%枸椽酸水溶液。将混合物捏合，使捏合的混合物制粒、成圆形并干燥，得到含有安苏龙的颗粒剂。
采用流化包衣术使含有24.5克EudragitRS100、8.2克EudragitRS100(新名称RS100L)、4.1克EudragitS100、1.6克EudragitL100和1.6克聚乙二醇(Macrogol400)的400克甲醇∶二氯甲烷(1∶1W/W)混合溶液对500克颗粒剂进行包衣形成了药物释放控制膜，使其在40℃下干燥4小时，并用常规方法填入胶囊内。
既然对本发明已作了详细的阐述并参照了其特定的实施例，应当明白在不违背本发明精神和范围的情况下，熟悉该技术领域的人员可作出种种改变和改进。
权利要求
1.一种用作长效药物制剂的控制药物释放的组合物，其特征在于它主要包括(a)约60-80份(重量)的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲铵甲基丙烯酸乙酯的共聚物，其摩尔比为1∶2∶0.1，(b)摩尔比为1∶1的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物，以及(c)摩尔比为2∶1的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物所述共聚物(b)和(c)的总量为15-40份(重量)，以及任选地还有(d)摩尔比为1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲铵甲基丙烯酸乙酯的共聚物，其用量是对于100份所述共聚物(a)、(b)和(c)总量来说为约0-30份。
2.一种颗粒状的药物制剂，其特征在于用权利要求1所述的组合物对含药颗粒剂或丸剂进行包衣。
3.根据权利要求2所述的颗粒状制剂，其特征在于其中所述的颗粒剂或丸剂包括用(ⅰ)一种药物，和(ⅱ)一种肠溶基底和/或溶于胃液的基底以及表面活性剂的混合物对细微粒核进行包衣。
4.根据权利要求2所述的颗粒状制剂，其特征在于其中所述的颗粒剂或丸剂含有选自硝吡胺甲酯和它的盐的药物。
5.根据权利要求2所述的颗粒状制剂，其特征在于其中所述的颗粒剂或丸剂包括(ⅰ)一种药物，以及(ⅱ)一种药学上可接受的有机酸。
6.根据权利要求5所述的颗粒状制剂，其特征在于其中所述的颗粒剂或丸剂含有安苏龙氢氯化物。
全文摘要
一种用来控制药物释放的包衣材料，它作为长效制剂(例如，一天使用一次)是有用的，长效颗粒剂组合物包括药物(尤其是常规难以制成长效制剂的药物被包衣材料包覆，该组合物可与其它颗粒状药剂混合。该控制药物释放包衣材料包括以特定比率存在的一种水不溶性和水渗透性低的聚合物以及两种溶解度随pH不同而不同的物质(依赖pH的聚合物材料)。
文档编号A61K9/50GK1045524SQ90101329
公开日1990年9月26日 申请日期1990年3月10日 优先权日1989年3月10日
发明者大村忠义, 福井宗夫, 杉浦弘, 来谷悟, 细野俊治, 梶山笃司 申请人:山之内制药株式会社