双重作用抑制剂的制作方法

专利名称：双重作用抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明有关具有血管紧张肽转化酶抑制活性和中性肽链内切酶抑制活性的新化合物及制备这类化合物的方法。本发明也有关含有这类双重抑制化合物或其药理上可接受的盐的药物组合物及应用这类组合物的方法。本发明的双重抑制化合物为下式化合物及其药理上可接受的盐
其中R1为氢，
，或R18-S-;
R2和R19独立地选自氢，烷基，环烷基-(CH2)m-，取代的烷基，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，和杂芳基-(CH2)m-;
n为0或1条件是当R2和R19都不是氢时，n必须为0;
m为0或1至6的整数;
R3为烷基，取代的烷基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，或杂芳基-(CH2)m-;
R18为烷基，取代的烷基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)m-或者-S-R18形成一个对称的二硫化物其中R18为下式
R4为氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，羟基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，或杂芳基-(CH2)m-;
R5为氢，烷基，取代的烷基，烯基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，羟基，或者R4和R5与它们所连的碳原子一起形成3至7个碳原子的饱和环烷基环，或者R4和R5与它们所连的碳原子一起形成一个酮取代基，即＞C＝0;
R6，R8和R10独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，和杂芳基-(CH2)m-;
R7，R9和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，和取代的芳基-(CH2)m-，或R6和R7与它们所连的碳原子一起形成3至7个碳原子的饱和环烷基环，或者R8和R9与它们所连的碳原子一起形成3至7个碳原子的饱和环烷基环;
b为0或1;
q为1至4的整数;
r为1或2;
s为0，1或2;
t为1，2，或3;
v为1或2;
w为1或2;
Y1为-(CH2)-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-O-，
-CH2-O-，或
;
Y2为-CH2-，
，或O;
Y3为-CH2-或
;
Y4为-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-O-，或-CH2-O-;
Z为O或两个氢;
R12为氢，烷基，取代的烷基，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)m-
R13为氢，低级烷基，或取代的低级烷基;
R14为氢，低级烷基，环烷基，或苯基;
R15为氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基;
R16为低级烷基或芳基-(CH2)m-;R17为氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，或杂芳基-(CH2)m-。
术语“烷基”表示直链或支链具有至少7个碳原子的基团。术语“低级烷基”表示直链或支链的具有至多4个碳原子的基团，并为术语烷基的优选子群。
术语“取代的烷基”表示其中一个或多个，优选1，2或3个氢原子被羟基，氨基，卤素原子，三氟甲基，氰基，-NH(低级烷基)，-N(低级烷基)2，低级烷氧基，低级烷硫基或羧基取代的1至7个碳原子的直链或支链基团。
术语“取代的低级烷基”表示其中一个氢被羟基，氨基，卤原子，三氟甲基，氰基，-NH(低级烷基)，-N(低级烷基)2，低级烷氧基，低级烷硫基，或羧基取代的1至4个碳原子的直链或支链基团。
术语“烯基”表示具有一个或两个双键3至7个碳原子的直链或支链基团。优选的“烯基”为具有一个双键3至5个碳原子的直链基团。
术语“取代的烯基”表示其中一个氢原子被羟基，氨基，卤素，三氟甲基，氰基，-NH(低级烷基)，-N(低级烷基)2，低级烷氧基，低级烷硫基，或羧基取代的具有3至7个碳原子一个或两个双键的直链或支链基团。
术语“低级烷氧基”和“低级烷硫基”表示如上定义的低级烷基连有一个氧或硫。
术语“环烷基”表示3至7个碳原子的饱和环。
术语“卤素”表示氯，溴，氟，和碘。
术语“芳基”表示苯基，1-萘基，和2-萘基。术语“取代的芳基”表示具有一个选自低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素，羟基，三氟甲基，氨基，-NH(低级烷基)，或-N(低级烷基)2的取代基的苯基，1-萘基，和2-萘基，其中所说的取代基选自甲基，甲氧基，甲硫基，卤素，羟基，和氨基的二和三取代的苯基，1-萘基，或2-萘基。
术语“杂芳基”表示含有一或二个O和硫原子和/或一至四个N原子的5或6个碳原子的不饱和环，条件是环内杂原子的总数为4或更少。杂芳环通过适合的碳或氮原子连接。优选的杂芳基包括2-，3-，或4-吡啶基，4-咪唑基，4-噻唑基，2-和3-噻吩基，和2-和3-呋喃基。术语杂芳基也包括其中如上定义的含有O，S和N原子的五或六员环与苯或吡啶环稠合的双环。优选的双环有2-或3-吲哚基和4-和5-喹啉基。单或双环杂芳环也可被低级烷基，卤素，羟基，苄基，或环己基甲基在适合的碳原子上额外取代。而且，如果单或双环有一合适的N-原子，这种N原子也可被N-保护基如
2，4-二硝基苯基，低级烷基，苄基，或二苯甲基所取代。
其中R1为氢或
而R19为氢的本发明化合物可通过含有侧链的下式酰基巯基物
与下式的中间体(ⅩⅤ) H-X1偶联给出下式的产物
其中在X1定义中的R12优选地为易于除去的酯保护基如甲基，乙基，或苄基。上面的反应可在有机溶剂如二甲基甲酰胺中在偶合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，二环己基碳二亚胺，或羰基二咪唑。另外，式ⅩⅣ的酰基巯基羧酸在偶合之前可被转化为活化的形式如酰氯，混合酐，对称酸酐，活化的酯，等。
式ⅩⅥ的产物可通过本专业已知的方法被转化为其中R1为氢而R12为氢的式Ⅰ巯基产物。例如当R3为甲基和R12为甲基或乙基时用甲醇中的氢氧化钠处理产生其中R1和R12为氢的产物，当R3为甲基和R12为叔丁基时用三氟甲酸接着用氨处理产生其中R1和R12为氢的产物。
其中R2和R19都不为氢而n为O的本发明化合物可通过含有侧链的下式取代的巯基物(ⅩⅦ)
与如前述的式ⅩⅤ中间体偶合而制备，给出下式化合物(ⅩⅧ)
式ⅩⅧ化合物用强酸如三氟甲磺酸处理除去甲氧苄基保护基并给出其中R1为氢的对应产物。
包含式ⅩⅦ化合物的取代的巯基物可通过下式的二取代羧酸(ⅩⅨ)
与二[[(4-甲氧基)苯基]甲基]二硫化物在二异丙基氨化锂的存在下反应而制备。
其中X1含有亚砜或砜的式Ⅰ产物可通过在偶合反应中用ⅩⅤ的中间体作硫醇，即，S为零，而制备。所得式ⅩⅥ或ⅩⅧ产物然后用已知氧化剂如间氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸，或单过氧化邻苯二甲酸，镁盐六水合物，等氧化。通过控制氧化剂的量和反应时间，得到其中S为1或2的产物。
其中R1为氢的式Ⅰ产物可用下式的酰卤或酸酐
其中卤素为Cl或Br酰化给出其中R1为
的式Ⅰ其它产物。
其中R1为-S-R18而R18为烷基，取代的烷基，取代的环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-或杂芳基-(CH2)m-的式Ⅰ产物可通过其中R1为氢的式Ⅰ产物与下式的磺酰基化合物(ⅩⅪ)
在含水醇溶剂中反应而制备，产生所需化合物。式ⅩⅪ化合物在文献中是已知的或可用已知方法制备，参见例如，Smith，Biochemistry，14，p766-771(1975)。
式Ⅰ的对称二硫化物可通过如在Ondetti等的美国专利US-4105776中提到的将其中R1为氢的式Ⅰ产物用碘直接氧化而制备。
其中R12为
的式Ⅰ酯产物可通过将其中R12为氢的式Ⅰ产物用下式化合物
其中L为离去基如氯，溴，或甲苯磺酰氧基，处理而制备。
式ⅩⅣ的酰基巯基烷酸被描述于文献中。参见，例如，Ondetti等的USP4105776和4339600，Haslanger等的USP4801609等。
式ⅩⅤ的中间体也描述在文献中或通过已知方法的改进而得到。例如，其中X1如式Ⅲ中定义的式ⅩⅤ中间体揭示在Thorsett等，J.Med.chem.，29，P251-260(1988)，Harris等USP4587050，4587238，4629787和Yanagisawa等USP4734410中。其中X1如式Ⅳ定义的式ⅩⅤ中间体公开在Yanagisawa等，J.Med.chem.，30，P1984-1991(1987)和31，P422-428(1988)，Karanewsky USP4460579，Cheung等USP4594341，和Yanagisawa等USP-4699905中。其中X1如式Ⅴ定义的式ⅩⅤ中间体在Karanewsky USP4460579和4711884中公开。其中X1如式Ⅵ中定义而Y1为-CH2-，-(CH2)2-或-(CH3)3-的式ⅩⅤ中间体公开在Watthey等，J.Med.Chem.，28，P1511-1516(1985)和Watthey USP4410520，4470988，4473575，4537885和4575503和Parsons等，Biochemical & Biophysical Research Comm.，117，p108-113(1983)和USP4873235中。其中X1如式Ⅵ中定义而Y1为S或O的式ⅩⅤ中间体公开在Slade等，J.Med.Chem.，28，p1517-1521(1985)和USP4477464和Itoh等，Chem.Pharm.Bull.，34，p1128-1147(1986)和34，p2078-2089(1986)以及Sugihara等USP4548932(Y为O)和Katakami等USP4539150(Y为S)中。其中X1如式Ⅶ中定义的式ⅩⅤ中间体可通过还原其中X1如式Ⅵ中定义的相应中间体而制备。其中X1如式Ⅷ中定义的式ⅩⅤ中间体由Flynn等在USP4973585中公开。其中X1如式Ⅸ中定义而Y2为S，-SO，或-SO2的式ⅩⅤ中间体由Harris等和Patchett等在USP4415496和4617301中公开。其中X1如式Ⅸ中定义而Y2为CH2的式ⅩⅤ中间体由Thorsett在Actual，Chim.Ther.，13，p257-268(1986)中公开。其中X1如式Ⅺ中定义的式ⅩⅤ中间体由Attwood等在Federation of European Biochemical Studies，165，P.201-206(1984)和USP4512994和Natoff等Drugs of The Future，12，P475-483(1987)中公开。其中X1如式Ⅻ中定义的式ⅩⅤ中间体由Huang等在USP4465679中公开。其中X1如式ⅩⅢ中定义的式ⅩⅤ中间体由Bolos等在Tetrahedron，48，P.9567-9576(1992)中公开。
其中X1如式Ⅲ中定义而q为1或2及R7为氢的式ⅩⅤ中间体可根据下面的方法制备，这也是本发明的一部分。
下式的N-邻苯二甲酰亚氨基α-氨基酸
和下式的氨基酸酯
其中R12为易于除去的酯保护基如甲基，乙基，或苄基，偶合给出下式的肽化合物
此偶合反应优选地在偶合试剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺存在下进行。
式ⅩⅩⅤ化合物通过用草酰氯和二甲亚砜或过钌酸四正丙铵和N-甲基吗啉N-氧化物之类处理氧化给出下式化合物(ⅩⅩⅥ)
式ⅩⅩⅥ的化合物通过用非水酸如三氟乙酸，三氟甲磺酸，氢氯酸，等处理而环化给出下式化合物
其中X1如式Ⅲ中定义而q为1或2及R6和R7皆为氢的式ⅩⅤ中间体可通过将式ⅩⅩⅥ 化合物用氢化硅烷如三乙基甲硅烷，二苯基甲基甲硅烷，苯基甲基甲硅烷，等，和Lewis酸催化剂如氯化锡，四氯化钛，溴化锡，三氟化硼醚化物，等，处理，接着酯化羧基，随后用水合肼处理以除去N-邻苯二甲酰保护基而制备。
其中X1如式Ⅲ定义而q为1或2，R7为氢，R6不为氢的式ⅩⅤ中间体可从式ⅩⅩⅣ 化合物制备。例如，当R6为3-7个碳的烯基或取代的烯基时，将化合物ⅩⅩⅣ 用烯基或取代的烯基甲硅烷在如上举例的Lewis酸催化剂存在下处理，接着酯化羧基并随后除去上述N-邻苯二甲酰保护基给出所需中间体。烯基部分可被氢化给出其中R6为3至7个碳的烷基或取代的烷基的所需中间体。当R6不是烯基或取代的烯基时，将化合物ⅩⅩⅦ用相应的含R6的铝或钛化合物在Lewis酸催化剂存在下处理，接着酯化羧基并随后除去N-邻苯二甲酰保护基给出所需中间体。
其中X1如式Ⅸ或Ⅹ中定义，Y2为-CH2-及V为2的式ⅩⅤ中间体根据下面的方法制备，这也是本发明的一部分。
下式的N-邻苯二甲酰亚氨基α-氨基酸
与下式的α-氨基酸酯
在如上所述的偶联催化剂存在下偶联给出下式的醇
式ⅩⅩⅩ的醇通过用草酰氯处理之类的氧化给出相应的醛，然后用酸如三氟乙酸或氢氯酸处理给出下式的羧酸酯
用强酸如三氟甲磺酸环化式ⅩⅩⅪ的化合物接着用普通手段再酯化并用碘化钠处理给出下式化合物的混合物
如前述从式ⅩⅩⅩⅢ中间体除去N-邻苯二甲酰保护基给出其中X1如式Ⅹ中定义而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ化合物。
用三(三甲基甲硅烷基)硅烷或氢化三正丁基锡在催化量的偶氮二异丁腈存在下处理式ⅩⅩⅫ的中间体除去碘基。随后如前述除去N-邻苯二甲酰基给出其中X1如式Ⅸ中定义，V为2，而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ化合物。相似的方法可被用于给出其中X1如式Ⅸ定义，V为1，而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ相应化合物。
制备式ⅩⅤ中间体的其它方法出现在实施例中。
式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称中心。因而，这些化合物可以非对映异构体形式或其混合物存在，而所有这些形式都在本发明的范围之内。上述过程可用外消旋体，对映体，或非对映体作原料。当制备非对映化合物时，它们可用普通层析或分级结晶法分离。
其中R12为氢的式Ⅰ化合物可以药理上可接受的盐的形式分离出来。适于此目的的合适盐有碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，和从氨基酸如精氨酸，赖氨酸等衍生的盐。这些盐通过酸式化合物与当量的提供所需离子的碱在使盐沉淀的介质或在含水介质中反应然后冻干得到。
式Ⅰ化合物为具有抑制血管紧张肽转化酶和中性肽链内切酶能力的双重抑制剂。因而式Ⅰ化合物包括其药理上可接受的盐可用于治疗其中血管紧张肽转化酶抑制剂或中性肽链内切酶抑制剂已显示功用的病症。这类病症包括心血管病，特别是，高血压，充血性心衰，肾衰，和肝硬化，以及止痛活性。通过对哺乳动物如人体给药每天每千克体重约1mg至约100mg，优选地每千克体重每天约1mg至约50mg一种或多种式Ⅰ的双重抑制剂或其药理上可接受的盐会产生利尿、钠尿，和血压降低作用。式Ⅰ的双重抑制剂优选地口服给药，但非肠胃途径如皮下，肌肉内，和静脉内也可应用。日剂量可一次给药或可一天内分成两次至四次剂量给药。
式Ⅰ的双重抑制剂可与人体ANF99-126联合给药。这种混合物将含每千克体重给1至100mg式Ⅰ抑制剂和每千克体重约0.001至约0.1mg人体ANF99-126。
式Ⅰ的双重抑制剂可与其它类型的药理活性化合物联合给药。例如，钙通道阻断剂，钾通道活化剂，胆固醇降低剂，等。
式Ⅰ的双重抑制剂或其药理上可接受的盐和其它药理上可接受的成份可被配制作上述药用。口服给药的适当组合物包括片剂，胶囊剂，和酏剂，非肠胃给药的适当组合物包括无菌溶液和悬浮液。约10至500mg活性成分与药理上可接受的赋形剂(Vehicle)，载体，赋形剂(excipient)，粘合剂，防腐剂，稳定剂，调味剂，等，以接受的药理实践所要求的结合在一单剂量形式里。
本发明关于含巯基的侧链部分，即
的式Ⅰ优选化合物包括这样的化合物，其中R1为氢，
，或R18-S-，R3为1至4个碳的低级烷基或苯基，R18为1至4个碳的低级烷基，n为0或1，R2为芳基-CH2-，取代的芳基-CH2-，杂芳基-CH2-，或1至7个碳的直链或支链烷基，R19为氢。
最优选的是如上含巯基的侧链其中R1为氢或
，尤其是氢;
n为O;和
R2为苄基，(2-噻吩基)甲基，或1至5个碳的直链或支链烷基，尤其是苄基。
关于X1本发明优选化合物包括式Ⅲ中如下限定的那些q为1或2;
R4为氢，甲基，或苯基;
R5为氢;
R6和R7都为氢或都为甲基，或R6为1至4个碳的低级烷基，一取代的1至4个碳的低级烷基，或其有一个双键3-5个碳的烯基，而R7为氢或R6和R7与它们所连的碳原子一起形成3至5个碳的环烷基;
R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;
b为0或1;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基。
最优选的为式Ⅲ中如下限定的上述化合物q为2;
R4和R5皆为氢;
R6和R7皆为氢或R6为丙基，烯丙基，或2-羟乙基而R7为氢;
b为0;
R10和R11均为氢或一个为氢而另一个为甲基;和R12为氢。
关于X1本发明优选化合物包括式Ⅳ中如下限定的那些r为1;
S为O;
R8为氢，苯基，或1至4个碳的低级烷基;
R9为氢;
R6和R7皆为氢或都为甲基或R6为1至4个碳的低级烷基或苯基而R7为氢;
R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;
b为O;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基。
最优选的为式Ⅳ中如下限定的上述化合物R8为氢或苯基;
R6和R7皆为氢或R6为苯基而R7为氢;
R10，R11和R12皆为氢。
关于X1本发明优选化合物包括式Ⅴ中如下限定的那些S为O;
t为1或2;
R6和R7皆为氢或皆为甲基或R6为1-4个碳的低级烷基或苯基而R7为氢;
R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;
b为O;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基。
最优选的是或Ⅴ中如下限定的上述化合物t为2;
R6为苯基而R7为氢;和R10，R11和R12皆为氢。
关于X1本发明优选的化合物式Ⅵ中如下限定的那些
Y1为O，S，或CH2;
R6和R7皆为氢或R6为1至4个碳的低级烷基而R7为氢;
R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;
b为O;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基。
最优选的是式Ⅵ中如下限定的上述化合物Y1为CH2;
R6和R7皆为氢;和R10，R11和R12都为氢。
关于X1本发明优选化合物包括式Ⅶ中如下限定的那些Y4为-CH2-;
R6和R7皆为氢;
R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基，尤其是皆为氢时;
b为O;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基，尤其是氢。
关于X1本发明优选化合物包括式Ⅷ中如下限定的那些R6和R7皆为氢或一个为氢而另一个为1-4个碳的低级烷基;
R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;尤其是皆为氢时;
b为O;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基，尤其是氢。
关于X1本发明优选的化合物包括式Ⅸ中如下限定的那些V为1或2，尤其是2;
W为1或2;
Y2为S或CH2;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基，尤其是氢;
关于X1本发明优选的化合物包括式Ⅹ中如下限定的那些Y2为CH2;
W为1或2，尤其是2;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基，尤其是氢。
关于X1本发明优选的化合物包括式Ⅺ中如下限定的那些V为1或2，尤其是2;
Z为O或两个氢，尤其是两个氢;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基，尤其是氢。
关于X1本发明优选的化合物包括式Ⅻ中如下限定的那些Z为O或两个氢，尤其是O;
R17为1至4个碳的低级烷基，尤其是甲基;
R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基，尤其是皆为氢;
b为O;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;尤其是氢。
关于X1本发明优选的化合物包括式ⅩⅢ中如下限定的那些Y3为CH2或S，尤其是CH2;
R13为氢;
R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基，尤其是皆为氢时;
b为O;和
R12为氢或1至4个碳的低级烷基;尤其是氢。
下面实施例举例说明本发明。温度为摄氏度。
实施例1[3R(S＊)]-3，4-二氢-3-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫氮杂
-5(2H)-乙酸a)(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸，麻黄碱盐将(1R，2S)-(-)-麻黄碱(17.3g，105mmol)的乙醚(175ml)溶液一次加入2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸(50.0g，210mmol)的乙醚(175ml)溶液中。室温放置16小时后，过滤收集结晶的麻黄碱盐(19.7g);m.p.114-125°;[α]D＝-40.6°(C＝1，甲醇)。将滤液在室温保持20小时后又分离出额外量的固体[8.9g，m.p.121-126°;[α]D＝-47.2°，(C＝1，甲醇)]。合并固体并用乙腈(1500ml)重结晶。室温16小时后，收集到20.8g固体;m.p.125-130℃;[α]D＝-47.5°(C＝1，甲醇)。此物以相同方式用乙腈(300ml)重结晶给出18.74g，m.p.128-130℃;[α]D＝-48.9°(C＝1，甲醇)。用乙腈(225ml)第三次重结晶得出17.4g固体(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸，麻黄碱盐;m.p.128-129°;[α]D＝150.1°(C＝1，甲醇)。
C12H14O3S·C10H15NO的计算值C，65.48;H，7.24;N，3.47;S，7.95
实测C，65.46;H，7.34;N，3.21;S，8.00。
b)[3R(S＊)]-3，4-二氢-3-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-5(2H)-乙酸乙酯(S)-2-[(2-乙酰硫基)甲基]苯丙酸麻黄碱盐(3.34mmol，1.01当量)悬浮于乙酸乙酯(65ml)中，用稀HCl(65ml水+4.7ml 1.0N盐酸然后31ml水+1.6ml 1.0N盐酸)，食盐水(10ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤并蒸发至干。无色浆状物真空干燥1.0小时得到定量游离酸(836mg)。
将游离酸溶于干燥的二甲基甲酰胺(19ml)，冷至0°(冰-盐浴)，用水合1-羟基苯并三唑(470mg，3.48mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(690mg，3.60mmol)处理，并在0°氩气中搅拌1.0小时。清亮的溶液用(R)-3，4-二氢-3-氨基-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-5(2H)-乙酸乙酯[根据Slade等J.Med.Chem.28，P1517-1521(1985)的方法制备](1.2g，3.32mmol)和4-甲基吗啉(0.37ml，3.32mmol)处理，并继续在0℃搅拌1.0小时室温搅拌1.0小时。反应混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释，依次用水(12ml)，5%硫酸氢钾(12ml)，水(12ml)，饱和碳酸氢钠(12ml)和食盐水(12ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物在硅胶柱(Merck)上层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)淋洗柱子给出1.5g浆状产物;Rf＝0.68(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
c)[3R(S＊)]-3，4-二氢-3-[[巯基甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]]-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-5(2H)-乙酸从部分(α)得到的乙酯产物(1.5g，2.996mmol)的无水甲醇(15ml)溶液用氩气清洗15分钟，冷至0°(冰-盐浴)然后滴加预先清洗(氩气，30分钟)的1.0N氢氧化钠溶液(12ml，4当量)，保持在整个加入和反应过程中氩气鼓泡。反应混合物在0°搅拌1.0小时，在0°用5%硫酸氢钾(50ml)酸化至PH1.0再用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机萃取液用盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(10ml)和乙醚(5.0ml)的混合物中然后分批用己烷(30ml)处理，刮擦混合物以形成固体。滤出沉淀，用己烷(50ml)洗涤并从戊烷(4×50ml)蒸发。然后将固体在室温氩气中与戊烷(50ml)搅拌48小时，过滤并真空干燥6小时给出1.01g无定形固体产物;Rf＝0.62(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝-171.4°(C＝0.74，甲醇)。
1H NMR(CDCl3);2.47-2.90(m，6H)，3.84(dd，1H)，4.13(d，1H，J＝17 Hz)，4.71(m，1H)，4.85(d，1H，J＝17 Hz)，6.88-7.67(m，9H).
C21H22N2O4S2计算值C，58.59;H，5.15;N，6.51;S，14.89;SH，7.68实测C，58.55;H，5.35;N，6.20;S，14.56;SH，7.54.
实施例2[R-(R＊，S＊)]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-5(2H)-乙酸a)(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐在1小时将亚硝酸钠(10.3g，280mmol)加入D-苯丙氨酸(30.0g，181mmol)和溴化钾(73.5g)的硫酸(2.5N，365ml)溶液中，同时保持反应混合物的温度在0℃。混合物在0℃再搅拌1小时然后室温下搅1小时。反应溶液用乙醚萃取，乙醚用水反萃取，醚层用硫酸钠干燥。真空除去乙醚，并蒸馏油状剩余物得出25.7g(R)-2-溴-3-苯丙酸;b.p.141°(0.55mmHg);[α]D＝+14.5°(C＝2.4，氯仿)。
硫代乙酸(7ml，97.9mmol)和氢氧化钾(5.48g，97.9mmol)于乙腈(180.5ml)中的混合物在氩气中室温下搅拌1 3/4 小时。混合物在冰浴中冷却，10分钟内加入(R)-2-溴-3-苯丙酸(20.4g，89mmol)的乙腈(20ml)溶液。反应在氩气中室温下搅拌5小时，过滤，真空除去乙腈。油状残余物再溶于乙酸乙酯并用10%硫酸氢钾和水洗涤。真空除去乙酸乙酯得出19.6g粗产物。粗产物通过其二环己基胺盐用异丙醚作溶剂结晶而纯化。(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己基胺盐的分析样品通过乙酸乙酯重结晶而制备;m.p.146-147°;[α]D＝-39.6°(C＝1.39，氯仿)。
C11H12O3S·C12H23N的计算值C，68.11;H，8.70;N，3.45;S，7.91
实测C，67.93;H，8.71;N，3.37;S，7.94b)[R-(R＊，S＊)]-3，4-二氢-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-5(2H)-乙酸乙酯(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己基胺盐(1.76g，4.34mmol，1.01当量)悬浮于乙酸乙酯(123ml)中的悬浮液用5%硫酸氢钾(5%19ml)和食盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。
游离酸溶于干燥的二氯甲烷(25ml)，冷至0°(冰-盐浴)，用水合1-羟基苯并三唑(611mg，4.52mmol)和1-乙基-3-(3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺(897mg，4.68mmol)处理并于0℃搅拌1.0小时。溶液用(R)-3，4-二氢-3-氨基-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-5(2H)-乙酸乙酯[根据Slade等，J.Med.Chem.，Vol.28，P1517-1521(1985)的方法制备](1.55g，4.29mmol)和4-甲基吗啉(0.48ml，4.37mmol)处理，并继续在0°搅拌1.0小时，室温搅拌1.0小时。反应混合物用乙酸乙酯(104ml)稀释，依次用水(16ml)，5%硫酸氢钾(2×16ml)，饱和碳酸氢钠(16ml)和食盐水(16ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物在硅胶柱(Merck)上层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)淋洗柱子给出1.347g浆状产物;Rf＝0.80(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
c)[R-(R＊，S＊)]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-5(2H)-乙酸部分(b)的乙酯产物(1.347g，2.768mmol)的甲醇(14ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷至0°(冰-盐浴)，然后滴加预先清洗(氩气，30分钟)的1.0N氢氧化钠溶液(11ml，4当量)，在加入和反应过程中保持氩气鼓泡。反应混合物在0°搅拌1.0小时，在0°用5%硫酸氢钾(46ml)酸化至PH2.0再用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机萃取液用食盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(10ml)并用己烷(50ml)分批处理，刮擦混合物以形成固体。倾析上层清液，固体再用己烷(50ml)和戊烷(2×100ml)研制，与第一个100ml戊烷搅拌4小时和第二次100ml在氩气中搅拌过夜。所得产物再真空干燥12小时给出1.048g无定形固体产物;Rf＝0.57(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝-169.9°(C＝0.61，甲醇).
1H NMR(CDCl3)1.99(d，1H)，2.76(t，1H，J＝11Hz)，3.10(m，2H)，3.54(m，1H)，3.76(m，1H)，4.10(d，1H，J＝17Hz)4.65(m，1H)，4.86(d，1H，J＝17Hz)，7.12-7.68(m，9H).
C20H22N2O4S·0.17C5H12·0.52 H2O计算值C，57.15;H，5.30;N，6.40;S，14.64;SH，7.55实测C，57.15;H，4.99;N，6.14;S，14.72;SH，8.02.
实施例3(S，S)-1，3，4，5-四氢-4-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸a)N-(N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酰)甘氨酸乙酯在0°氩气中，将水合羟基苯并三唑(1.42g，10.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.10g，11.0mmol)加到N-邻苯二甲酰基-L-苯丙酰胺(2.95g，10.0mmol)于干燥二氯甲烷(30ml)的溶液中。在0℃搅拌30分钟后，产生的混合物用甘氨酸乙酯盐酸盐(1.675g，12.0mmol)和N-甲基吗啉(1.32ml，12.0mmol)处理。在0℃搅拌1小时和室温搅拌3小时后，混合物分配于乙酸乙酯-5%硫酸氢钾之间。有机相依次用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤;干燥(硫酸钠)并蒸发至干。粗产物用乙醚研制给出3.542g白色晶体产物;m.p158-159℃;Rf＝0.33(丙酮∶己烷，2∶3);[α]D＝-99.7°(C＝0.61，氯仿)。
b)(S)-1，3，4，5-四氢-4-邻苯二甲酰亚氨基-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸乙酯五氧化磷(9.6g，68mmol)和85%磷酸(6ml)加热搅拌直到所有五氧化磷溶解。产生的粘性液体被导入冰乙酸(36ml)中，依次用N-(N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酰基)甘氨酸乙酯(2.241g，5.90mmol)和三噁烷(0.75g，8.3mmol)处理，并在氩气氛中80℃(浴温)下加热。在80℃搅拌6.5小时后混合物用另一批三噁烷(0.75g，8.3mmol)处理。在80℃再搅拌16小时后，反应用冰-水混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水(3×)，饱和碳酸氢钠(直到洗出液呈碱性)和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发至干。粗产物经硅胶(whatmann LPS-1)快速色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(35∶65)洗脱给出1.718g无色泡沫状产物;Rf＝0.38(乙酸乙酯∶甲苯，3∶7)。
c)(S)-1，3，4，5-四氢-4-[[苯甲氧基)羰基]氨基]-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸乙酯(S)-1，3，4，5-四氢-4-邻苯二甲酰亚氨基-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸乙酯(1.67g，4.26mmol)于1.0M水合肼的乙醇溶液(9.0ml，9.0mmol)中的溶液在室温下氩气中搅拌36小时。混合物用等体积的乙酸乙酯稀释，过滤而滤液蒸发至干。剩余物置于甲苯中并再次蒸发至干。无色半固体残余物(1.81g)置于干燥的二氯甲烷(20ml)中，放在冰浴中并连续用三乙胺(0.80ml，5.8mmol)和氯代甲酸苄酯(0.77ml，5.4mmol)处理。0℃搅拌2小时后，混合物被分配于乙酸乙酯-5%硫酸氢钾之间。有机相依次用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发至干。粗产物经硅胶(whatmann LPS-1)快速色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱给出1.0747g无色泡沫状产物;Rf＝0.52(乙酸乙酯∶甲苯，3∶7)。从己烷中结晶的样品具有m.p.80-82℃;[α]D＝+87.2°(C＝0.53，氯仿)。
d)(S)-1，3，4，5-四氢-4-氨基-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸乙酯20%氢氧化钯/碳催化剂加入(S)-1，3，4，5-四氢-4-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸乙酯(1.037g，2.62mmol)的绝对乙醇(20ml)溶液中，并将产生的悬浮液在氢气氛(气球)中搅拌2小时。混合物滤过硅藻土，滤液蒸发至干。半固体残余物用己烷研制给出0.63g白色晶状固体产物;m.p.71-73℃;Rf＝0.38(甲醇∶二氯甲烷，1∶9);[α]D＝77.5°(C＝0.59，氯仿)。
e)(S，S)-1，3，4，5-四氢-4-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸乙酯(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸(从如前述的麻黄碱盐得到)与部分(b)的产物根据实施例1部分(b)的方法反应，得出无色泡沫标题化合物;Rf＝0.30(乙酸乙酯∶己烷;1∶1)。
f)(S，S)-1，3，4，5-四氢-4-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸部分(e)产物的甲醇溶液用1N氢氧化钠根据实施例1部分(c)的方法处理给出标题化合物白色固体;m.p.149-151℃(分解)。Rf＝0.47(二氯甲烷∶乙酸∶甲醇，20∶1∶1);[α]D＝+112.2°(C＝0.58，甲醇)C22H24N2O4S的计算值C，64.06;H，5.86;N，6.79;S，7.77;SH，8.02实测C，64.20;H，6.09;N，6.43;S，7.68;SH，8.33。
实施例4(S，S)-1，3，4，5-四氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸a)(S，S)-1，3，4，5-四氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸乙酯(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(从如前述的二环己基胺盐得到)与实施例3部分(d)的产物根据实施例2部分(b)的方法反应得出标题产物无色泡沫;R＝0.35(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
b)(S，S)-1，3，4，5-四氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基-3-氧代-2H-2-苯并吖庚因-2-乙酸部分(a)的产物的甲醇溶液根据实施例2部分(c)的方法用1N氢氧化钠处理，得出标题产物白色固体;m.p.181-183°(分解);Rf＝0.49(二氯甲烷∶乙酸∶甲醇，20∶1∶1);[α]D＝+103.4°(C＝0.57，甲醇)。
C21H22N2O4S的计算值C，63.30;H，5.56;N，7.03;S，8.05;SH，8.30;
实测值C，63.35;H，5.65;N，6.87;S，8.07;SH，9.40。
实施例5[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯将(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸，麻黄碱盐(1.547g，3.83mmol，1.01eq.)悬浮在乙酸乙酯(72ml)中，用稀盐酸(72ml水+5.4ml 1.0N盐酸然后36ml水+1.8ml 1.0N盐酸)，盐水(12ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤并蒸发至干。真空干燥所得无色浆状物1小时，得到1.062g(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸。
上述游离酸溶于无水二甲基甲酰胺(21.8ml)中，冷至0℃(冰-盐浴)，用1-羟基苯并三唑水合物(540mg，3.99mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(792mg，4.13mmol)处理并在氩气氛下于0℃搅拌1.0小时。所得清亮溶液用(S)-2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯[按Watthey等J.Med.Chem.，28，P.1511-1516(1985)所述制备](1.0g，3.81mmol)处理并在0℃继续搅拌1.0小时以及室温搅拌1.0小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，连续用水(15ml)，5%硫酸氢钾(2×15ml)，饱和碳酸氢钠(15ml)以及盐水(15ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷的混合物(1∶4;1∶2)淋洗，得到1.725g浆状产物;Rf＝0.42(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
b)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸将部分(a)的乙基酯产物(1.725g，3.574mmol)的甲醇(18.0ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷至0℃(冰-盐浴)然后滴加预清洗过的(氩气，30分钟)1.0N氢氧化钠(14.3ml，4eq.)处理，并在加入和反应过程中维持氩气鼓入反应混合物。在0℃搅拌1.0小时，在0℃用5%硫酸氢钾(60ml)酸化至PH1.0，然后用乙酸乙酯(2×120ml)提取。有机提取物用盐水(30ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发至干。粗产物溶于二氯甲烷(10ml)中并分批用己烷(50ml)处理，将混合物刮擦以形成固体。将上层清液滗析，固体再用己烷(2×50ml)和戊烷(2×100ml)研磨，在第一份100ml戊烷加入搅拌4.0小时后再加入另一份100ml戊烷在氩气氛下搅拌过夜。所得产物然后真空干燥12小时得到1.438g非晶形固体产物，Rf＝0.53(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝-140.4°(C＝0.76，甲醇)元素分析 C22H24N2O4S·0.11C5H12计算值C，64.42;H，6.07;N，6.66;S，7.63;SH，7.87实测值C，64.07;H，6.13;N，6.34;S，7.25;SH，7.14.
1NMR(CDCl3)1.42(t，1H)，1.95(m，1H)，2.44-2.90(m，7H)，3.27(m，1H)，4.37(d，1H，J＝17Hz)，4.52(m，1H)，4.67(d，1H)，J＝17Hz)，6.86-8.00(m，9H).
实施例6[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氧基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(乙酰硫基)-2-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯将悬浮在乙酸乙酯(120ml)中的(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(1.70g，4.19mmol)悬浮液用5%硫酸氢钾(5×20ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥，得到954mg浆状游离酸。
上述游离酸溶于干燥二氯甲烷(25ml)中并冷至0℃(冰-盐浴)，用1-羟基苯并三唑水合物(594mg，4.40mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(870mg，4.54mmol)处理并于0℃搅拌1.0小时。该溶液用(S)-2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯[按Watthey等，J.Med.Chem.，28，P1511-1516(1985)所述制备](1.0g，3.81mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液处理并在0℃续搅拌1.0小时及室温搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，连续用水(15ml)，5%硫酸氢钾(2×15ml)，饱和硫酸氢钠(15ml)及盐水(15ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶4;1∶2)洗脱得到1.632g浆状产物。从柱中还得到另外127mg异构体混合物(比例1∶1)，Rf＝5.0(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
b)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸将部分(a)的乙基酯产物(1.57g，3.35mmol)的甲醇(17.0ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷至0℃(冰-盐浴)然后滴加预清洗过的(氩气，30分钟)1.0N氢氧化钠溶液(13.4ml，4.0eq)处理，并在加入和反应过程中维持氩气鼓入。反应混合物在0℃搅拌1.0小时，在0℃用5%硫酸氢钾(60ml)酸化至PH1.0小时，然后用乙酸乙酯(2×110ml)提取。有机提取物用盐水(30ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(10ml)中，并分批用己烷(50ml)处理，将混合物刮擦以形成固体。将上层清液滗析并将固体用另外的己烷(2×50ml)和戊烷(2×100ml)研制，在第一份100ml戊烷加入搅拌4小时后再加入另一份100ml戊烷在氩气下搅拌过夜。所得产物然后真空干燥12小时，得到1.237g产物;Rf＝0.58(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝-155.5°(C＝0.73，甲醇)。
元素分析 C21H22N2O4S·0.1C5H12·0.18H2O计算值C，63.14;H，5.81;N，6.85;S，7.84;SH，8.09实测值C，63.14;H，5.85;N，6.58;S，7.50;SH，7.50。
1H-NMR-(CDCl3)1.88(m，1H)，1.97(d，1H)，2.62(m，2H)，3.07(m，2H)，3.25(m，1H)，3.51(m，1H)，4.39(d，1H，J＝17Hz)，4.45(m，1H)，4.64(m，1H，J＝17Hz)，7.07-7.41(m，9H).
实施例7[2S-[2α，5α(R＊)]]-5，6-二氢-5-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸a)(2S-顺式)-5，6-二氢-5-苯二甲酰亚氨基-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸，乙基酯按美国专利4，460，579的实施例例1(a)至1(c)的方法，得到15.6g非对映体产物混合物。该混合物在乙醚(500ml)中回流4小时，冰浴中冷却，过滤得到5.9g(2R-反式)-5，6-二氢-5-苯二甲酰亚氨基-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸，乙基酯;m.p.166-168℃;Rf＝0.40(己烷∶乙酸乙酯，1∶1);[α]D＝-72.9°(C＝1，氯仿)。
元素分析 C22H20N2O5S计算值C，62.25;H，4.75;N，6.60;S，7.77实测值C，62.21;H，4.82;N，6.63;S，7.52。
将产物混合物的剩余部分与回流乙醚(125ml)研制，得到第二批0.9g(2R-反式)异构体产物。残留物再用回流乙醚研制得到0.75g不溶物[主要是(2R-反式)异构体]和7.1g富含(2S-顺式)异构体的物质。6.0g富含(2S-顺式)异构体产物经两根串联的Waters Prep LC柱层析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱。汇集包含产物部分，得到4.8g(2S-顺式)-5，6-二氢-5-苯二甲酰亚氨基-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸，乙基酯，m.p.66-68℃;[α]D＝-101.2℃.TLC同异构体A。
元素分析 C22H20N2O5S·0.2H2O计算值C，61.83;H，4.79;N，6.55;S，7.50实测值C，61.83;H，5.07;N，6.25;S，7.42。
b)(2S-顺式)-5，6-二氢-5-氨基-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸，乙基酯将部分(a)所得的(2S-顺式)异构体产物(约85%非对映体纯，3.03g，7.1mmol)的氯仿(15ml)溶液用甲基肼(850μl，736mg，16.0mmol)处理。室温搅拌24小时后，混合物用乙酸乙酯和乙醚稀释并过滤。滤液用0.5N盐酸提取两次并将合并后的含水提取液用1N氢氧化钠碱化。含水混合物用二氯甲烷提取三次，合并后的二氯甲烷提取液干燥(硫酸钠)，过滤，除溶剂得1.648g浅黄色油状产物;Rf＝0.43(二氯甲烷∶乙酸∶甲醇，8∶1∶1)。NMR分析表明该产物为约84%非对映体纯。
c)[2S-[2α，5α(R＊)]]-5，6-二氢-5-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)乙酸，乙基酯(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(1.318g，3.25mmol)分配在乙酸乙酯和5%硫酸氢钾中。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤及除去溶剂得到游离酸，为无色油。将该游离酸和部分(b)的(2S-顺式)产物(84%非对映体纯，960mg，3.26mmol)的混合物溶在二氯甲烷(25ml)中并用1-羟基苯并三唑水合物(622mg，4.6mmol)处理，随后冷至-10℃。混合物接着用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(687mg，3.58mmol)处理。然后在一小时内缓慢加热至0℃，随后将混合物加热至室温。4小时后，溶液用乙酸乙酯稀释并依次用水，5%硫酸氢钾，水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，并除去溶剂。残余物经快速色谱(Merck硅胶，1∶1-乙酸乙酯∶己烷)，得到804mg无色泡沫体产物;Rf＝0.33(含50%乙酸乙酯的己烷)。NMR分析标明该产物相对于乙酰硫基中心为91%非对映体纯。
d)[2S-[2α，5α(R＊)]]-5，6-二氢-5-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸将部分(c)的乙基酯产物(500mg，1.0mmol)的甲醇(5ml，通过鼓入氩气脱氧)溶液在0℃用冰冷却的1N氢氧化钠(5ml，通过鼓入氩气脱氧)处理且将所形成的混合物在氩气氛下于0℃搅拌30分钟。该溶液用10%硫酸氢钾(15ml)酸化，加水稀释并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液以水及盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到一油/泡沫体。该产物经快速层析(Merck硅胶，20∶1∶1-二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)。合并含有产物部分并除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中并依次用水，0.5N盐酸，以及盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并再次除去溶剂。所得油溶于少量乙酸乙酯和乙醚中并用己烷研磨。混合物蒸发至干，在己烷中成浆，再次蒸发至干，真空干燥得到392mg白色泡沫体产物;Rf＝0.24(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝-13.2°(C＝0.5，氯仿)。HPLCYMCS3 ODS柱(6.0×150mm);用44%A90%水-10%甲醇-0.2%磷酸和56%B10%水-90%甲醇-0.2%磷酸洗脱;流速1.5ml/min，在220nm检测;tR＝26.22分钟和tR＝24.64分钟(9.3%5α(S＊)异构体)。
元素分析 C21H22N2O4S2·0.17H2O计算值C，58.18;H，5.19;N，6.46;S，14.79;SH，7.63实测值C，58.20;H，5.51;N，6.44;S，14.46;SH，6.60。
实施例8[2S-[2α，5α(R＊)]]-5，6-二氢-5-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸a)[2S-[2α，5α(R＊)]]-5，6-二氢-5-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸，乙基酯按实施例1部分(b)的方法使(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸(由前述的麻黄碱盐制得)与实施例7部分(b)的产物反应，得到白色泡沫标题产物;Rf＝0.29(含50%乙酸乙酯的己烷)。
NMR分析标明该产物为非对映体纯。
b)[2S-[2α，5α(R＊)]]-5，6-二氢-5-[[2-(巯甲基-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-2-苯基-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-乙酸将部分(a)产物的甲醇溶液按实施例1部分(c)的方法用1N氢氧化钠处理，得到比较硬的白色泡沫标题产物;
Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝+42.9°(C＝1.0，氯仿)。
HPLCYMC S3 ODS柱(6.0×150mm);用44%A90%水-10%甲醇-0.2%磷酸和56%B10%水-90%甲醇-0.2%磷酸;220nm检测流速为1.5ml/min;tR＝33.45min(99.1%)。
元素分析 C22H24N2O4S2计算值C，59.44;H，5.44;N，6.30;S，14.42;SH，7.44实测值C，59.63;H，5.84;N，5.99;S，14.54;SH，6.83。
实施例9(S，S)-六氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸a)N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯甲氧基)羰基]-L-赖氨酸，甲基酯将碳酸铯(4.28g，13.1mmol)加到N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯甲氧基)羰基]-L-赖氨酸(10g，26.3mmol)和20%水-甲醇(60ml)的混合物中。五分钟内溶液变成均相并除去溶剂，残余水利用乙腈(3×)共沸除去。所得油真空干燥，并溶于无水二甲基甲酰胺内，用碘甲烷(3.2ml，2.0eq)处理。反应混合物在氩气氛下于室温搅拌1.5小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释，依次用水(2×25ml)，饱和碳酸氢钠(25ml)以及盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥，得到10.11g浅黄色浆状产物;Rf＝0.30(乙酸乙酯∶己烷，1∶2)。
b)(S)-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-六氢-2H-吖庚因-2-酮将部分(a)的甲基酯产物(8.532g，21.63mmol)的无水甲醇(100ml)溶液用10%披钯碳催化剂(2.13g)处理并在50psi氢化2小时。混合物用甲醇(100ml)稀释并通过微孔装置中硅藻土板过滤，用甲醇(3×100ml)洗涤板孔。将清亮滤液蒸发至干，真空干燥并将残留油溶于无水二甲苯(70ml)中。该溶液在氩气氛中回流20小时，冷却至室温，乙酸乙酯(425ml)稀释，并依次用5%硫酸氢钾(85ml)，饱和碳酸氢钠(85ml)和盐水(85ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到2.76g白色固体产物;m.p.146-147℃;Rf＝0.58(乙酸乙酯);[α]D＝+4.5°(C＝1.0，甲醇)。
元素分析 C11H20N2O3计算值C，57.87;H，8.83;N，12.27实测值C，58.12;H，8.63;N，12.26。
c)(S)-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-六氢-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，乙基酯将部分(b)的2H-吖庚因-2-酮产物(2.966g，12.99mmol)的无水四氢呋喃(21.0ml)悬浮液用1.0M叔丁醇钾/四氢呋喃(16.9ml，1.3eq.)处理并在氩气氛中室温搅拌5分钟。所得清亮的浅棕色溶液滴加溴乙酸乙酯(2.34ml，1.7eq.)处理，室温搅拌1.0小时然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。混合物以饱和碳酸氢钠(20ml)，5%硫酸氢钾(15ml)以及盐水(15ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，以己烷和乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶6;1∶3)洗脱，得3.387g浆状产物;Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
d)(S)-3-氨基-六氢-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，乙基酯，盐酸盐将部分(c)的乙基酯产物(3.278g，10.13mmol)的无水二噁烷(80ml)溶液以4.0M氢氯酸/二噁烷(31ml，0.124mol，12eq)处理并在氩气氛下室温搅拌20小时。反应混合物挥发至干，将产物以乙醚蒸发几次，然后真空干燥，得到2.541g白色晶状吸湿固体产物;Rf＝0.32(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1)。
e)(S，S)-3-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，乙基酯将(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸，麻黄碱盐(1.625g，4.028mmol，1.01eq.)悬浮在乙酸乙酯(75ml)中，用稀盐酸(75ml水+5.7ml 1.0N盐酸，然后40ml水+1.9ml 1.0N盐酸)，盐水(15ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发至干。所得无色浆状物真空干燥1.0小时得到1.05g游离酸。
上述游离酸溶于干燥二甲基甲酰胺(25ml)中，冷至0℃(冰-盐浴)，以1-羟基苯并三唑水合物(567mg，4.20mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(832mg，4.34mmol)并在0℃于氩气氛下搅拌1.0小时。所得清亮溶液以部分(d)的乙基酯盐酸盐产物(1.0g，3.988mmol)的无水二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液和4-甲基吗啉(0.45ml，1.0eq)处理并继续在0℃搅拌1.0小时及室温搅拌2.0小时。反应混合物以乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用水(15ml)，5%硫酸氢钾(2×15ml)，饱和碳酸氢钠(15ml)及盐水(15ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶4;1∶2)洗脱，得1.618g浆状产物;Rf＝0.030(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
f)(S，S)-六氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸将部分(e)的乙基酯产物(1.537g，3.53mmol)的甲醇(18ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷至0℃(冰-盐浴)然后滴加预清洗过的(氩气，30分钟)1.0N氢氧化钠溶液(14.2ml，4eq.)处理，并在滴加和反应过程中维持鼓入氩气。反应混合物在0℃搅拌1.0小时，在0℃以5%硫酸氢钾(60ml)酸化至PH2.0然后用乙酸乙酯(2×100ml)提取。有机提取液用盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(5ml)中，用己烷(50ml)分批处理，将混合物刮擦以形成固体。上层清液滗析并将固体用较多己烷(3×50ml)处理，所得固体用戊烷(4×40ml)蒸发。真空干燥所得固体12小时得到1.261g非晶形固体产物;Rf＝0.43(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝+20.2°(C＝0.61，甲醇)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)1.46(t，3H)，1.81(m，6H)，2.60(m，2H)，2.87(m，3H)，3.21(m，1H)，3.71(m，1H)，4.17(s，2H)，4.68(m，1H)，7.13-7.27(m，5H).
元素分析 C18H24N2O4S·0.2C5H12·0.45H2O计算值C，58.96;H，7.11;N，7.24;S，8.28;SH，8.54;
实测值C，58.96;H，6.86;N，7.07;S，8.31;SH，8.43。
实施例10(S，S)-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸a)(S，S)-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，乙基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(2.81g，6.93mmol或1.01eq.)悬浮在乙酸乙酯(200ml)的悬浮液以5%硫酸氢钾(5×30ml)及盐水(40ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥得1.737g游离酸，为清亮浆状物。
上述游离酸溶于干燥二氯甲烷(30ml)中，冷至0℃(冰-盐浴)用1-羟基苯并三唑水合物(978mg，7.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(1.435mg，7.49mmol)处理并在0℃搅拌1.0小时。所得溶液以(S)-3-氨基-六氢-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，乙基酯，盐酸盐(1.58g，6.30mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液和4-甲基吗啉(0.77ml，7.01mmol)处理并在0℃续搅拌1.0小时及室温搅拌1.5小时。反应混合物以乙酸乙酯(170ml)稀释，依次用水(25ml)，5%硫酸氢钾(2×25ml)，饱和碳酸氢钠(25ml)及盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱得2.045g浆状产物。从柱中还得到另外261mg异构体混合物(比例1∶1);Rf＝0.45(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
b)(S，S)-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸将部分(a)的乙基酯产物(2.044g，4.86mmol)的甲醇(25ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷至0℃(冰-盐浴)然后滴加预清洗的(氩气，30分钟)1.0N氢氧化钠溶液(19.55ml，4eq)处理，并在滴加和反应过程中维持鼓入氩气。反应混合物在0℃搅拌1.0小时，用5%硫酸氢钾(85ml)在0℃(酸化至PH2.0然后以乙酸乙酯提取(2×140ml)。有机提取液用盐水(35ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(10ml)中并分批用己烷(50ml)处理，将混合物刮擦以形成固体。滗析上层清液并将固体用较多己烷(2×50ml)和戊烷(2×100ml)研磨，在第一批100ml戊烷加入搅拌4小时后加入第二批100ml戊烷在氩气氛下过夜。然后将所得产物真空干燥12小时得到1.618g非晶形固体产物;Rf＝0.53(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，10∶1∶1);[α]D＝+8.04°(C＝0.56，甲醇)。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)1.71(m，6H)，2.02(d，1H)，3.16(m，3H)，3.61(m，1H)，3.70(m，1H)，4.17(s，2H)，4.65(m，1H)，7.18-7.72(m，5H).
元素分析 C17H22N2O4S
计算值C，58.27;H，6.33;N，7.99;S，9.15;SH，9.44实测值C，58.43;H，6.56;N，7.85;S，8.96;SH，10.27。
实施例11[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-八氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代噻唑并[3，2-α]]吖庚因-3-羧酸a)N2-邻苯二甲酰-L-赖氨酸将N6-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸(10.827g，43.9mmol)和碳酸钠(4.665g，44.0mmol)的混合物在170ml乙醇∶水(1∶3)中搅拌2.5小时。旋转蒸发除去乙醇，所余水溶液用N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺(9.66g，44.0mmol)处理。室温搅拌1.5小时，将溶液过滤，用二氯甲烷(200ml)处理，含水层用6N盐酸酸化(至PH2.8)。将各层摇动并分离。含水层用乙酸乙酯再次提取并将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，除去溶剂得到几乎无色油/玻璃体(19.510g)。
上述残留物冷至0℃，用三氟乙酸(150ml)处理，并使混合物室温搅拌3小时。旋转蒸发除去三氟乙酸，残留物用甲苯共沸两次。粗产物溶于水中并置于Dowex AG50-X2(100-200目，300ml，酸型)柱内依次用1∶1甲醇∶水(600ml)，水(500ml)，最后为5∶95吡啶∶水(1000ml)洗脱。合并所要部分，除去溶剂再溶于水，冷冻干燥得到7.850g白色固体产物;Rf＝0.57(正丁醇∶水∶乙酸∶乙酸乙酯，1∶1∶1∶1)。
b)[2(S)，4R]-4-(甲氧羰基)-α-苯二甲酰亚氨基-2-噻唑烷戊酸将N2-邻苯二甲酰-L-赖氨酸(7.710g，27.9mmol)的无水二甲基甲酰胺(135ml)浆状液用4-甲酰基-1-甲基吡啶苯磺酸盐(7.320g，26.2mmol)处理。所产生的黑色混合物逐渐成为均相。室温搅拌1小时后，混合物用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(8.15ml，8.30g，54.5mmol)处理，5分钟后用L-半胱氨酸，甲基酯，盐酸化物(4.53g，26.3mmol)处理。黑色溶液搅拌2.5小时，然后用盐酸(PH1.7，300ml)和氯仿(150ml)稀释。含水层用0.5N盐酸调节至PH4.3-4.4接着用氯仿提取五次。合并的氯仿提取液用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤，浓缩得1.84g粗产物，为暗橙红色油。Rf＝0.58(大点)(乙酸∶乙酸乙酯，15∶85)。
NMR标明异构体比例为2∶1。
c)[3R-(3α，6α)]-八氢-6-苯二甲酰亚氨基-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸，甲基酯将部分(b)的产物(1.84g，4.7mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液用2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(1.400g，5.67mmol)处理并使混合物室温搅拌3天。旋转蒸发除去四氢呋喃，残余物溶于乙酸乙酯中并依次用0.5N盐酸(2×)，50%饱和碳酸氢钠，水，及盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤除去溶剂。所得橙色油经快速色谱(Merck硅胶，含40-50%乙酸乙酯的己烷)，得到1.126g产物，为1∶1非对映体混合物;Rf＝0.22及0.20(含40%乙酸乙酯的己烷)。
d)[3R-(3α，6α，9αβ)]-八氢-6-苯二甲酰亚氨基-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸，甲基酯将部分(c)的甲基酯产物(1.110g)和对-甲苯磺酸水合物(2.33g)在苯(20ml)中的混合物回流除水(Dean-Stark分水器)2.5小时。冷却后的混合物用乙酸乙酯稀释并用50%饱和硫酸氢钠，水，及盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，除去溶剂。残留物经快速色谱(Merck硅胶，含10-20%乙酸乙酯的二氯甲烷)，得到基本纯净的产物，为灰白色泡沫。该泡沫体溶于热乙酸乙酯/己烷中，冷却，加入晶种，得到白色细针状体(845mg)。从母液中还得到另外50mg固体产物，纯净产物总计895mg;m.p.154-155℃;[α]D＝-31.8°(C＝0.52，氯仿);Rf＝0.22(含40%乙酸乙酯的己烷)。
e)[3R-(3α，6α，9αβ)]-6-氨基-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸，甲基酯，盐酸盐将部分(d)的甲基酯产物(875mg，2.34mmol)的绝对乙醇(50ml)浆状液用水合肼(115μl，118mg，2.37mmol)处理并将所得溶液间歇性加热以便在起初两小时内进行加溶作用。室温搅拌3天后，再加入另外水合肼(80μl，82.6mg，1.65mmol)，混合物再搅拌一天。将反应蒸发至干，白色残留固体在冷的(0℃)的0.5N盐酸(60ml)中搅拌3.5小时。滤出固体，滤液用1N氢氧化钠碱化至PH11-12并用二氯甲烷(3×)和乙酸乙酯提取。将合并的有机提取液干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂，得到几乎无色油(约600mg)。该油以水(10ml)和1.0N盐酸(3.0ml)处理，回荡至不再有油存在为止，将混合物冻干得到674mg浅黄色固体产物;Rf＝0.64(大点)(正丁醇∶水∶乙酸∶乙酸乙酯，1∶1∶1∶1)。
f)[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-八氢-6-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸，乙基酯将部分(e)的甲基酯，盐酸盐产物(374mg，1.33mmol)分配在饱和碳酸氢钠及二氯甲烷间。二氯甲烷提取液干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂，得到游离胺，为浅黄色油(302mg，1.16mmol)。另外将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(648mg，1.60mmol)分配在乙酸乙酯和5%硫酸氢钾之间。乙酸乙酯层以水及盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂，得无色油状游离酸。将游离胺及游离酸在二氯甲烷(9ml)中的混合物用羟基苯并三唑水合物(550mg，4.07mmol)处理，冷至0℃，接着用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(313mg，1.63mmol)处理。混合物在0℃搅拌1小时，随后室温搅拌3小时。再加入另外100mg1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺并续搅拌过夜。所得溶液用乙酸乙酯稀释并依次用水，5%硫酸氢钾，水，50%饱和碳酸氢钠，及盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。所得黄色油经快速色谱(Merck硅胶，含30%丙酮的己烷)，得396mg产物，为87∶13侧链非对映体混合物。该混合物再次经快速(Merck硅胶，含35-40%乙酸乙酯的己烷)层析，得318mg白色泡沫产物(94-95%非对映体纯);Rf＝0.29(大量)和0.26(少量)，[6α(R＊)异构体];[α]D＝-84.4°(C＝0.36，氯仿)。
g)[3R-{3α，6α(S＊)，9αβ]]-八氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸将部分(f)的乙基酯产物(308mg，0.68mmol)的甲醇(4ml，经鼓入氩气脱氧)的溶液用1N氢氧化钠(3.5ml，经鼓入氩气脱氧)处理，所得均相混合物在氩气氛下搅拌2小时。混合物用10%硫酸氢钾(15ml)酸化，水稀释并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，除去溶剂得一固体。该固体溶于二甲基甲酰胺(1ml)中，乙酸乙酯稀释，经快速色谱(Merck硅胶，含5%乙酸的乙酸乙酯)，得到所要白色固体产物，该固体用乙酸乙酯/乙醚研磨，过滤收集，干燥得144mg产物;m.p.217-220℃;Rf＝0.52(含5%乙酸的乙酸乙酯);[α]D＝-64.3°(C＝0.36，二甲基甲酰胺)。NMR分析表明产物为含有7%相应6α(R＊)异构体的93%非对映体纯。
HPLCYMC S3 ODS柱(6.0×150mm);用44%A90%水-10%甲醇-0.2%磷酸和56%B10%水-90%甲醇-0.2%磷酸洗脱;220nm检测流速为1.5ml/min;tR＝12.27min标明纯度＞95%(没有分离6α(S＊)和6α(R＊)异构体，由HPLC检测)元素分析 C18H22N2O4S2·0.4H2O计算值C，53.82;H，5.72;N，6.97;S，15.96;SH，8.21实测值C，53.88;H，5.67;N，6.78;S，15.37;SH，4.91。
实施例12[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-八氢-6-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸按实施例11的方法，但在部分(f)中使用(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸，得到白色固体标题化合物;m.p.212-213℃;
Rf＝0.55(含5%乙酸的乙酸乙酯);D＝-36.5°(C＝0.36，二甲基甲酰胺)。HPLCYMC S3 ODS柱(6.0×150mm);用44%A90%水-10%甲醇-0.2%磷酸和56%B10%水-90%甲醇-0.2%磷酸洗脱;220nm检测流速为1.5ml/min;tR＝15.96标明纯度为99.2%。
元素分析 C19H24N2O4S2计算值C，55.86;H，5.92;N，6.86;S，15.70;SH，8.09实测值C，55.99;H，6.01;N，6.75;S，15.70;SH，7.81。
实施例13[S-(R＊，R＊)-3，4-二氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因(benzoxazepine)-5(2H)-乙酸a)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-O-(2-硝基苯基)-L-丝氨酸在1.0小时内向冷却的(0℃，冰-盐浴)60%氢化钠(10.1g，0.25mol)的无水二甲基甲酰胺(200ml)悬浮液中滴加入N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丝氨酸(24.3g，0.118mol)的无水二甲基甲酰胺(25ml)溶液，在0℃继续搅拌至起泡平息(约2.0小时)。在20分钟内向反应混合物中滴加1-氟-2-硝基苯(14.3ml，0.13mol)，在氩气氛下于0℃搅拌4.0小时然后倾入冰-水(750ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。含水层用6N盐酸(70ml)调节至PH1.0，乙酸乙酯(3×500ml)提取并将合并的有机提取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物混合物经硅胶柱(Merck)色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶5∶0.2)洗脱得27.22g产物，为黄色稠浆;Rf＝0.27(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，100∶5∶0.5)。
b)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-O-(2-氨基苯基)-L-丝氨酸将部分(a)的产物(27.1g，83mmol)的无水甲醇(500ml)溶液用10%披钯碳催化剂(900mg)处理，并在40psi氢化2.0小时。反应混合物通过微孔装置中的硅藻土板过滤，用甲醇彻底洗涤板(5×100ml)。黑色滤液蒸发至干并真空干燥，得一黑色固体。粗产物经二氯甲烷∶己烷(1∶4)研制得17.69g浅褐色固体产物;Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)。
c)(S)-3-[[(二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮将部分(b)的产物(16.69g，56.3mmol)的无水二甲基甲酰胺(121ml)溶液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(10.64g，55.5mmol)处理且室温搅拌3.0小时。反应混合物分配在乙酸乙酯(2×492ml)和1.0N碳酸氢钠(492ml)间，合并后的有机提取液用水(3×492ml)，盐水(492ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶4，1∶2，1∶1)洗脱得10.5g灰白色晶体产物;Rf＝0.40(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)。
d)(S)-3-[[(二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸，乙基酯在氩气氛下将部分(c)的产物(1.0g，3.59mmol)的干燥四氢呋喃(10ml)溶液冷至0℃(冰-盐浴)，以粉状氢氧化钾(259mg，4.6mmol)和四丁基溴化铵(172mg，0.53mmol)处理，搅拌5分钟然后用2-溴乙酸乙酯(0.50ml，1.2eq.)处理。反应混合物在氩气氛中室温搅拌19.0小时，在二氯甲烷(2×25ml)和水(13ml)间分配并将合并的有机提取液用水(2×13ml)，盐水(10ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥，粗产物混合物经硅胶(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶9;1∶4)洗脱得860mg浆状物;Rf＝0.67(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
e)(S)-3-氨基-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸，乙基酯，盐酸盐将部分(d)的产物(4.0g，11mmol)的无水二噁烷(85ml)溶液以4.0M氢氯酸/二噁烷(33.6ml，0.134mol或12.2eq.)处理并在室温搅拌20小时。反应混合物蒸发至干，将所得浆状物用甲苯(2×)和乙醇(1×)蒸发然后真空干燥得3.466g产物，为浅金色浆状物;Rf＝0.48(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)。
f)[S，(R＊，R＊)]-3-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸，乙基酯按实施例1部分(b)的方法使(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸(按前述方法由其麻黄碱盐得到)与部分(e)的产物反应，得到白色浆状泡沫标题化合物;Rf＝0.62(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
g)[S-(R＊，R＊)]-3，4-二氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-1，5-苯并吖庚因-5(2H)-乙酸按实施例1部分(c)的方法使部分(f)的产物的甲醇溶液用1.0N氢氧化钠处理，得到非晶形固体标题化合物;Rf＝0.62(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1∶1);[α]D＝-140.2°(C＝0.61，甲醇)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)1.43(t，1H)，2.51-2.90(m，5H)，4.17，(t，1H，J＝10Hz)，4.29(d，1H，J＝17Hz)，4.69(t，1H，J＝7Hz)，4.71(d，1H，J＝17Hz)，6.76(d，1H)，7.05-7.26(m，9H).
元素分析 C21H22N2O5S计算值C，60.86;H，5.35;N，6.76;S，7.74;SH，7.98实测值C，60.85;H，5.54;N，6.74;S，7.66;SH，6.29。
实施例14[S，(R＊，R＊)]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸a)[S，(R＊，R＊)]-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸，乙基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(1.35g，3.81mmol)悬浮在乙酸乙酯(120ml)中，用5%硫酸氢钾(5×20ml)及盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥，得到游离酸。
上述游离酸溶于干燥二氯甲烷(25ml)中，冷至0℃(冰-盐浴)，用1-羟基苯并三唑水合物(541mg，4.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(792mg，4.13mmol)处理并于氩气氛下于0℃搅拌1.0小时。所得溶液以(S)-3-氨基-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸，乙基酯(1.147g，3.81mmol)和4-甲基吗啉(0.47ml，4.2mmol)处理并在0℃续搅拌1.0小时及室温搅拌1.0小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用水(15ml)，5%硫酸氢钾(2×15ml)，水(15ml)，饱和碳酸氢钠(15ml)及盐水(15ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得1.21g浆状产物。还得到另外409.6mg产物(异构体混合物，比例1∶1);Rf＝0.67(乙酸乙酯∶己烷，1∶4然后1∶1)。
b [S，(R＊，R＊)]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸将部分(a)的乙基酯产物(1.81g，2.51mmol)的甲醇(13ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷至0℃(冰-盐浴)然后滴加预清洗的(氩气，30分钟)1.0N氢氧化钠溶液(10ml，4.0eq)，并在滴加及反应过程中维持鼓入氩气。反应混合物在0℃搅拌1.0小时，在0℃用5%硫酸氢钾(45ml)酸化至PH1.0并用乙酸乙酯提取(2×80)。合并的有机提取液用盐水(20ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(10ml)中并用己烷(100ml)分批处理，将混合物刮擦以形成固体。滗析上层清液且将固体用己烷(50ml)和戊烷(2×100ml)研磨，在第一批100ml戊烷加入搅拌4.0小时后加入第二批100ml戊烷在氩气氛中过夜。然后真空干燥产物6.0小时得到969.7mg非晶形固体;Rf＝0.47(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝-143.3°(C＝0.54，甲醇)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)2.02(d，1H)，3.07(m，2H)，3.59(m，1H)，4.09(t，1H，J＝10Hz)，4.24(d，1H，J＝17Hz)，4.63(t，1H，J＝8Hz)，4.73(d，1H，J＝17Hz)，4.93(m，1H)，7.04-7.26(m，9H)，7.42(d，1H).
元素分析 C20H20N2O5S·0.147C5H12·0.43H2O计算值C，59.46;H，5.44;N，6.69;S，7.65;SH，7.89实测值C，59.46;H，5.25;N，6.65;S，7.88;SH，7.84实施例15[3S-[1(R＊)，3α(R＊)]-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-α-甲基-2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-乙酸a)[3S-[1(R＊)，3α(R＊)]]-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-α甲基-2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将冷却的(0℃)[S-(R＊，R＊)]-3-氨基六氢-α-甲基-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯(374mg，1.75mmol)[按Thorsett等的“PeptidesStructure and Function”，Procedding 8th American Peptide Symposium，P555(1983)中所述制备]和(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(393mg，1.75mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三乙胺(245μl，178mg，1.76mmol)处理，随后由(六氟磷酸)苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(775mg，1.75mmol)处理。所得清亮，几乎无色溶液在0℃搅拌1小时然后室温搅拌3小时。混合物在乙酸乙酯和0.5N盐酸间分配并将乙酸乙酯提取液依次用水，半饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。所得溶液干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱(Merck硅胶，70∶30乙酸乙酯∶己烷)纯化，得590mg纯净产物，为无色油/泡沫体;Rf＝0.43(乙酸乙酯∶己烷，75∶25)。
b)[3S-[1(R＊)，3α(R＊)]]-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-α-甲基-2-氧代六氢-1H-吖庚因-1-乙酸将冰冷却的部分(a)产物(570mg，1.36mmol)的甲醇(7ml，经鼓入氩气脱氧)溶液用1N氢氧化钠(5.5ml，经鼓入氩气脱氧)处理。在0℃搅拌1.25小时后，该溶液用1N盐酸(9ml)酸化并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液以水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂，得到一油状体。该油经快速(Merck硅胶，含2%乙酸的乙酸乙酯)层析，合并含有产物部分并除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中并依次用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并再次除去溶剂。所得油/泡沫体先用乙酸乙酯然后用己烷研制得一白色油/泡沫体。将混合物蒸发至干，在己烷中成浆，再次蒸发至干，真空干燥得470mg白色泡沫产物;(NMR分析表明＞98%非对映体纯);Rf＝0.49(含5%乙酸的乙酸乙酯);[α]D＝-37.1°(C＝0.6，氯仿)。HPLCYMC S3 ODS柱(6.0×150mm);用44%A90%水-10%甲醇-0.2%磷酸和56%B10%水-90%甲醇-0.2%磷酸洗脱;220nm检测流速为1.5ml/min;tR＝11.02min(98.0%)。
元素分析 C21H22N2O4S2计算值C，59.32;H，6.64;N，7.69;S，8.80;SH，9.07实测值C，59.27;H，6.92;N，7.37;S，8.36;SH，8.75。
实施例16[6R-(S＊)-2，3，6，7-四氢-6-[[2-巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸a)[2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯在0-5℃，将二碳酸二叔丁基酯(Di-tert-butyldicarbomate)(21.8g，100mmol)分批加到搅拌的乙醇胺(6.1g，100mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液内。加完之后，移去冷却浴并将溶液在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(100ml)和三乙胺(21ml，150mmol)中，冷至-10℃，在10分钟内滴加甲磺酰氯(9.25g，150mmol)处理。混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释并用1N盐酸和水洗涤。乙酸乙酯层干燥(硫酸镁)，过滤，真空除去溶剂得粘性油状产物，该产物不需纯化而使用。
b)S-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-N-[(苯甲氧基)羰基]-L-半胱氨酸，二苯甲基酯将N-[(苯甲氧基)羰基]-L-半胱氨酸，二苯甲基酯(12.7g，30.1mmol)和部分(a)产物(7.20g，30.1mmol)的二甲基甲酰胺(190ml)溶液用喷雾干燥的氟化钾(25g，430mmol)处理并在氩气氛下于70-75℃搅拌20小时。冷却后，混合物在乙酸乙酯(800ml)和水(400ml)间分配。有机层用盐水(300ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空除去溶剂得一油。该油经硅胶(Merck，～1000ml)层析，用乙酸乙酯和己烷混合物(1∶4，1∶3和1∶2)洗脱，得9.13g产物;Rf＝0.35(乙酸乙酯∶己烷，1∶2)。
c)(R)-四氢-6-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，4-硫杂吖庚因-5(4H)-酮将部分(b)产物(6.13g，10.86mmol)的苯甲醚(30ml)溶液和三氟乙酸(45ml)室温搅拌两小时然后真空浓缩。残留物用异丙醚(40ml)稀释，搅拌，将异丙醚层滗析。该过程重复多次并将残留物真空干燥。将该物质和二苯磷酰基叠氮化物(4.4g，16mmol)的无水二甲基甲酰胺(75ml)混合物在氩气氛中于冰浴中冷却，在搅拌下滴加4-甲基吗啉(4.45，44mmol)。滴加完毕，混合物升至室温并搅拌20小时。在乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)间分配混合物。分层并将含水层用乙酸乙酯(50ml)再提取。合并的有机层用饱和硫酸氢钾溶液(30ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂。余留物异丙醚研磨得2.45g白色固体产物。Rf＝0.27(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
d)(R)-四氢-5-氧代-6-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，乙基酯在氩气氛中将部分(c)产物(3.55g，12.68mmol)溶在蒸馏过的四氢呋喃(40ml)的溶液冷至0℃并用粉状氢氧化钾(2.16g，40mmol)和四丁基溴化铵(420mg，1.3mmol)处理，滴加溴乙酸乙酯(2.58g，15.45mmol)。混合物在冷却下搅拌2小时然后用乙酸乙酯(50ml)稀释，加入无水硫酸镁。反应混合物通过硫酸镁垫过滤并将垫用乙酸乙酯洗涤几次。滤液用1N盐酸溶液(50ml)处理并分层。有机层干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，余留一油，该油经硅胶色谱纯化，用含10-30%乙酸乙酯的己烷洗脱，得3.22g粘性油状产物;Rf＝0.60(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
e)(R)-6-氨基四氢-5-氧代-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，乙基酯，氢溴酸盐将部分(d)的产物(3.17g，8.65mmol)用30%处在乙酸(14ml)中的溴化氢处理。混合物室温搅拌1小时后，加入乙醚(200ml)。在室温再搅拌1小时后，过滤收集所沉淀的盐并用乙醚洗涤几次。将该稍许胶化的产物溶于热乙醇中并真空除去溶剂。再次重复该过程。向余留物中加入乙醚并过滤收集氢溴酸产物(2.52g)，为黄色固体。
f)[6R(S＊)]-2，3，6，7-四氢-6-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，乙基酯按实施例1部分(b)的方法，使(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸(按前述方法由其麻黄碱盐制得)与部分(e)的产物反应得到标题化合物;Rf＝0.40(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
g)[6R(S＊)]-2，3，6，7-四氢-6-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸按实施例1部分(c)的方法，将部分(f)产物的甲醇溶液用1N氢氧化钠处理，得到白色泡沫标题化合物;
m.p.85-101℃;
Rf＝0.35(含8%甲醇的二氯甲烷，每5ml加2滴乙酸);D＝-9.5°(C＝0.6，甲醇)。HPLCRT＝13.2min.，含0.2%磷酸的50%含水甲醇，1.5ml/min.，220nm检测)，YMC S-3(ODS)，6.0×150mm，3微米球形尾端加盖柱。H.I.＝＞95%。
元素分析 C17H22N2O4S2·0.15H2O·0.15C6H14计算值C，60.24;H，5.71;N，6.11;S，13.98实测值C，60.01;H，5.77;N，5.94;S，13.64。
实施例17[6R(S＊)]-2，3，6，7-四氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸a)[6R(S＊)]-2，3，6，7-四氢-6-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，乙基酯按实施例2部分(b)的方法，使(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(由前述其二环己基胺盐得到)与实施例16部分(e)的产物反应，得到标题化合物;
Rf＝0.29(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
b)[6R(S＊)]-2，3，6，7-四氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸按实施例2部分(c)的方法，利用部分(a)产物的甲醇溶液与1.0N氢氧化钠的反应制得标题化合物，为固态泡沫体;
m.p.69-76℃，Rf＝0.29(含8%甲醇的二氯甲烷，每5ml加2滴乙酸)。
元素分析 C22H24N2O4S2·0.1C4H8O2计算值C，52.21;H，5.56;N，7.43;S，17.00实测值C，52.27;H，5.54;N，7.35;S，16.98。
实施例18[3R-[3α，6α(S＊)]]-四氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸a)[3R-顺式)-四氢-5-氧代-3-苯基-6-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，乙基酯在氩气氛中将(3R-顺式)-四氢-3-苯基-6-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，4-硫杂吖庚因-5(4H)-酮(1.16g，3.25mmol)[按Yanagisawa等在J.Med.Chem.，Vol.30，p1984-1991(1987)中所述制备]在蒸馏过的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至0℃并用粉状氢氧化钾(540mg，10mmol)和四丁基溴化铵(97mg，0.3mmol)处理。在搅拌下滴加溴乙酸乙酯(501mg，3mmol)。混合物在冷却下搅拌2小时然后再加入溴乙酸乙酯(501mg，3mmol)。反应混合物在冷却下再搅拌两小时，然后以乙酸乙酯(50ml)稀释并加入无水硫酸镁。反应混合物通过硫酸镁垫过滤并用乙酸乙酯将垫洗涤数次。滤液倾入凉的1N盐酸溶液(40ml)中，分层，将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，余留一油体，该油经硅胶层析，用含10-30%乙酸乙酯的己烷洗脱，得730mg产物;Rf＝0.32(乙酸乙酯∶己烷，1∶2)。
b)(3R-顺式)-6-氨基四氢-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，乙基酯，氢溴酸盐将部分(a)产物(1.43g，3.23mmol)用含30%溴化氢的乙酸(5.5ml)处理。混合物室温两小时，然后加入乙醚(100ml)。室温搅拌1小时后，过滤收集所沉淀的盐并用乙醚洗涤数次，得1.08g氢溴酸盐产物，为米色固体。
c)[3R-[3α，6α(S＊)]]-6-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-四氢-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，乙基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸的二环己基胺盐(736mg，1.81mmol)的乙酸乙酯(30ml)悬浮液用0.1N盐酸(40ml，20ml)洗涤两次，用盐水(20ml)洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤，真空除去溶剂遗留一油状游离酸。
将部分(b)的氢溴酸盐产物(640mg，1.65mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，先用碳酸氢钠溶液(2×20ml)洗涤，然后用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空除去溶剂留下一粘性油状游离胺(495mg)。该游离胺和上述游离酸在氩气氛下溶于二氯甲烷(20ml)中并冷至0℃，加入1-羟基苯并三唑水合物(256mg，1.90mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(362.5mg，1.90mmol)。混合物在冷却下搅拌三小时然后用二氯甲烷(30ml)稀释。所得溶液用水(15ml)，5%硫酸氢钾溶液(15ml)，碳酸氢钠溶液(15ml)，水(15ml)洗涤。将二氯甲烷溶液干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂。残留物经硅胶(Merck，约150ml)层析，用含25%乙酸乙酯的己烷洗脱，得610mg产物;Rf＝0.53(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
d)[3R-[[3α，6α(S＊)]]-四氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，甲基和乙基酯的混合物。
将部分(c)产物(610mg，1.185mmol)的甲醇(12ml)溶液用氩气清洗15分钟，在冰-盐浴中冷却，在搅拌和继续通氩气情况下滴加1N氢氧化钠溶液(4.75ml)(使用之前先用氩气清洗30分钟)处理。混合物在冷却下搅拌75分钟然后用5%硫酸氢钾溶液酸化至PH1。产物用乙酸乙酯提取(2×40ml)。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，得到533mg缓慢结晶的产物。该产物的NMR和质谱表明其为甲基和乙基酯的混合物。Rf＝0.76(含5%甲醇的二氯甲烷，每5ml加2滴乙酸)。
e)[3R-[3α，6α(S＊)]]-四氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸将部分(d)产物(480mg，约1.03mmol)加到甲醇(12ml)中，该产物结晶出来。加入蒸馏过的四氢呋喃(5ml)，混合物成为一清亮溶液，该溶液用氩气清洗15分钟，在冰-盐浴中冷却，在搅拌和继续通氩气的条件下，滴加1N氢氧化钠溶液(4ml)(在使用之前用氩气清洗30分钟)处理。混合物在冷却和氩气氛中保持27小时。此时TLC标明酯水解完全。混合物用5%硫酸氢钾溶液酸化至PH1。产物用二氯甲烷提取(2×30ml)。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，遗留一白色固态泡沫。该产物溶于二氯甲烷中，加己烷使其混浊。混合物在真空下除去溶剂留一固体。该固体用含20%己烷的乙醚研磨。过滤收集白色固体，用凉的含50%己烷的乙醚洗涤，得350mg产物;m.p.175-182℃;Rf＝0.42(含5%甲醇的二氯甲烷，每5ml加2滴乙酸);[α]D＝+26.7°(C＝0.8，甲醇)。HPLC＝RT＝8.0min，含0.2%磷酸的66.8%含水甲醇，1.5ml/min，220nm检测，YMC S-3(ODS)，6.0×150mm，3微米球形尾端加塞柱。H.I.＝＞95%。
元素分析 C22H24N2O4S2计算值C，59.44;H，5.44;N，6.30;S，14.42实测值C，59.52;H，5.54;N，6.08;S，14.14
实施例19[3R-[3α，6α(S＊)]]-四氢-6-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸a)[3R-[3α，6α(S＊)]]-四氢-6-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，甲基和乙基酯混合物将(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸的麻黄碱盐(853mg，2.11mmol)的乙酸乙酯(40ml)悬浮液用0.1N盐酸(40ml，20ml)洗涤两次，盐水(20ml)洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤，真空除去溶剂，留下一游离酸油。
将(3R-顺式)-6-氨基四氢-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，甲基和乙基酯，氢溴酸盐的混合物(320mg乙基酯，0.82mmol，和410mg甲基酯，1.09mmol)[按实施例18(b)所述制备]溶于二氯甲烷(30ml)中，用碳酸氢钠溶液(2×20ml)，盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，留下一粘性油游离胺(495mg，98%)。在氩气氛中将该游离胺与前述游离酸溶于二氯甲烷(20ml)中并冷却至0℃。加入1-羟基苯并三唑水合物(285mg，2.11mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(403mg，2。11mmol)。混合物在冷却下搅拌3.5小时然后用二氯甲烷(30ml)稀释。所得溶液用水(15ml)，5%硫酸氢钾溶液(15ml)，碳酸氢钠溶液(15ml)，及水(15ml)洗涤。该二氯甲烷溶液干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂。残留物经硅胶(Merck，170ml)层析，用含25%乙酸乙酯的己烷洗脱得535mg产物;Rf＝0.68和0.63(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
b)[3R-[3α，6α(S＊)]]-四氢-6-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-3-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸将部分(a)产物(493mg，约0.98mmol)溶于甲醇(12ml)中并用氩气清洗15分钟，在冰-盐浴中冷却，并在搅拌和继续通氩气条件下滴加1N氢氧化钠溶液(4ml)(在使用前用氩气清洗30分钟)处理。混合物在冷却和氩气氛中保持48小时。此时TLC标明酯水解完全。混合物用5%硫酸氢钾溶液酸化至PH1。产物被二氯甲烷提取(2×30ml)。合并后的有机提取液用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，余一白色玻璃状泡沫。在搅拌下加入25%己烷的乙醚(20ml)，有白色固体形成。该固体过滤收集并用含50%己烷的乙醚洗涤，得342mg产物;m.p.170-174℃，Rf＝0.43(含5%甲醇的二氯甲烷，每5ml加2滴乙酸);[α]D＝+32.8°(C＝0.9，甲醇)。
HPLCRT＝8.6min.，含0.2%磷酸的66.8%含水甲醇，1.5ml/min.，220nm检测，YMC·S-3(ODS)，6.0×150mm，3微米球形尾端加塞柱。H.I.＝＞95%。
元素分析 C23H26N2O4S2计算值C，60.24;H，5.71;N，6.11;S，13.98实测值C，60.25;H，5.77;N，6.06;S，13.85.
实施例20[2R-[2α，6β(S＊)]]-四氢-6-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸a)(2R-反式)-四氢-2-苯基-6-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，4-硫杂吖庚因-5(4H)-酮将(2R-反式)-6-氨基四氢-1，4-硫杂吖庚因-5(4H)-酮(5.82g)[按Yanagisawa等J.Med.Chem.，Vol.30，p.1984-1991(1987)所述制得]在二氯甲烷(125ml)和三乙胺(11ml)混合物中的悬浮液用二碳酸二叔丁基酯(6g)处理并在室温搅拌四小时。混合物用二氯甲烷(100ml)稀释并用水洗涤。所得二氯甲烷溶液干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，余一浅黄色固体。该固体经硅胶色谱层析先用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)随后用乙酸乙酯洗脱产物得2.01g产物，为白色固体。
b)(2R-反式)-四氢-5-氧代-2-苯基-6-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，甲基酯在氩气氛中将部分(a)产物(1.95g，6.05mmol)溶在蒸馏过的四氢呋喃的溶液冷却至0℃并用粉状氢氧化钾(1.10g，18.15mmol，3eq.)和四丁基溴化铵(195mg)处理。在30分钟内滴加入溴乙酸乙酯(800μl，7.26mmol，1.2eq.)。所得混合物在冷却下搅拌两小时然后用二氯甲烷(300ml)和水(50ml)稀释。然后加入稀盐酸溶液(75ml)并分层。含水层以二氯甲烷(100ml)再提取。将合并后的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，余留一白色泡沫体。该泡沫溶于乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中;用过量的重氮甲烷乙醚溶液处理。所生成的甲基酯经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得2.193g产物;Rf＝0.49(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
c)(2R-反式)-6-氨基四氢-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，甲基酯，盐酸盐将部分(b)产物(2.19g，5.56mmol)在冰浴中冷却并用4N氢氯酸的二噁烷溶液(15ml)处理。混合物在冷却下搅拌1小时，期间有胶滞体形成。移去冷却浴并将混合物室温搅拌一小时。真空除去溶剂并再加入一次甲苯且真空除去，余留1.84g固体产物。
d)[2R-[2α，6β(S＊)]]-四氢-6-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-1-氧代-2-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，甲基酯按实施例1部分(b)的方法使(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸(按前述方法由其麻黄碱盐制得)与部分(c)产物反应，制得标题化合物;Rf＝0.51(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
e)[2R-[2α，6β(S＊)]]-四氢-6-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸按实施例1部分(c)的方法，将部分(d)产物的甲醇溶液用1N氢氧化钠处理，制得标题产物;m.p.197-199℃;Rf＝0.41(含5%甲醇的二氯甲烷，每5ml加2滴乙酸);[α]D＝+27.1°(C＝0.5，甲醇)。
元素分析 C23H25N2O4S2计算值C，60.24;H，5.71;N，6.11;S，13.98实测值C，60.01;H，5.77;N，5.94;S，13.64实施例21[2R-[2α，6β(S＊)]]-四氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸a)[2R-[2α，6β(S＊)]]-四氢-6-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸，甲基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸的二环己基胺盐(1.13g，2.8mmol)的乙酸乙酯(50ml)悬浮液用0.1N盐酸(50ml，25ml)洗涤两次，盐水(25ml)洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，余留出游离酸，为一油。将该酸在氩气下溶于二氯甲烷(15ml)中并冷至0℃。加入1-羟基苯并三唑水合物(405mg，3.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(592mg，3.1mmol)。将混合物在冷却下搅拌一小时，然后加入实施例20(c)的胺盐酸盐产物(920mg，2.79mmol)，继之加入4-甲基吗啉(306μl，2.79mmol)。所得混合物在冷却下搅拌一小时以及室温搅拌一小时，然后用二氯甲烷(70ml)稀释。该溶液用水(15ml)，5%硫酸氢钾溶液(15ml)，碳酸氢钠溶液(15ml)及水(15ml)洗涤。将二氯甲烷溶液干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂。残留物经硅胶(Merck，160ml)层析，乙酸乙酯和己烷(1∶3继之以1∶2)洗脱得880mg产物;Rf＝0.57(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
b)[2R-[2α，6β(S＊)]]-四氢-6-[[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-2-苯基-1，4-硫杂吖庚因-4(5H)-乙酸将部分(a)产物(880mg，1.75mmol)的甲醇(12ml)溶液用氩气清洗15分钟，在冰-盐浴中冷却并在搅拌和继续通氩气条件下滴加1N氢氧化钠溶液(7.0ml)处理，其中氢氧化钠溶液在要使用前用氩气清洗30分钟。所得混合物在冷却下搅拌70分钟然后用5%硫酸氢钾溶液酸化至PH1。产物用乙酸乙酯提取(2×40ml)。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，得白色部分固化产物。加入乙醚过滤收集白色固体并用另外的乙醚洗涤，得494mg产物;m.p.181-183℃，Rf＝0.43(含5%甲醇的二氯甲烷，每5ml加2滴乙酸);[α]D＝+6.7°(C＝0.7，甲醇)。HPLCRT＝9.6min.，含0.2%磷酸的66.8%含水甲醇，1.5 ml/min.，220nm检测。YMC S-3(ODS)，6.0×150mm，3微米球形尾端加塞柱。H.I.＝98%。NMR标明给包含有0.1M乙酸乙酯。
元素分析 C22H24N2O4S2·0.1C4H8O2计算值C，59.34;H，5.51;N，6.18;S，14.14实测值C，59.22;H，5.41;N，6.12;S，13.72。
实施例22[R-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)(R)-2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯将2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯[按Watthey等J.Med.Chem.，28，p1511-1516(1985)所述制备](14.8g，56.4mmol)借助其L-酒石酸盐按前述参考方法拆分得到其S-胺(3.927g，m.p.105-107℃;[α]D＝-227°(C＝0.99，乙醇)。通过合并母液所得残留物(21.5g，52.1mmol)悬浮在乙酸乙酯(340ml)中，用10%NH4OH洗涤两次(先41ml，然后30ml)，盐水洗涤(25ml)，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干，所得产物经真空干燥得到富含R异构体的胺混合物(7.01g)。将异构体混合物(2.285g，8.71mmol)的无水乙醇(18ml)溶液用D-酒石酸(1.31g，8.73mmol)处理并在蒸汽浴上加热直至形成溶液。将所得清亮溶液冷至室温，并放置两天然后冷却至0℃(冰-盐浴)，刮擦至晶体形成为止。粗盐(2.585g)用无水乙醇(14ml)重结晶一次得所要盐[2.158g，[α]D＝+154.1°(C＝0.6，甲醇)]。然后将该盐悬浮在乙酸乙酯(35ml)中，以10%NH4OH(2×4ml)及盐水(6ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥得1.31g产物;Rf＝0.60(二氯甲烷∶甲醇，9∶1);[α]D＝+273.1°，(C＝0.677，甲醇)。
b)[R-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯按实施例2部分(b)的方法，使(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(由前述其二环己基胺盐制备)与部分(a)产物反应，制得浆状标题产物;Rf＝0.57(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
c)[R-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸按实施例2部分(c)的方法，将部分(b)产物的甲醇溶液用1N氢氧化钠处理，制得标题产物，为非晶形固体;Rf＝0.67(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝+230.9°(C＝0.57，甲醇)。
元素分析 C21H22N2O4S计算值C，63.30;H，5.56;N，7.03;S，8.05;SH，8.30实测值C，63.23;H，5.80;N，6.76;S，7.99;SH，7.67.
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.65(m，1H)，2.06(d，1H)，2.51(m，2H)，2.94(dd，1H，J＝7.13Hz)，3.17(m，2H)，3.40(m，1H)，4.39(d，1H，J＝17Hz)，4.45(m，1H)，4.67(d，1H，J＝17Hz)，7.05-7.31(m，9H).
实施例23[R-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-1H-苯并吖庚因-1-乙酸按照实施例22的方法，但在部分(b)中使用(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸，得到标题产物非晶形固体;Rf＝0.53(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝+253.9°(C＝0.38，甲醇)。
元素分析 C22H24N2O4S计算值C，64.06;H，5.86;N，6.79;S，7.77实测值C，63.83;H，6.08;N，6.40;S，7.75.
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.51(m，2H)，2.32-2.52(m，4H)，2.77(m，3H)，3.17(m，1H)，4.36(d，1H，J＝17Hz)，4.48(m，1H)，4.70(d，1H，J＝17Hz)，6.53(d，1H)，7.11-7.30(m，9H).
实施例24[S-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)(S)-α-溴代苯丙酸将L-苯基丙氨酸(30.0g，0.175mol)和溴化钾(73.5g，0.618mol)的2.5N硫酸(365ml)溶液冷却至0℃(冰-盐浴)并在一小时内滴加入亚硝酸钠(19.3g，0.28mol)处理。在0℃继续搅拌1.0小时以及室温搅拌1.0小时，随后反应混合物以乙醚提取(3×250ml)。合并的有机提取液用水(100ml)及盐水(50ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥得34.46g产物;Rf＝0.45(甲苯∶乙酸，95∶5)。
b)(R)-α-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐将硫代乙酸钾(19.25g，0.168mol)的无水乙腈(300ml)悬浮液冷却至0℃(冰-盐浴)并在15分钟内滴加入部分(a)产物(34.462g，0.15mol)的无水乙腈(35ml)溶液。反应混合物温热至室温，在氩气氛中搅拌5.0小时然后过滤，用乙腈(125ml)彻底洗涤固体。所得清亮滤液蒸发至干并真空干燥。该游离酸(39.717g，橙色浆)溶于乙醚(400ml)中，用二环己基胺(30.2ml，1.0eq)处理并在氩气氛中室温搅拌30分钟。滤出白色沉淀，用乙醚(2×100ml)充分洗涤并于室温下真空干燥过夜，得41.0g产物;[α]D＝+31.8°(C＝1.4，甲醇)。
c)[S-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯将(R)-α-(乙酰硫基)苯丙酸的二环己基胺盐(850mg，2.1mmol)的乙酸乙酯(60ml)悬浮液用5%硫酸氢钾(5×10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥，定量得到透明浆状游离酸(497mg)。
将上述游离酸溶于无水二氯甲烷(12ml)中，冷至0℃(冰-盐浴)并用1-羟基苯并三唑水合物(297mg，2.20mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(435mg，2.27mmol)处理。在氩气中将所述反应混合物在0℃搅拌1.0小时，用(S)-2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯[按Watthey 等在J.Med.Chem.，28，P1511-1516(1985)中所述制备](500mg，1.91mmol)处理并在0℃续搅拌1.0小时继之室温搅拌1.0小时。所得溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，依次用水(8.0ml)，5%硫酸氢钾(2×8ml)，水(8.0ml)，饱和碳酸氢钠(8.0ml)及盐水(8.0ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得714mg透明浆产物;Rf＝0.62(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
d)[S-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-乙酸将部分(c)产物(714mg，1.52mmol)的甲醇(9.0ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷至0℃(冰-盐浴)然后滴加预清洗过的1.0N氢氧化钠溶液(6.0ml，4eq)处理，在滴加及反应过程中维持鼓入氩气。反应混合物在0℃搅拌1.0小时，用5%硫酸氢钾(26ml)酸化至PH2.0，然后用乙酸乙酯提取(2×50ml)。合并的有机提取液用盐水(14ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(5.0ml)中并分批用己烷(50ml)处理，刮擦以形成固体。将上层清液滗析并将固体再用己烷(50ml)和戊烷(2×100ml)研磨，在第一批100ml戊烷加入搅拌4.0小时后加入第二批戊烷在氩气氛中过夜。然后将所得产物真空干燥，得非晶形固体产物;Rf＝0.47(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝-228°(C＝0.51，甲醇)。
元素分析 C21H22N2O4S·0.26C5H12·0.176CH2Cl2计算值C，62.46;H，5.94;N，6.48;S，7.42实测值C，62.81;H，5.87;N，6.53;S，7.29.
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.65(m，1H)，2.06(d，1H)，2.51(m，2H)，2.95(dd，1H，J＝7，14Hz)，3.17(m，2H)，4.39(d，1H，J＝17Hz)，4.46(m，1H)，4.67(d，1H，J＝17Hz)，7.02-7.13(m，9H).
实施例25[S-(R＊，R＊)]-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1(2H)-吖辛因乙酸a)[S-(R＊，R＊)]-六氢-3-[[(2-乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吖辛因-乙酸，1，1-二甲基乙基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸的二环己基胺盐(2.63g，6.6mmol)的乙酸乙酯(50ml)悬浮液用0.1N盐酸(50ml，25ml)洗涤两次，盐水(25ml)洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，余留一游离酸油。该游离酸和(S)-3-氨基六氢-2-氧代-1(2H)-吖辛因乙酸，1，1-二甲基乙基酯[按Thotsett等的J.Med.Chem.，29，251-60(1986)所述方法制备](1.66g，6.5mmol)在氩气氛下溶于二氯甲烷(30ml)中并冷至0℃。加入1-羟基苯并三唑水合物(891mg，6.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亚胺(1.26g，6.6mmol)。混合物在冷却下搅拌四小时。用二氯甲烷(100ml)稀释混合物。该溶液用水(50ml)，5%硫酸氢钾溶液(50ml)，碳酸氢钠溶液(50ml)，及盐水(50ml)洗涤。所得二氯甲烷溶液干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂。残留泡沫体经硅胶(Merck，500ml)层析，以含25-50%乙酸乙酯的己烷洗脱，得2.252g产物;Rf＝0.35(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。
b)[S-(R＊，R＊)]-六氢-3-[[(2-乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]]-2-氧代-1(2H)-吖辛因乙酸在氩气氛下将部分(a)产物溶于三氟乙酸(20ml)中并在室温搅拌1.75小时。真空除去三氟乙酸并加入两次甲苯并真空移去，留一白色泡沫体酸产物。
c)[S-(R＊，R＊)]-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吖辛因乙酸将部分(b)产物(5.45mmol)的甲醇(30ml)溶液用氩气清洗15分钟，在冰-盐浴中冷却以及搅拌和继续通氩气条件下滴加浓氢氧化铵溶液(2.0ml)处理。在冷却下搅拌6.5小时之后再加入氢氧化铵溶液(1.0ml)，将混合物加塞并放置在冷藏箱中18小时。混合物用5%硫酸氢钾溶液酸化至PH2。产物被二氯甲烷提取(3×50ml)。将合并的有机提取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空除去溶剂，余留一白色泡沫体。加入乙醚和己烷并将悬浮液在氩气氛下搅拌1小时。过滤收集白色固体，用较多乙醚和己烷洗涤，真空干燥得1.531g产物，为白色泡沫体;m.p.71-90℃;Rf＝0.41(含10%甲醇的二氯甲烷，每5ml加2滴乙酸);[α]D＝+3.5°(C＝0.75，甲醇)。
元素分析 C18H24N2O4S计算值C，59.32;H，6.64;N，7.69;S，8.80实测值C，59.02;H，6.77;N，7.67;S，8.70。
HPLCRT＝6.1min.，含0.2%磷酸的62%含水甲醇，1.5ml/min.，220nm检测，YMC S-3(ODS)，6.0×150mm，3微米球形尾端加塞柱。H.I.＞95%。
实施例26(3S)-2，3，4，5-四氢-3-[[(2-巯基-3-(1-萘基)-1-氧代丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)(乙酰氨基)(1-萘甲基)丙二酸，二乙基酯向乙醇钠(21%的乙醇溶液，4.613gm，67.8mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(14.74gm，67.8mmol)，然后加入1-(溴甲基)萘(10.0gm，45.2mmol)。溶液在室温搅拌一小时。反应混合物然后浓缩成一橙色油。该油溶于乙酸乙酯中并用50%饱和氯化铵，水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到一橙色固体。该固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到被丙二酸酯污染的米色晶体。所得固体溶于含50%乙酸乙酯的己烷中并经快速硅胶(Merck)层析，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脱。合并那些含有纯净产物部分，浓缩得到10.225g白色固体产物;m.p.105-108℃;Rf＝0.57(含50%乙酸乙酯的己烷)。
b)α-氨基-1-萘丙酸将部分(a)产物(16.182gm，47.5mmol)溶液悬浮在48%溴化氢(100ml)中并在氩气氛中回流14小时。从溶液中滤出产物的氢溴酸盐，为白色固体，然后溶于热(50℃)水(500ml)中并将所得溶液用浓氢氧化铵中和。从溶液中沉淀出白色细粒固体产物。过滤并在高真空下干燥过夜(18小时)，得到8.335g白色蓬松固体产物;m.p.264℃。
c)α-溴代-1-萘丙酸在一小时内向保持在0℃的部分(b)产物(4.000g，18.6mmol)和溴化钾(7.63g，63.2mmol)的2.5N硫酸(35ml)溶液中加入亚硝酸钠(1.92g，27.8mmol)。所得混合物在0℃再搅拌一小时，然后温热至室温并搅拌2.5小时。反应混合物然后以乙醚(3×)提取。将乙醚层合并并以水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得一橙色油。该油经硅胶(Merck)快速层析，用含70%乙酸乙酯的己烷(加入1%乙酸以减少拖尾)洗脱。合并含有溴化物部分并浓缩，得到轻微污染的产物，为一橙色油，将该油放置过夜固化。Rf＝0.40(具有1%乙酸的含40%乙酸乙酯的己烷)。
d)α-(乙酰硫基)-1-萘丙酸在0℃，向硫代乙酸钾(0.912g，8.00mmol)的乙腈(300ml)浆状液中加入部分(c)产物(2.030g，7.27mmol)的乙腈(3ml)溶液。所得溶液在0℃搅拌一小时，然后温热至室温并搅拌15小时。随后从反应混合物中滤出溴化钾并浓缩滤液，得一橙色油。将该油溶于乙酸乙酯中以10%硫酸氢钾及盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得一橙色油。该油经硅胶(Merck)快速层析，用含50%乙酸乙酯的己烷(加入1%乙酸减少拖尾)洗脱，包含产物的各部分均被具有Rf＝0.43的化合物污染。合并各部分并浓缩，得一橙色油。粗产物经由其二环己基胺盐按下述方法纯化通过将所述橙色油溶于乙醚中，向溶液内加入一当量二环己基胺(18.13g，100mmol)。分两批得到的二环己基胺棕色晶体(1.450mg)仍被少量杂质污染。所得晶体悬浮在乙酸乙酯中并与10%硫酸氢钾(3×)摇动。有机层然后以水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得875mg黄色油产物;Rf＝0.40(具有1%乙酸，含40%乙酸乙酯的己烷)。
e)(3S)-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(乙酰硫基)-3-(1-萘基)-1-氧代丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸在氩气氛中于室温下将部分(d)的外消旋酸产物(338mg，1.23mmol)和(S)-2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯[按Watthey等，J.Med.Chem.，28，P1511-1516(1985)所述制备](321mg，1.23mmol)溶于二氯甲烷(11ml)中。混合物冷却至0℃并以羟基苯并三唑水合物(166mg，1.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(259mg，1.35mmol)处理。搅拌1小时后，混合物温热至室温并再搅拌4小时。蒸去挥发性溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中，依次用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠和水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，残留物经快速色谱(Merck硅胶)，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脱得510mg产物，为一油(1∶1非对映体混合物)。Rf＝0.40(含5%乙酸的乙酸乙酯)。
f)(3S)-2，3，4，5-四氢-3-[[2-巯基-3-(1-萘基)-1-氧代丙基]氨基]-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-乙酸将部分(e)产物(508mg，0.98mmol)的甲醇(6ml，经鼓入氩气脱氧)冷却至0℃并用1N氢氧化钠(6ml，经吹入氩气脱氧)处理。所得混合物在氩气下搅拌1小时。溶液用10%硫酸氢钾酸化并用乙酸乙酯提取。有机层以盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得一清亮油。该残留油经快速色谱(Merck硅胶)，用含1%乙酸的1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。合并含有纯净产物部分，浓缩，与乙酸乙酯共沸，并用水洗去乙酸。有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物溶于乙酸乙酯中以乙醚和己烷研磨。除去溶剂，残留物在己烷中浆化，挥发，并真空干燥得327mg白色粉状泡沫产物;Rf＝0.64(含5%乙酸的乙酸乙酯);[α]D＝-187.3°(C＝0.43，氯仿)。
元素分析 C25H23N2O4S·0.42H2O计算值C，65.98;H，5.28;N，6.16;S，7.05实测值C，66.29;H，5.29;N，5.85;S，6.65。
HPLCtR＝12.3min(48.1%)及14.4min(51.8%)(λ＝220nm)，YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm;68%(10%水-90%甲醇-0.2%磷酸)/32%(90%水-10%甲醇-0.2%磷酸)，流速＝1.5ml/min，等浓度。
实施例27[S-(R＊，R＊)]-3-[(2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸将实施例6的产物(799mg，2.0mmol)加到已脱氧的(鼓入氩气)碳酸氢钾(378mg，3.8mmol)的水(25ml)溶液内。待原料溶解后加入乙酐(1.5ml，1.62g，15.9mmol)，得到一乳白色溶液，该溶液最后变成树胶。室温搅拌数分钟后，混合物用10%盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用水(3次)和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，除去溶剂。残留物经快速层析(Merck硅胶，含1%乙酸的乙酸乙酯)，将所要部分除去溶剂，与乙酸乙酯共沸(3次)，并溶于少量乙酸乙酯内，以己烷研制。将溶剂除去，残留物在己烷内成浆并除去溶剂两次，得白色硬泡沫状标题化合物。TLC(含1%乙酸的乙酸乙酯)，Rf＝0.41;[α]D＝-190.8°(C＝0.68，氯仿)。
元素分析 C23H24N2O5S·0.13C4H8O2·0.5H2O计算值C，61.28;H，5.69;N，6.08;S，6.96实测值C，61.18;H，5.64;N，5.90;S，6.70。
实施例28-30按照实施例27的方法，但使用苯甲酰氯作为酰化剂，得到[S-(R＊，R＊)]-3-[[2-(苯甲酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸;m.p.170-171℃;[α]D＝-244°(C＝0.30，氯仿)。TLC(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸，40∶60∶1)Rf＝0.31。
元素分析 C28H26N2O5S·0.1C4H8O2·0.2H2O计算值C，66.24;H，5.32;N，5.44;S，6.23实测值C，66.28;H，5.23;N，5.40;S，6.18。
按实施例27的方法，但使用丙酸酐作酰化剂，制得[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[1-氧代-2-[(1-氧代丙基)硫基]-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸;m.p.156-157℃;[α]D＝-210°(C＝0.31，氯仿)。TLC(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸，40∶60∶1)Rf＝0.34。
元素分析 C24H26N2O5S·0.07C4H8O2计算值C，63.30;H，5.81;N，6.08;S，9.96实测值C，63.32;H，5.77;N，5.90;S，6.96按实施例27的方法，但使用三甲基乙酸酐为酰化剂，制得[S-(R＊，R＊)]-3-[[2-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫基]-1-氧代-3-苯丙基]-氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸;m.p.86-90℃;[α]D＝-190°(C＝3.06，氯仿)。TLC(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸，30∶70∶1)Rf＝0.42。
元素分析 C26H30N2O5S·0.2C6H14·0.25H2O计算值C，64.78;H，6.65;N，5.50;S，6.36实测值C，64.79;H，6.56;N，5.53;S，6.30。
实施例31[S-(R＊，R＊)]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-丙酸a)(S)-3-[[(二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-丙酸，乙基酯将(S)-3-[[(二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，3，-二氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮[按实施例13(c)所述制备，1.49g，5.35mmol)的四氢呋喃∶叔丁醇(2∶1，21ml)溶液冷却至0℃并先用丙烯酸乙酯(0.81ml，7.50mmol，1。4eq)处理，随后用1.0N叔丁醇，钾盐(535μl，0.1eq)处理。所得反应混合物在氩气氛中于0℃搅拌15分钟随后室温搅拌2.5小时。向反应中再加入1.0N叔丁醇，钾盐/四氢呋喃(270μl，0.05eq)。反应在室温搅拌45分钟然后加热到60℃并搅拌2小时。反应用25%氯化铵(50ml)淬灭并用乙酸乙酯提取(2×100ml)。合并的有机提取物用25%氯化铵(50ml)，水(50ml)，及盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得一透明浆。TLC检测残留物显示两个点。
通过将所得混合物(1.42g，5.10mmol)的四氢呋喃-叔丁醇(2∶1，15ml)溶液冷却至0℃，先用丙烯酸乙酯(0.77ml，7.14mmol，1.4eq))处理，随后用1.0N叔丁醇，钾盐/四氢呋喃(510μl，0.1eq)处理来再启动反应。反应混合物在0℃搅拌15分钟然后室温搅拌3小时。反应用25%氯化铵(50ml)猝灭并用乙酸乙酯提取(2×100ml)。合并的有机物用25%氯化铵(50ml)，水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得一黄色浆。残留物经5×15cm硅胶柱色谱纯化，用30%乙酸乙酯/己烷混合物(2L)洗脱，合并所要部分，浓缩得1.40g标题化合物，为一透明浆。TLC(5%甲醇/氯仿)Rf＝0.63。
b)(S)-3-氨基-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-丙酸，乙基酯，盐酸盐将部分(a)产物(1.4g，3.7mmol)用4.0M氢氯酸/二噁烷(20ml，80mmol)处理并冷却至0℃。所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯挥发(两次)，甲苯共沸(三次)并真空干燥4小时，得1.05g标题化合物。
c)[S-(R＊，R＊)]-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-丙酸，乙基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(1.8g，4.40mmol)悬浮在乙酸乙酯(100ml)中并用5%硫酸氢钾(5×25ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥得游离酸。
上述游离酸溶于干燥二氯甲烷(10ml)中，冷至0℃(冰-盐浴)并以部分(b)产物(1.05g，3.33mmol)的干燥二氯甲烷(25ml)溶液处理，继之以三乙胺(0.62ml，4.44mmol，1.3eq)和六氟合磷氢酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(1.96g，4.44mmol，1.3eq)处理。反应混合物在0℃搅拌1小时然后室温搅拌过夜。反应混合物浓缩至干，以乙酸乙酯(150ml)稀释并用5%硫酸氢钾(2×50ml)，水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干。粗产物经硅胶柱(5×15cm)层析，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，合并所要部分并浓缩，得740mg纯产物。TLC(含10%甲醇的二氯甲烷)Rf＝0.74。
d)[S-(R＊，R＊)]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-丙酸将部分(c)产物(740mg，1.53mmol)的甲醇(15ml)溶液冷却至0℃(冰-盐浴)，氩气清洗30分钟然后滴加预清洗的(氩气，30分钟)1.0N氢氧化钠溶液(6.1ml，4eq.)处理，滴加及反应过程中维持氩气鼓入。反应混合物在0℃搅拌1小时，并在0℃用5%硫酸氢钾(150ml)酸化至PH1.5，然后以乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的有机提取物用盐水(100ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥得一白色泡沫体(612mg)。残留物经硅胶柱(5×15cm)色谱纯化，用含0.5%乙酸的乙酸乙酯洗脱。所得残留物溶于二氯甲烷(5ml)中并在旋转蒸发器用己烷蒸发(5次)，将混合物刮擦以形成白色泡沫体/固体。所得固体真空干燥过夜得590mg产物。TLC(含1%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.42。[α]D＝-127.6°(C＝1.12，甲醇)。
元素分析 C21H22N2O5S·0.03H2O计算值C，60.86;H，5.36;N，6.75;S，7.73实测值C，61.08;H，5.68;N，6.45;S，7.51。
实施例32[2R-[2α，3α(S＊)]]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-甲基-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸a)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-O-(2-硝基苯基)-L-苏氨酸在30分钟内，向冷却的(0℃)60%氢化钠(1.93g，48.25mmol，2.11eq)的无水二甲基甲酰胺(40ml)悬浮液中滴加入N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苏氨酸(5.02g，22.9mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液。该反应在0℃搅拌直至无汽泡产物(约3.5小时)。在20分钟内向反应混合物中滴加1-氟-2-硝基苯(2.67ml，25.2mmol，1.1eq)处理并在氩气氛中于0℃搅拌2小时。反应混合物然后置于冷槽(5℃)中并搅拌过夜。将反应混合物倾入冰-水(500ml)中并以乙醚(2×200ml)提取。水相用6N盐酸(200ml)调节至PH1.0并用乙酸乙酯(3×300ml)提取。合并的乙酸乙酯提取液用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗残留物置于硅藻土上并经10×20cm硅胶柱层析。用二氯甲烷(3L)，99∶1二氯甲烷∶甲醇(2L)，95∶5二氯甲烷∶甲醇，及100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(5L)洗脱，得6.07g标题化合物。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，100∶5∶0.5)Rf＝0.16。
b)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-O-(2-氨基苯基)-L-苏氨酸将部分(a)产物(1.0g，2.94mmol)的无水甲醇(20ml)溶液用10%披钯碳催化剂(35mg)处理并在40psi氢化5.5小时。反应没进行完全故再加入50mg 10%披钯碳催化剂并将反应混合物再氢化1.5小时。反应混合物通过微孔装置中硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤硅藻土垫。将黑色滤液蒸发至干并真空干燥，得0.856g标题化合物，为黑色固体。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.16。
c)(2R-顺式)-3-[[(二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，3-二氢-2-甲基-1，5-苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮将部分(b)产物(0.8g，2.58mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液用1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亚胺(495mg，2.58mmol)处理并于室温搅拌3小时。反应混合物分配在乙酸乙酯(50ml)和50%1碳酸氢钠溶液(50ml)间。水层被分离并以乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有机提取液用水(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发并真空干燥，得一粗黄色固体。粗产物经硅胶柱(5×15cm)色谱，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得568mg灰白色固体标题化合物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.47。
d)(2R-顺式)-3-[[(二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸，乙基酯在5分钟内向冷却的(0℃)60%氢化钠(53mg，1.32mmol，1.21eq.，用己烷洗涤3次)的无水四氢呋喃(2ml)悬浮液内加入部分(c)产物(319mg，1.09mmol)和溴乙酸乙酯(151.3μl，1.36mmol，1.25eq)的无水四氢呋喃(3ml)溶液。反应混合物在0℃搅拌1小时然后室温搅拌30分钟。反应混合物用25%氯化铵溶液(5ml)猝灭并用二氯甲烷(2×20ml)提取。合并的有机物用25%氯化铵溶液(10ml)和盐水(10ml)提取，干燥(无水硫酸镁)，过滤，浓缩并真空干燥得400mg标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.55。
e)(S)-3-氨基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸，乙基酯，盐酸盐将4.0M氢氯酸的二噁烷(5.5ml，22mmol，20.8eq)加到冷却到0℃的部分(d)产物(400mg，1.06mmol)中。所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌3小时。反应混合物旋转蒸发，用乙醚(3×10ml)浓缩并用氢氧化钠丸真空干燥过夜，得350mg标题产物。TLC(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.49。
f)[2R-[2α，3α(S＊)]]-3-[[2-乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-甲基-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(495mg，1.22mmol，1.1eq)的乙酸乙酯(30ml)悬浮液用5%硫酸氢钾(5×5ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥，定量得一透明浆状游离酸(278mg)。
将上述游离酸溶于无水二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃(冰-盐浴)并用部分(e)产物(350mg，1.11mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液处理，继之以三乙胺(163μl，1.17mmol，1.05eq)和六氟合磷氢酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻(515.5mg，1.17mmol，1.05eq))处理。反应混合物在0℃搅拌1小时然后室温搅拌3.5小时。TLC检测反应未进行完全，故再加入三乙胺(54μl，0.389mmol)和六氟合磷氢酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻(172mg，0.389mmol)并将反应搅拌1小时。反应混合物浓缩至干，用0.5N盐酸(2×10ml)，水(10ml)，及盐水(10ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干。粗产物经硅胶柱(3×16cm)层析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱。合并所要部分并浓缩，得378mg纯标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.48。
g)[2R-[2α，3α(S＊)]]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-甲基-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸将部分(f)产物(297mg，0.61mmol)的甲醇(4ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷却至0℃(冰-盐浴)然后滴加预清洗(氩气，30分钟)的1.0N氢氧化钠溶液(2.45ml，4eq)处理，在滴加和反应过程中保持氩气鼓入。反应混合物在0℃搅拌1小时，在0℃用5%硫酸氢钾(20ml)酸化至PH1.5然后用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有机提取液用盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥，得一玻璃状油(351mg)。粗残留物溶于二氯甲烷(5ml)中并分批用己烷(50ml)处理，将混合物刮擦以形成固体。滗析上层清液并将固体用较多己烷(50ml)和戊烷(2×100ml)研制，第一批100ml戊烷搅拌4小时后加入第二批100ml戊烷在氩气下过夜。滗析出戊烷并将非晶形固体真空干燥过夜，得240mg标题产物。TLC(含2%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.48;[α]D＝-101.1(C＝1，甲醇)。
元素分析 C21H22N2O5S·0.40C4H8O2·0.08H2O计算值C，60.36;H，5.65;N，6.23;S，7.13实测值C，60.17;H，5.57;N，6.16;S，7.45。
实施例33按实施例32的方法，但使用别-L-苏氨酸，制得[2S-[2α，3β(R＊)]]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-甲基-4-氧代-1，5-苯并氧杂吖庚因-5(2H)-乙酸;[α]D＝-174.3°(C＝0.89，甲醇)，TLC(含1%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.43。
实施例34(2S)-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-3，4，5，6-四氢-2-氧代-1-苯并吖辛因-1(2H)-乙酸a)1-苯并环庚酮，肟将盐酸胲(2.39g，34.33mmol，1.1eq)的水(16ml)溶液加到1-苯并环庚酮(4.67ml，31.21mmol)的吡啶(9.0ml)和乙醇(16ml)溶液内。反应混合物回流(浴温105℃)35分钟。将反应混合物冷却，以乙酸乙酯(100ml)和水(40ml)稀释并分层。含水层以乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有机提取液用1N盐酸(3×100ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，浓缩得灰白色固体粗产物(5.60g)。所得残留物经10×20cm硅胶柱层析，用己烷(2L)洗脱，继之以10%乙酸乙酯/己烷(5L)洗脱，得4.40g标题化合物，为灰白色固体。TLC(10%乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.35。
b)3，4，5，6-四氢-1-苯并吖辛因-2(1H)-酮将浓硫酸(8.8ml)一次加到部分(a)产物(4.33g，24.71mmol)的冰醋酸(4.4ml)悬浮液内。将温度升至83℃并将反应混合物在160℃(油浴)加热10分钟。反应混合物冷至室温，然后倾入冰-水(100ml)内。用10N氢氧化钠溶液调节反应混合物至PH11。混合物用乙酸乙酯(250ml)和水(100ml)稀释并分层。含水层用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的乙酸乙酯提取液用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩，得2.8g标题产物。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.33。
c)3，4，5，6-四氢-3-溴-1-苯并吖辛因-2(1H)-酮将部分(b)产物(8.31g，47.42mmol)的氯仿(115ml)溶液冷却至0℃，在氩气氛中用五氯化磷(11.36g，54.53mmol，1.15eq)和碘(114mg)处理并在0℃搅拌30分钟。所得黄色反应混合物用溴(2.92ml，56.90mmol，1.2eq)处理，温热至室温并在氩气氛中回流3.5小时。将反应混合物冷至室温并加到冰-水(100ml)内。分层并将氯仿层用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗残留物由热乙酸乙酯重结晶，得8.69g标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.36。
d)3，4，5，6-四氢-3-叠氮基-1-苯并吖辛因-2(1H)-酮在氩气氛中于60℃(油浴)将部分(c)产物(6.87g，27.03mmol)和叠氮化钠(2.28g，35.14mmol，1.3eq)的二甲亚砜(130ml)溶液搅拌5小时。反应混合物冷却至室温并倾入冷水(400ml)中且搅拌15分钟。滤出沉淀，用水(1L)洗涤固体并在真空下用燥石膏干燥过夜，得标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.63。
e)3-叠氮基-3，4，5，6-四氢-2-氧代-1-苯并吖辛因-1(2H)-乙酸，乙基酯在15分钟内将部分(d)产物(5.454g，25.22mmol)和溴乙酸乙酯(3.5ml，31.53mmol，1.25eq)的无水四氢呋喃(50ml)溶液加到冷却的(0℃)60%氢化钠[1.23g，30.77mmol，1.22eq，用己烷洗涤(3×10ml)]的无水四氢呋喃(15ml)悬浮液内。混合物在0℃搅拌1小时然后室温搅拌30分钟。反应混合物用25%氯化铵溶液(100ml)猝灭并用乙酸乙酯(2×250ml)提取。合并的乙酸乙酯提取液用25%氯化铵溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩，得标题化合物黄色油。TLC(35%乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.35。
f)3-氨基-3，4，5，6-四氢-2-氧代-1-苯并吖辛因-1(2H)-乙酸，乙基酯将部分(e)产物(9.0g，29.83mmol)的绝对乙醇(50ml)溶液用10%披钯碳催化剂(900mg)处理并于45psi氢化5小时，在起初1.5小时内将帕尔烧瓶放空两次。通过微孔装置将混合物过滤，用乙醇彻底洗涤。将清亮滤液蒸发至干并真空干燥，得7.59g标题产物，为黄色稠浆。TLC(10%甲醇/二氯甲烷)Rf＝0.29。
g)(2S)-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]-氨基]-3，4，5，6-四氢-2-氧代-1-苯并吖辛因-1(2H)-乙酸，乙基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己基胺盐(2.1g，5.18mmol，1.1eq)的乙酸乙酯(100ml)悬浮液用5%硫酸氢钾(5×25ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥，定量得一透明浆状游离酸(1.24g)。
上述游离酸溶于干燥二氯甲烷(45ml)中并冷却至0℃(冰-盐浴)，用部分(f)产物(1.3g，4.71mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)处理，继之以三乙胺(723μl，5.18mmol，1.1eq)和六氟合磷氢酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(2.29g，5.18mmol，1.1eq)处理。反应混合物在0℃搅拌1小时然后室温搅拌过夜。反应混合物浓缩至干，用乙酸乙酯(125ml)稀释，以0.5N盐酸(2×25ml)，水(25ml)，及盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干。粗产物经硅胶柱(3×16cm)层析，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，合并所要部分并浓缩，得1.77g纯净标题化合物(1∶1非对映体混合物)。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.39。
h)(2S)-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2-氧代-1-苯并吖辛因-1(2H)-乙酸将部分(g)产物(1.75g，3.62mmol)的甲醇(25ml)溶液用氩气清洗30分钟，冷至0℃(冰-盐浴)，然后滴加预清洗(氩气，30分钟)的1.0N氢氧化钠溶液(14.5ml，4eq)处理，在滴加及反应过程中维持氩气鼓入。反应混合物在0℃搅拌1小时，并在0℃用5%硫酸氢钾(200ml)酸化至PH1.5然后用乙酸乙酯(2×200ml)提取。合并的有机提取液用盐水(200ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥，得白色泡沫体(1.67g)。粗残留物溶于二氯甲烷(10ml)中并分批用己烷(50ml)处理，将混合物刮擦以形成固体。滗析上层清液并将固体用更多己烷(50ml)和戊烷(2×100ml)研制，在第一批100ml戊烷搅拌4小时后加入第二批100ml戊烷在氩气下过夜。滗去戊烷，将白色非晶形固体真空干燥过夜，得1.388g标题产物(1∶1非对映体混合物);m.p.107-111℃;[α]D＝+28.3°(C＝1.0，甲醇)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.44。
实施例35[4S-[4α，7α(R＊)，10αβ]]-十氢-7-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-6-氧代吡啶并[1，2-α]吖庚因-4-羧酸a)(S)-2-苯二甲酰亚氨基-4-戊烯酸，二环己基胺盐将(S)-2-氨基-4-戊烯酸(2.988g，25.9mmol)和碳酸钠(2.600g，24.5mmol)在水(55ml)中的均相溶液用固体N-(乙酯基)邻苯二酰胺(5.677g，25.9mmol)处理。室温搅拌2.5小时后，混合物用10%盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，除去溶剂。残留物快速层析两次(含2%乙酸的乙酸乙酯)并合并所要产物部分，除去溶剂，与甲苯共沸。残留物溶于乙醚中，用5.3ml二环己基胺处理并引种。过滤收集所生成的白色沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得7.620g纯净标题产物;m.p.196-197℃;[α]D＝-13.9°(C＝0.8，甲醇)。TLC(含5%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.57。
b)[S-(R＊，R＊)]-2-[(2-苯二甲酰亚氨基-1-氧代-4-戊烯基)氨基]-6-羟基己酸，甲基酯将(S)-2-氨基-6-羟基己酸(2.42g，16.4mmol)的无水甲醇(60ml)浆液用气体氯化氢处理至混合物开始回流为止。所得均相溶液在室温搅拌2.5小时。除去溶剂，残留物用甲苯共沸三次，得粗(S)-2-氨基-6-羟基己酸，甲基酯，盐酸盐，为一油。该油溶于二甲基甲酰胺(20ml)和二氯甲烷(50ml)中并用4-甲基吗啉(3.20ml，2.94g，29.1mmol)处理。所得混合物冷至0℃并用(S)-2-苯二甲酰亚氨基-4-戊烯酸[经将部分(a)的盐产物(7.0g，16.4mmol)分配在10%硫酸氢钾和乙酸乙酯间得到]的二氯甲烷(10ml)溶液处理，继之以固体羟基苯并三唑(2.22g，16.4mmol)和乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺，盐酸盐(3.458g，18.0mmol)处理。在0℃搅拌0.5小时及室温搅拌2小时后，反应在乙酸乙酯和0.5N盐酸间分配。乙酸乙酯提取液依次用水，50%饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱(Merck硅胶，乙酸乙酯)，得一油状纯净标题化合物，将该油放置固化。所得固体用乙醚和己烷研制，过滤收集得5.149g分析纯标题产物;m.p.90-92℃;[α]D＝+25.6(C＝1.1，氯仿)。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.36。
c)[S-(R＊，R＊)]-2-[(2-苯二甲酰亚氨基-1-氧代-4-戊烯基)氨基]-6-氧代己酸，甲基酯在-78℃，向草酰氯(1.38ml，0.95g，7.5mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液内滴加无水二甲亚砜(2.20ml，2.00g，25.6mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液处理。10分钟后，混合物用部分(b)产物(5.04g，13.0mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液处理。再反应十分钟后，加入三乙胺(9.0ml)并将所得混合物在-78℃搅拌5分钟，随后逐渐温热至0℃。混合物在乙酸乙酯/乙醚和0.5N盐酸间分配。有机提取液用50%饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物由乙酸乙酯/乙醚结晶，得4.567g标题产物，为一白色固体。母液经快速层析(Merck硅胶，6/4-乙酸乙酯/己烷)并结晶，又得184mg产物，总计4.751g产物;m.p.74-76℃;[α]D＝+25.2°(C＝1.3，氯仿)。TLC(乙酸乙酯∶己烷，6∶4)Rf＝0.22。
d)[S-(R＊，R＊)]-1，2，3，4-四氢-(1-氧代-2-苯二甲酰亚氨基-4-戊烯基)-2-吡啶羧酸，甲基酯将部分(c)产物(3.657g，9.46mmol)和三氟乙酸(190μl)的二氯甲烷(70ml)溶液在氩气氛中回流1.5小时。冷却后的混合物用稀碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速层析(Merck硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得3.417g标题产物，为一油/泡沫体。TLC(乙酸乙酯∶己烷)Rf＝0.50。
e)[4S-(4α，7α，10αβ]-十氢化-9-碘代-6-氧代-7-苯二(甲)酰亚氨基吡啶并[1，2-α]吖庚因，4-羧酸，甲基酯室温下，将步骤(d)产物(1.427g.，3.87mmole)的二氯甲烷(8.8ml.)溶液滴加到三氟甲磺酸(2.2ml)和三氟甲磺酸酐(210μl.)的混合物中。将此浅黄色溶液搅拌5.5小时，然后倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。将残留物粗品(主要是羧酸的混合物)溶于甲醇(3ml.)和二氯甲烷(20ml.)中并用过量乙醚合重氮甲烷处理25分钟。通过鼓入氩乞除去过量的重氮甲烷并将溶剂除去。将残留物溶于甲乙酮(40ml.)并用碘化钠(2.48g.)处理。室温下搅拌1小时后，将混合物用乙酸乙酯和含少量亚硫酸氢钠的水分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷接着用6∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱)得到1.125g，白色泡沫状标题产物;[α]D＝-17.1°(C＝0.7，氯仿)。TLC(乙酸乙酯∶己烷，6∶4)Rf＝0.43。
另外得到206mg[4S-(4α，7α，10αβ)]-1，2，3，4，6，7，8，10a-八氢-6-氧代-7-苯二(甲)酰亚氨基吡啶并[1，2-a]吖庚因，4-羧酸，甲基酯并用乙醚研制成白色固体;m.p.162-166℃;[α]D＝-106.0°(C＝0.8，氯仿)。TLC(乙酸乙酯∶己烷，6∶4)Rf＝0.36。
f)[4S-(4α，7α，10αβ)]-十氢化-6-氧代-7-苯二(甲)酰亚氨基吡啶并[1，2-a]吖庚因，4-羧酸，甲基酯将步骤(e)的标题产物(1.068g.，2.15mmole)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(1.0ml.，806mg.，3.2mmol.)的无水苯(10ml)溶液加热到50℃并每30分钟用催化量(2-3mg)的2，2′-偶氮二异丁腈处理。3.5小时后，另加硅烷(400μL)并继续反应。5小时后，将微混浊的溶液冷却到室温并浓缩。用乙醚研制残留物并过滤收集所得固体，用乙醚彻底洗涤得到522mg.基本上纯净的标题化合物。母液经快速色谱层析(Merck硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)得到另外261mg纯产物，总计783mg;m.p.179-181℃;[α]D＝-10.6°(C＝0.9，氯仿)。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.25。
g)[4S-[4α，7α(R＊)，10αβ]]-十氢化-7-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-6-氧代吡啶并[1，2-a]吖庚因-4-羧酸，甲基酯将步骤(f)产物(786mg，2.12mmole)在甲醇(10ml.)和二氯甲烷(2ml.)中用单水合肼(135μl，2.8mmol.)处理并将此溶液在室温下搅拌66小时。过滤该混合物并用甲醇洗涤其固体。将滤液除去溶剂，用二氯甲烷研制，并再次过滤。用水洗涤溶液并用二氯甲烷反萃取含水层。将合并后的二氯甲烷萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到479mg无色油状[4S-(4α，7α，10αβ)]-十氢-7-氨基-6-氧代吡啶并[1，2a]吖庚因-4-羧酸，甲基酯粗品。TLC(10%甲醇的二氯甲烷)Rf＝0.18。
将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述由其二环己基胺盐得到，524mg.，2.33mmol.)，三乙胺(295μl.，214mg.，2.11mmol.)和上述粗品胺在二氯甲烷(15ml.)中的冷(0℃.)溶液用苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(940mg.，2.12mmol.)处理。将此溶液在0℃搅拌1小时再在室温下搅拌2小时。除去溶剂，将残留物用乙酸乙酯和1N盐酸分配。有机层用水，50%饱和碳酸氢钠溶液和盐水依次洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)得到770mg白色泡沫状纯标题化合物。TLC(乙酸乙酯∶己烷)Rf＝0.27。
h)[4S-[4α，7α(R＊)，10αβ]]-十氢化-7-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-6-氧代吡啶并[1，2-a]吖庚因-4-羧酸将室温下的步骤(g)产物(755mg.，1.70mmol.)的甲醇(8ml.，经鼓入氩气脱氧)溶液用1N氢氧化钠(10ml.，经鼓入氩气脱氧)处理。搅拌3小时后，将此混合物用10%盐酸酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，1%乙酸的乙酸乙酯)。将所需部分除去溶剂，用乙酸乙酯共沸三次，将其溶解在小体积的乙酸乙酯中并用己烷研制。用旋转蒸发仪除去溶剂并用己烷再研制残留物，除去溶剂并真空干燥得到654mg非晶形粉末状标题产物[α]D＝-31.0°(C＝0.8，氯仿)。TLC(2%乙酸的乙酸乙酯液)Rf＝0.51C20H26N2O4S·0.16C4H8O2·0.3H2O元素分析计算值C，60.46;H，6.85;N，6.83;S，7.82实测值C，60.57;H，7.07;N，6.57;S，7.63。
实施例36[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-3-[(2-巯基-2-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸a)(S)-N-(2-苯二(甲)酰亚氨基-1-氧代己基)甘氨酸，乙基酯将甘氨酸，乙基酯，盐酸盐(2.718g，19.5mmol.)在二甲基甲酰胺(36ml.)中的浆状物用4-甲基吗啉(2.60ml.，2.39g.，23.6mmol.)处理并在室温下搅拌5分钟。然后将此混合物用(S)-2-苯二(甲)酰亚氨基-6-羟基己酸(4.50g.，16.2mmol.)和羟基苯并三唑(2.225g.，16.5mmol.)处理，冷却到0℃.，然后用乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺，盐酸盐(3.438g.，17.9mmol.)处理。在0℃下搅拌1小时和室温下搅拌2小时后，将此混合物用乙酸乙酯和0.5N盐酸分配并用乙酸乙酯萃取三次。将合并后的乙酸乙酯提取液用水，饱和碳酸氢钠，和盐水依次洗涤，然后干燥(硫酸钠)。过滤并除去溶剂得到5.77g，无色油状标题产物。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.34。
b)(S)-N-(2-苯二(甲)酰亚氨基-1，6-二氧代己基)甘氨酸，乙基酯将无水二甲亚砜(2.70ml.，2.97g.，38.0mmol.)的二氯甲烷(2ml.)溶液滴入-78℃的草酰氯(1.67ml.，2.43g.，19.1mmol.)的二氯甲烷(50ml)溶液中。15分钟后，加入步骤(a)产物(5.770g.，15.9mmol.)的二氯甲烷(25ml.)溶液。再15分钟后，将此混合物用三乙胺(10.0ml.)处理，在-78℃搅拌5分钟，然后温热至0℃。将所得混合物用1N盐酸和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，乙酸乙酯∶己烷，80∶20)得到5.170g，无色油状标题化合物。
c)(6S-反式)-四氢化-6-苯二(甲)酰亚氨基-噁唑并[3，2-b]吖庚因-2，5(3H，6H)-二酮将步骤(b)产物(5.16g.，14.3mmol.)在三氟乙酸(40ml.)和氯仿(160ml.)中的溶液在氩气下回流42小时。将此混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠中和。分层并用二氯甲烷萃取水层，将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并通过硅胶短柱过滤，用1∶1-乙酸乙酯∶二氯甲烷洗涤。将滤液除去溶剂得到固体残留物。将残留物在二氯甲烷中成淤浆并用乙醚研制得到3.437g.白色固体标题产物。m.p.234-240℃。TLC(丙酮∶己烷，1∶1)Rf＝0.51。
d)(3S-反式)-六氢化-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸室温下将步骤(c)产物(2.6g.，8.27mmol.)和烯丙基三甲基甲硅烷(10.0ml.，7.19g.，62.9mmol.)在二氯甲烷(75ml)中的溶液用溴化锡(1.0M二氯甲烷溶液，16.5ml.，16.5mmol.)处理。室温下搅拌9小时，并在-20℃搅拌14小时后，将此混合物用水猝灭并用乙酸乙酯/乙醚萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到一种混浊白色油。该油经快速色谱层析(Merck硅胶，含2%乙酸的乙酸乙酯)得到2.810g白色泡沫状非对映体的标题化合物。TLC(含5%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.55。
e)(3S-反式)-六氢化-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将步骤(d)产物(2.50g.，7.0mmol.)在甲醇(20ml.)和乙醚(30ml.)中的冷(0℃)溶液用过量乙醚合重氮甲烷处理10分钟。通过加入乙酸破坏过量的重氮甲烷并用旋转蒸发仪除去溶剂得到一种黄色油。该油经快速色谱层析(Merck硅胶，1∶1-乙酸乙酯∶己烷)得到泡沫状产物。将该泡沫溶解于含少量二氯甲烷的热乙醚中，冷却，加入晶种得到2.072g.结晶标题产物。母液产生另外262mg产物，总计2.334g.产物;m.p.107-109℃。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.29。
f)[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯用单水合肼(142μl，147mg.，2.93mmol.)处理步骤(e)结晶产物(492mg.，1.33mmol.)在甲醇(10ml.)中的淤浆状物并将该溶液迅速温热使起始物质加溶。室温下搅拌18小时后，用二氯甲烷稀释该混合物并过滤。将滤液除去溶剂，用二氯甲烷使成淤浆状物，过滤并再除溶剂得到无色油状粗品胺(270mg.)。将此胺和(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述由其二环己胺盐得到，287mg.，1.28mmol.)在二氯甲烷(12ml)中的冷(0℃)溶液用三乙胺处理(172μl.，125mg.，1.23mmol.)接着用苯并三唑-1-基氧代-三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(547mg.，1.24mmol.)处理。将清亮，几乎无色的溶液在0℃搅拌一小时然后在室温下搅拌2小时。将该混合物除去溶剂，然后用乙酸乙酯和1N盐酸分配。将乙酸乙酯萃取液用水，50%饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤。将该溶液干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，己烷∶丙酮∶乙基酯(ethyl ester)，6∶3∶1)得到352mg.标题化合物的84∶16的非对映异构体的混合物。将此混合物与相似的不纯物合并，将此混合物经制备反相高效液相色谱层析(YMCSH-365-10S-10 120A ODS，30×400mm柱，等浓度 66%甲醇/34%水，50ml/min.，在220nm检测，标题产物tR＝22.6min.，杂质tR＝28.7min.)纯化。得到98.2%纯度的无色油状标题产物。TLC(丙酮∶己烷，4∶6)Rf＝0.38。
g)[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸将室温下的步骤(f)产物(720mg.，1.61mmol.)的甲醇(12ml.，经鼓入氩气去氧)溶液用1N氢氧化钠(10ml.，经鼓入氩气去氧)处理。搅拌20分钟以后，将该溶液用10%盐酸(5ml.)酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到一油。该物经快速色谱层析(Merck硅胶，含2-5%乙酸的乙酸乙酯)。将含产物的流份合并及除去溶剂，残留物用乙酸乙酯共沸三次。将所得油/泡沫状物溶于小量乙酸乙酯然后用己烷研制成白色油/泡沫状物。该混合物除去溶剂至干，在己烷中成淤浆状物，再除溶剂至干。并在真空中干燥得到616mg，硬的白色泡沫状标题产物;[α]D＝-48.5°(C＝0.63，氯仿)。TLC(含5%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.56。
C20H26N2O4S·0.2H2O元素分析计算值C，60.95;H，6.75;N，7.11;S，8.14实测值C，60.98;H，6.93;N，6.93;S，7.94实施例37[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸a)(3S-反式)-六氢化-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯室温下将实施例36(e)所得产物(767mg.，2.07mmol.)在甲醇(10ml.)和乙酸乙酯(10ml.)中的溶液用钯(10%载于碳上，62mg.)氢化(氢气球)一小时。将此混合物用硅藻土过滤，除去溶剂，用乙酸乙酯再溶解，用硅胶柱过滤并再除去溶剂得到780mg.无色油状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.29。
b)[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将甲醇(8ml.)中的步骤(a)产物(774mg.，2.07mmol.)用单水合肼(222μl.，229mg.，4.58mmol.)处理并在室温下将所得溶液搅拌23小时。用0.5N盐酸(20ml.)稀释该混合物并在0℃搅拌2小时。过滤溶液并用乙酸乙酯洗涤滤液。用水将乙酸乙酯萃取液反萃一次并用1N氢氧化钠碱化合并后的水层。将其用二氯甲烷萃取(三次)，干燥(硫酸钠)并蒸发溶剂得到粗品胺(354mg.，)的无色油。
将上述粗品胺和(S)-(乙酰硫基)苯丙酸[按前述由其二环己胺盐得到，344mg.，1.53mmol.)在二氯甲烷(12ml.)中的冷的(0℃)溶液用三乙胺(214μl.，154mg.，1.53mmol.)接着用苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(679mg.，1.54mmol.)处理。将清澈，几乎无色的溶液在0℃搅拌一小时再在室温下搅拌一小时。将此混合物除去溶剂，然后用乙酸乙酯和0.5N盐酸分配。将乙酸乙酯萃取液用水，50%饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤。将此溶液干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，6∶4-己烷∶丙酮)得到510mg.无色油状纯标题化合物。TLC(丙酮∶己烷，4∶6)Rf＝0.31。
c)[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸将室温下的步骤(b)产物(502mg，1.12mmol)的甲醇(8ml.，经鼓入氩气脱氧)溶液用1N NaOH(6mL，经鼓入氩气脱氧)处理。搅拌25分钟后，将此溶液用10%盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤和除去溶剂，得到一种油。将其快速色谱层析(Merck硅胶，含2%乙酸的乙酸乙酯)。将含产物的流份合并并除去溶剂，将残留物用乙酸乙酯共沸两次。所得油/泡沫状物溶于小量二氯甲烷并用己烷研制成白色油/泡沫状物。将此混合物除溶剂至干，在己烷中成淤浆状，再除溶剂至干，真空干燥得到394mg.硬的白色泡沫状标题产物;[α]D＝-51.2°(C＝0.65，氯仿)。TLC(2%乙酸的乙酸乙酯液)Rf＝0.47。
C20H28N2O4S·0.2H2O元素分析计算值C，60.95;H，6.75;N，7.11;S，8.14实测值C，60.98;H，6.93;N，6.93;S，7.94。
实施例38[3S-[3α(R＊)，7β]]-7-(环丙基甲基)六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1-吖庚因-1-乙酸a)(3S-反式-7-(环丙基甲基)六氢化-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯冷却到0℃，在实施例36(e)产物(700mg，1.89mmol.)于5ml.二氯甲烷的溶液中加入75ml.重氮甲烷/乙醚溶液(按Fieser & Fieser，Vol.I，p.192的方法制备)，再加入7mg.(0.03mmol.)乙酸钯(Ⅱ)。反应混合物猛烈沸腾并变清。搅拌10分钟后另加25ml.重氮甲烷/乙醚溶液。将反应物在0℃搅拌50分钟，然后用硅藻土过滤，真空浓缩得一粗品油。粗品油经快速色谱层析(Merck硅胶，50×150mm，1∶2乙酸乙酯/己烷)得到717mg白色泡沫状标题产物。
b)[3S-[3α(R＊)，7β]]-7-(环丙基甲基)六氢化-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯室温搅拌下，在步骤(a)产物(697mg.，1.81mmol.)于8ml.甲醇的溶液中，滴加92μl(1.90mmol.)单水合肼。将反应物室温下搅拌48小时，然后滤去固体副产物。真空浓缩滤液，并溶入二氯甲烷，再过滤并重浓缩得一粗品油。将粗品油真空干燥得到441mg.白色泡沫状粗品胺。该粗品胺不经分离而用于下步反应。
0℃下，在420mg.(1.64mmol.)该粗品胺和384mg.(1.81mmol.)(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述由其二环己基胺盐得到)于10ml.氯仿中的溶液中加入280μl.(1.97mmol.)三乙胺。将此反应混合物搅拌30分钟，然后加入799mg.(1.81mmol.)苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐。将反应物在0℃搅拌48小时，然后另加399mg.(0.904mmol.)苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐及4滴三乙胺。将此反应物在0℃再搅拌24小时，然后用50ml.乙酸乙酯/50ml.5%硫酸氢钾溶液分配。分出水层并将其用2-25ml乙酸乙酯部分萃取，合并乙酸乙酯层将其用25ml.5%硫酸氢钾溶液，40ml.饱和碳酸氢钠溶液，40ml.盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到粗品油。该油经快速色谱层析(Merck硅胶，50×200mm，1∶3乙酸乙酯/己烷，然后1∶2乙酸乙酯/己烷)得到678mg.白色泡沫状标题产物。
c)[3S-[3α(R＊)，7β]]-7-(环丙基甲基)六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸将658mg.(1.43mmol.)步骤(b)的产物在10ml.甲醇中的溶液用氩气清洗30分钟并冷却到0℃。在此溶液中滴加6ml.1M氢氧化钠，也将其用氩气清洗30分钟并冷却到0℃。将反应物在0℃氩气清洗下搅拌1小时，然后用5%硫酸氢钾溶液酸化至PH1。将此混合物用3-80ml.乙酸乙酯部分萃取;合并乙酸乙酯层并将其干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到一粗品油。该油经快速色谱层析(Merck硅胶，50×150mm.，0.2%乙酸/乙酸乙酯)得到白色泡沫状物。将该泡沫用二氯甲烷/己烷研制得到490mg.白色坚硬固体状标题产物;[α]D＝-78.9°(C＝1.0，CDCl3)。TLC(含5%甲醇的二氯甲烷，加3滴乙酸)Rf＝0.41。
C21H28N2SO4·0.50H2O元素分析计算值C，61.00;H，7.07;N，6.77;S，7.93实测值C，61.40;H，6.75;N，6.37;S，7.75实施例39[3S-[3α(R＊)，7β]]-7-(环戊基)六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸a)(3S-反式)-7-(2-环戊烯基)六氢化-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将四氯化锡(5.1ml.，5.1mmol.，1M二氯甲烷液)滴入实施例36(e)产物(800mg.，2.55mmol.)和(2-环戊烯基)三甲基甲硅烷(2.85g.，20.4mmole)在二氯甲烷中(60ml.)的溶液中。将此混合物在室温下搅拌18小时，然后通过加100ml.水猝灭。将此混合物用3-100ml.份的乙酸乙酯和2-100ml.份的乙醚萃取;合并有机层，将其用100ml.盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发得到一粗品油。该油经快速色谱层析(Merck 硅胶，50×100mm，1∶1乙酸乙酯/己烷然后2%乙酸/乙酸乙酯)得到788mg.白色泡沫状(3S-反式)-7-(2-环戊烯基)六氢化-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸。
将该酸(768mg.，2.01mmol.)在甲醇(7ml)/乙醚(10ml.)的溶液在室温下搅拌，并滴加重氮甲烷/乙醚(按Fieser & Fieser，Vol.I，p.192的方法制备)溶液处理。重氮甲烷/乙醚溶液加到反应混合物保持黄色并停止沸腾为止。将此混合物搅拌10分钟，然后滴加0.3ml.乙酸猝灭过量重氮甲烷。真空浓缩该无色溶液得到一种粗品油。该油经快速色谱层析(Merck硅胶，50×100mm，1∶2乙酸乙酯/己烷)得到640mg.白色泡沫状标题产物。
b)(3S-反式)-7-(环戊基)六氢化-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将步骤(a)(700mg.，1.89mmol.)在5ml.甲醇中的溶液用氩气清洗15分钟，然后加入150mg(25%重量比)10%披钯碳。将反应器抽空，充入氢气三次并在氢气存在下(1atm，氢气球)搅拌5小时。将反应混合物用硅藻土过滤;真空浓缩滤液得到594mg.白色泡沫状标题产物。
c)[3S-[3α(R＊)，7β]]-7-(环戊基)六氢化-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将步骤(b)产物的甲醇溶液按照实施例38步骤(b)所述的方法用单水合肼处理得到白色泡沫状粗品(3S-反式)-7-(环戊基)六氢化-3-氨基-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯。
将此白色泡沫状物按实施例38步骤(b)所述方法用(S)-(乙酰硫基)苯丙酸处理得到透明油状标题产物。
d)[3S-[3α(R＊)，7β]]-7-(环戊基)六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸将步骤(c)产物的甲醇溶液按实施例38步骤(c)方法用1M氢氧化钠处理得到白色硬固体标题产物;[α]D＝-78.1°(C＝1，CDCl3)。TLC(5%甲醇的二氯甲烷液加3滴乙酸)Rf＝0.39C22H30N2SO4·0.03H2O元素分析计算值C，63.06;H，7.23;N，6.69;S，7.65实测值C，63.25;H，7.25;N，6.50;S，7.55实施例40[S-(R＊，R＊)]-六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-丙酸a)(S)-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-六氢化-2-氧代-1H-吖庚因-1-丙酸，乙酯将实施例9(b)产物(1.75g.，7.67mmol.)在四氢呋喃∶叔丁醇(2∶1，30ml.)中的溶液冷却到0℃，并用丙烯酸乙酯(1.16ml.，10.74mmol.，1.4eq.)处理然后用1.0N叔丁醇，钾盐(767μl.，0.1eq.)处理。将反应混合物在0℃搅拌15分钟然后在室温搅拌1小时。用25%氯化铵(50ml.)猝灭反应并用乙酸乙酯萃取(2×125ml)。将合并后的有机物用25%氯化铵(50ml.)，水(100ml.)，和盐水(100ml.)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到透明浆。将其经5×15cm硅胶柱色谱层析，由30%乙酸乙酯/己烷混合液洗脱纯化。合并所需流份并浓缩得到2.18g.透明浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.38。
b)[S-(R＊，R＊)]-六氢化-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-丙酸，乙基酯将步骤(a)产物(2.15g.，6.55mmole)用4N氢氯酸/二噁烷(30ml.，120mmole)在0℃.处理30分钟，然后在室温处理2小时。将反应混合物浓缩，用乙醚反萃(二次)，与甲苯共沸(3次)并真空干燥5小时得到(S)-3-氨基-六氢化-2-氧代-1H-吖庚因-1-丙酸，乙基酯，盐酸盐。
将此胺在三乙胺和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐存在下按实施例31步骤(c)所述与(S)-(乙酰硫基)苯丙酸偶合得到标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.19。
c)[S-(R＊，R＊)-六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-丙酸将步骤(b)产物的甲醇液按实施例31步骤(d)所述用1N氢氧化钠处理得到白色泡沫状标题产物;[α]D＝+4.44°(C＝1.24，甲醇)。TLC(1%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.27。
C18H24N2O4S·0.17H2O元素分析计算值C，58.83;H，6.67;N，7.62;S，8.72实测值C，58.83;H，6.87;N，7.33;S，8.49实施例41[S-(R＊，R＊)-六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-α-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-乙酸a)(R＊)-N-(2-苯二(甲)酰亚氨基-6-羟基-1-氧己基)-L-苯基丙氨酸，乙基酯在L-苯基丙氨酸，乙基酯，盐酸盐(998mg.，4.3mmol.)的二甲基甲酰胺(10ml.)溶液中加入4-甲基吗啉(575μl.，529mg，5.2mmol.)。室温下搅拌5分钟后，将该溶液冷却至0℃并用(S)-2-苯二(甲)酰亚氨基-6-羟基己酸(1.002g.，3.6mmol.)，羟基苯并三唑(582mg.，4.3mmol.)，和乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺，盐酸盐(770mg.，4.0mmol.)依次处理。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时，在室温搅拌1.5小时。该溶液用乙酸乙酯和水分配，用0.5N盐酸，水，50%饱和碳酸氢钠，和盐水依次洗涤有机层，然后将其干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到1.63g油/泡沫状基本纯净的标题产物。TLC(丙酮∶己烷，1∶1)Rf＝0.30b)(R＊)-N-(2-苯二(甲)酰亚氨基-1，6-二氧代己基)-L-苯丙氨酸，乙基酯将-78℃的草酰氯(370μl.，538mg.，4.2mmol)的二氯甲烷(10ml.)溶液滴加无水二甲亚砜(610μl.，672mg.，8.6mmol.)的二氯甲烷(1.5ml.)溶液来处理。十分钟后，加入步骤(a)产物(1.616g.，3.6mmol.)的二氯甲烷(10ml.)溶液。再过15分钟后，将此混合物用三乙胺(4.0ml.)处理，-78℃下搅拌5分钟，然后温热到0℃。将所得白色淤浆状物用0.5N盐酸和乙酸乙酯分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，40∶60-丙酮∶己烷)得到1.474g油/泡沫状标题产物。TLC(丙酮∶己烷，1∶1)Rf＝0.45c)[3S-(3α，6β，9αβ)]-四氢化-3-(苯甲基)-6-苯二(甲)酰亚氨基-噁唑并[3，2-a]吖庚因-2，5(3H，6H)-二酮将步骤(b)产物(6.11g.，13.6mmol.)和三氟乙酸(34ml.)在氯仿(205ml.)中的混合物回流六天。将此溶液冷却到室温并用饱和碳酸氢钠中和。分层并用二氯甲烷萃取水层，将合并后的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到一种暗黄-橙色油。将其经快速色谱层析(Merck硅胶，40到60%乙酸乙酯的己烷)得到3.075g.白色泡沫状标题产物。
d)[S-(R＊，R＊)]-六氢化-2-氧代-3-苯二(甲)酰亚氨基-α-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将步骤(c)产物(1.40g.，3.46mmol.)和三乙基甲硅烷(4.4ml.，3.20g.，27.5mmol.)在二氯甲烷(42ml.)中的溶液在室温下滴加四氯化钛(1.0M二氯甲烷溶液，7.0ml.，7.0mmol.)处理。由于加入四氯化钛清澈无色的溶液变成亮黄色;无沉淀产生。搅拌66小时后，将混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用水及盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到一种油。快速色谱分析(Merck硅胶，乙酸乙酯然后含2%乙酸的乙酸乙酯)得到870mg白色泡沫状[S-(R＊，R＊)]-六氢化-2-氧代-3-苯二(甲)酰亚氨基-α-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-乙酸。
将该酸(898mg.，2.21mmol.)在甲醇(8ml.)和二氯甲烷(12ml.)中的冷(0℃)溶液用过量乙醚合重氮甲烷处理5分钟。加入乙酸破坏过量的重氮甲烷并用旋转蒸发仪除去溶剂得到一种黄色油。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，50到60%乙酸乙酯的己烷)得到858mg.白色泡沫状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.30。
e)[S-(R＊，R＊)]-六氢化-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-α-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将步骤(d)产物的甲醇溶液用单水合肼按实施例36步骤(f)的方法处理得到浅黄色油状[S-(R＊，R＊)]-六氢化-3-氨基-2-氧代-α-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯。TLC(二氯甲烷∶乙酸∶甲醇，8∶1∶1)Rf＝0.60。
将此胺的冷(0℃)溶液在三乙胺和苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐存在下按实施例36(f)的方法与(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸反应得到无色油/泡沫状标题产物。TLC(丙酮∶己烷，1∶1)Rf＝0.54。
f)[S-(R＊，R＊)]-六氢化-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-α-(苯甲基)-1H-吖庚因-1-乙酸将步骤(e)产物的甲醇溶液按实施例36步骤(g)的方法用1N氢氧化钠处理得到白色较硬泡沫状标题产物;[α]D＝-64.2°(C＝0.54，氯仿)。TLC(5%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.60。
C24H28N2O4S·0.31H2O元素分析计算值C，64.61;H，6.47;N，6.28;S，7.19实测值C，64.61;H，6.78;N，5.89;S，7.46实施例42[6(S)]-六氢化-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸a)2，2-二甲基环己酮，肟将2，2-二甲基环己酮(8.960g.，65mmol.)，吡啶(12.0ml.，12.27g.，155mmol.)和盐酸胲(10.30g.，148mmol.)在无水乙醇(50ml.)中的溶液在85℃加热2小时。将冷却后的混合物用乙醚和水分配并将醚层用1N盐酸和盐水依次洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。将固体残留物溶于少量热己烷中并冷却到0℃得到6.801g白色片状标题产物;m.p.91-93℃。TLC(乙酸乙酯∶己烷，4∶6)Rf＝0.60。
b)六氢化-3，3-二氯-7，7-二甲基-2-氧代-2H-吖庚因将五氯化磷(32.50g.，156.1mmol.)在二氯甲烷(250ml.)中的冷(0-10℃.)的淤浆状物用步骤(a)产物(7.353g.，52.1mmol.)的二氯甲烷(50ml.)溶液处理10分钟。加入肟后0.5和1.5小时将该混合物温热至室温并使氯气成泡通过溶液。总共3小时后，用碎冰(70ml)接着用饱和碳酸氢钠(150ml)猝灭该混合物。周期性的冰冻是必需的。将此两相混合物在室温下强烈搅拌18小时，然后分层并用饱和碳酸氢钠/盐水洗涤二氯甲烷层。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，除去溶剂，并经快速色谱层析(Merck硅胶，2/8-乙酸乙酯/二氯甲烷)。将含所需产物的流份除去溶剂并将残留物溶于热的二氯甲烷/乙酸乙酯中并冷却得到5.152g.纯标题产物。母液经再层析(Merck硅胶，1/9-乙酸乙酯/二氯甲烷)得另外2.054g.纯产物，总计产物为7.206g.;m.p.148-155℃.(宽)。TLC(乙酸乙酯∶二氯甲烷，1∶9)Rf＝0.36。
c)六氢化-3-氯-7，7-二甲基-2H-2H-吖庚因将步骤(b)产物(7.180g.，34.2mmol.)的冰醋酸(150ml.)溶液用10%钯碳催化剂(2.5g)氢化(氢气球)1.75小时。用硅藻土过滤该混合物并用旋转蒸发仪除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，3/7-乙酸乙酯/二氯甲烷)得到不纯所需产物的油状固体。将其用乙醚处理并用己烷研制得到2.854g.纯标题产物的白色固体。母液经再层析(Merck硅胶，3/7-乙酸乙酯/二氯甲烷)得到另外1.93g.纯固体产物。合并这些固体得4.775g.纯标题产物;m.p.115-117℃。TLC(乙酸乙酯∶二氯甲烷，3∶7)Rf＝0.41。
d)六氢化-3-叠氮基-7，7-二甲基-2-氧代-2H-吖庚因将步骤(c)产物(4.670g.，26.6mmol.)和叠氮化钠(4.360g.，67.0mmol.)在无水二甲亚砜(100ml.)中的淤浆于80℃加热6小时。将此溶液冷却至0℃并用175ml冰冷却的水处理。过滤收集所得雪白色沉淀，用水洗涤并干燥得到2.37g.纯标题产物。滤液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机萃取液两次，盐水洗涤一次，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。用乙醚和己烷研制残留物得到另外1.637g.产物。合并分离出的固体得4.007g.纯标题产物;m.p.98-100℃。TLC(乙酸乙酯∶己烷，75∶25)Rf＝0.51。
e)六氢化-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-7，7-二甲基-2-氧代-2H-吖庚因将步骤(d)产物(3.469g.，19.0mmol.)的甲醇溶液(80ml.)用10%钯-碳催化剂(850mg)氢化(氢气球)1.5小时。用硅藻土过滤该混合物并用旋转蒸发仪除去溶剂。将残留物由二氯甲烷蒸发一次得到白色固体粗胺。将该固体再溶于氯仿并用三乙胺(2.65ml.，1.92g.，19.0mmol)和二叔丁基碳酸酯(di-tert-butyl-dicarbonate)(5.000g.，22.9mmol.)依次处理。室温下搅拌1小时后，除去溶剂，用乙酸乙酯/乙醚研制残留物得到2.668g.白色固体状标题产物。滤液经快速色谱层析(Merck硅胶，2/8-乙酸乙酯/二氯甲烷)得到另一些纯产物，与上面固体合并共得4.082g.纯标题产物;m.p.156-158.5℃。TLC(乙酸乙酯∶二氯甲烷，2∶8)Rf＝0.26f)六氢化-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-7，7-二甲基-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，乙基酯室温下将步骤(e)产物(3.512g.，13.7mmol.)的无水四氢呋喃(110ml.)溶液用六甲基二硅氮烷基锂(1.0M四氢呋喃溶液，21ml.，21mmol.)处理接着用溴乙酸乙酯(3.0ml.，4.52g.，27.0mmol.)处理。20分钟后，另加六甲基二硅氮烷基锂(21ml.)接着另加1.5ml.溴乙酸乙酯。将此暗橙色溶液在室温下再搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵和水猝灭。用乙酸乙酯萃取该混合物并将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并除去溶剂得到一种暗色油。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，35至50%乙酸乙酯的己烷)得到1.363g.浅黄色油状纯标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.48。
g)[6(S)]-六氢化-6-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，乙基酯将步骤(f)产物(1.349g.，3.94mmol.)的p-二噁烷(3ml)溶液用盐酸(4.0M p-二噁烷中，12ml.)处理。室温下将此混合物搅拌1.5小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和0.2N氢氧化钠(26ml.)间分配。分层并用乙醚/乙酸乙酯萃取水层。将合并后的有机萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到982mg，黄色油状粗品游离胺。TLC(甲醇∶二氯甲烷，1∶9)Rf＝0.16。
将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸[按前述由二环己基胺盐得到(937mg.，4.3mmol.)]和上述粗品胺的二氯甲烷(30ml.)溶液用三乙胺(1.15ml.，835mg.，8.2mmol.)处理并将此混合物冷却到0℃.。然后加入固体苯并三唑-1-基氧代-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷氢酸盐(1.915g.，43mmol.)。将该溶液在0℃搅拌1小时然后在室温搅拌1.5小时。除去溶剂并将残留物在乙酸乙酯和0.5N盐酸间分配。将有机层用水，50%饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂。残留物经快速色谱层析(Merck硅胶，3∶7丙酮∶己烷)得到1.564g.油状标题化合物(1∶1非对映体混合物)。TLC(丙酮∶己烷，3∶7)Rf＝0.30。
h)[6(S)]-六氢化-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸室温下将步骤(g)产物(1.548g.，3.45mmol.)的甲醇(20ml.，经鼓入氩气脱氧)溶液用1N氢氧化钠(15ml.，经鼓入氩气脱氧)处理，搅拌30分钟后，另加1N氢氧化钠(15ml.，)并在氩气下继续搅拌。总共3小时后，将该溶液用6N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并除去溶剂得到一种油。将其经快速色谱层析(Merck硅胶，乙酸乙酯然后1.5%乙酸的乙酸乙酯)。将含基本上纯的标题产物的流份合并，除去溶剂，并用乙酸乙酯共沸两次。将该混合物溶于少量乙酸乙酯并用己烷研制得到一种泡沫状物。除去挥发性物，将残留物在己烷中成淤浆，再除去溶剂至干，并真空干燥得到863mg.较硬的白泡沫状标题产物，为45∶55非对映异构体的混合物。TLC(2%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.40。
C19H26N2O4S·0.2H2O元素分析计算值C，59.73;H，6.96;N，7.33;S，8.39实测值C，59.79;H，7.13;N，7.13;S，7.99实施例43[S-(R＊，S＊)]-3，4-二氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫杂吖庚因-5(2H)-丙酸a)2，3-二氢-3-氨基-4-氧代-1，5-苯并硫杂吖庚因-5(4H)-丙酸，乙基酯将2，3-二氢-3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮[按Slade et al.，J.Med.Chem.，28，p1517-1521(1985)的方法制备](2.04g.，6.21mmol.)与二氯甲烷/甲苯混合物共沸(3×)并在真空下干燥一小时。将该化合物在四氢呋喃∶叔-丁醇(2∶1，21ml.)中的悬浮液，冷却至0℃，用丙烯酸乙酯(1.08ml.，9.94mmol.，1.6eq.)然后是1.0N叔丁醇，钾盐/四氢呋喃(621μl.，0.1eq.)处理。氩气存在下将反应混合物在0℃搅拌15分钟然后在室温搅拌20小时。用50%氯化铵(50ml.)猝灭反应并用乙酸乙酯萃取(2×150ml.，)。将合并后的有机层用饱和氯化铵(75ml.)，水(75ml.)和盐水(100ml.)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种黄色透明糖浆状物。将其经5×20cm硅胶柱层析用20%乙酸乙酯/己烷混合物(2L.)洗脱纯化。合并所需流份并浓缩得到2.33g;透明糖浆状2，3-二氢-3-[(3-乙氧基-3-氧代丙基)-[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫杂吖庚因-5(4H)-丙酸，乙基酯(25%)和2，3-二氢-3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫杂吖庚因-5(4H)-丙酸，乙基酯(75%)的混合物。
氩气存在下，将上述混合物(698mg，1.32mmol.第一种名称的化合物和1.698g.3.96mmol.第二种名称的化合物)和30%溴化氢/乙酸溶液(8.71ml.，41.98mmol.)在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml.)稀释，搅拌到形成灰色沉淀并过滤，用乙醚(4×50ml.)洗涤该橙色固体。将粗残留物溶于1N盐酸(100ml.)并用乙酸乙酯萃取(2×100ml.)。然后，用1N氢氧化钠将水相调至PH9并用乙酸乙酯萃取(3×100ml.)。将合并后的有机层用盐水(75ml.)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.50g.粗品黄色油。将此残留物经5×20cm硅胶柱层析，用1%(2L.)，2%(1L.)及最后5%(1L.)甲醇的二氯甲烷洗脱纯化。将所需流份浓缩并真空干燥得1.163g.标题产物。TLC(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.40。
b)[S-(R＊，S＊)]-3，4-二氢-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-氧代-1，5-苯并硫杂吖庚因-5(2H)-丙酸，乙基酯按实施例36步骤(f)所述方法将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述由其二环己基胺盐得到)溶解在无水二氯甲烷中，冷却到0℃，并用步骤(a)产物的无水二氯甲烷溶液处理，接着用三乙胺和苯并三唑-1-基氧(二甲氨基)磷鎓六氟磷氢酸盐处理得到标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.39。
c)[S-(R＊，R＊)]-3，4-二氢-3-[(2-(巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-1，5-苯并硫杂吖庚因-5(2H)-丙酸用1N氢氧化钠按实施例36步骤(g)方法处理步骤(b)产物的甲醇溶液得到白色泡沫状标题产物;[α]D＝-161.6°(C＝1.16，甲醇)。TLC(1%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.45。
C21H22N2O4S2·0.4H2O元素分析计算值C，57.63;H，5.25;N，6.40;S，14.65实测值C，57.65;H，5.04;N，6.38;S，14.44。
实施例44[3(S)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-丙酸a)3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-丙酸，乙基酯将3-叠氮基-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并吖庚因-2-酮[按Watthey et al.，J.Med.Chem.，28，p.1511-1516(1985)所述制备]在四氢呋喃/叔-丁醇中溶液冷却到0℃，并用丙烯酸乙酯和1N叔-丁醇，钾盐/四氢呋喃按实施例40步骤(a)方法处理得到3-叠氮基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-丙酸，乙基酯糖浆状物。TLC(乙醚∶己烷，1∶1)Rf＝0.45。
将此化合物(2.258g.，6.94mmol.)的无水乙醇溶液用10%钯碳催化剂处理并在40psi氢化4小时。在起初一小时后将parr瓶放空。将此混合物用乙醇(50ml.)稀释并用硅藻土板过滤，用乙醇(2×50ml.)充分洗涤所述板。将清亮滤液蒸发至干并真空干燥得到2.098g淡黄色透明糖浆状标题产物。TLC(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.32。
b)[3(S)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-丙酸将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸[按前述由其二环己基胺盐得到]溶于二氯甲烷，冷却到0℃.，并用步骤(a)产物的无水二氯甲烷溶液，三乙胺和苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐按实施例36步骤(f)的方法依次处理得到浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.56和0.52。
c)[3(S)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-丙酸将步骤(b)产物的甲醇溶液冷却到0℃，并用1N氢氧化钠按实施例36步骤(g)方法处理得到固体泡沫状标题产物;[α]D＝+41.8°(C＝0.608，甲醇)。
TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.47。
C22H24N2O4S·0.25C5H12·0.413H2O元素分析计算值C，63.76;H，6.21;N，6.40;S，7.32实测值C，63.76;H，6.18;N，6.38;S，7.45实施例45[3(S)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-丙酸a)[3(S)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-丙酸将(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸[按前述由其麻黄碱盐得到]溶于无水二氯甲烷，冷却到0℃并用1-羟基苯并三唑水合物和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和实施例44(a)产物的无水二氯甲烷溶液按实施例8步骤(a)的方法处理，得到糖浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.58。
b)[3(S)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(巯甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-丙酸将步骤(a)产物的甲醇溶液冷却到0℃并用1N氢氧化钠按实施例8步骤(b)的方法处理，得到非晶形固体标题产物;[α]D＝+46.9°(C＝0.608，甲醇)。TLC(氯仿∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.42。
C23H26N2O4S·0.233C5H12·0.61H2O元素分析计算值C，63.89;H，6.65;N，6.17;S，7.06实测值C，63.89;H，6.40;N，6.18;S，6.82。
实施例46[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-6，10-二氧代-6H-哒嗪并[1，2a][1，2]二氮杂
-1-羧酸a)(1S-顺式)-八氢化-9-苯二(甲)酰亚氨基-6，10-二氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将5，6-二氢-1，3(2H，4H)-哒嗪二羧酸，3-(1，1-二甲基乙基)-1-(苯甲基)酯[按Adams et al.，Synthetic Communications，18(18)，2225-2231(1988)所述制备]与(S)-2-苯二(甲)酰亚氨基戊二酸，5-(苯甲基)酯按Attwood et al.(J.Chem.Soc.PerkinsTrans I，1986，p.1011-1019)所述反应，得到(S)-2-[2-苯二(甲)酰亚氨基-1，5-二氧代-5-(苯甲氧基)戊基]-5，6-二氢-1，3(2H，4H)-哒嗪二羧酸，3-(1，1-二甲基乙基)-1-(苯甲基)酯。
将此物(12.11g.，18.5mmol.)的无水二甲基甲酰胺(190ml)溶液用10%钯碳催化剂(372mg.)处理并在室温下氢化24小时。将此混合物用硅藻土板过滤，将得到的清澈暗色滤液蒸发至干并将所得糖浆状物再溶于甲醇(200ml.)中，将此溶液通过另一硅藻土板过滤以除去留下的微量催化剂，并将清澈滤液蒸发至干并真空干燥。将所得产物溶于无水二氯甲烷(185ml.)冷却至0℃(冰-盐浴)并用亚硫酰氯(1.56ml.，21.36mmoles，1.15eq.)处理。氩气存在下，将反应混合物在室温下搅拌5.0小时，用碳酸氢钾(3.95g.)的水(34ml.)溶液处理并搅拌10分钟。分相，用更多二氯甲烷(270ml)再萃取水相，将合并后的有机萃取物干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。
将粗产品混合物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶3;1∶1)洗脱柱子得到3.053g.固体标题化合物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.40。
b)(1S-顺式)-八氢化-9-氨基-6，10-二氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯氩气存在下，将步骤(a)产物(1.0g.，2.41mmol.)在无水乙醇中的悬浮液用水合肼(0.26ml.，2.2eq)处理并在室温下搅拌一小时。将此混合物除溶剂至干，用甲苯(25ml.)蒸发一次，并在氩气存在下将所得残留物与2.0M乙酸(10ml.)搅拌24小时。将固体滤出，用2.0M乙酸(5.0ml.)和水(2×2.0ml.)洗涤，并将清澈滤液用固体碳酸氢钠(1.8g)调节至PH10.0。用二氯甲烷(2×25ml)萃取该混合物并将合并后的有机萃取液用盐水洗涤(6.0ml.)，干燥(无水硫酸钠)，过滤。将清澈滤液蒸发至干并真空干燥，得到755mg.浆状标题产物。TLC(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.20。
c)[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-6，10-二氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(1.07g.，2.64mmol.)悬浮在乙酸乙酯(80ml.)中，用5%硫酸氢钾(5×12ml.)和盐水(14ml.)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。
将此游离醇溶于无水二氯甲烷(20ml.)，冷却到0℃.(冰盐浴)，用步骤(b)产物(755mg.，2.41mmol.)的无水二氯甲烷(5.0ml.)溶液，三乙胺(0.33ml.2.37mmol.)和苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(1.08g.，2.44mmol.)连续处理。氩气存在下，将反应混合物在0℃搅拌1.0小时，在室温下搅拌2.0小时。将反应混合物除溶剂至干，将所得浆状物再溶于乙酸乙酯(80ml.)，用0.5N盐酸(2×14ml.)，水(14ml.)和盐水(14ml.)<p>
如前述从式ⅩⅩⅩⅢ中间体除去N-邻苯二甲酰保护基给出其中X1如式Ⅹ中定义而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ化合物。
用三(三甲基甲硅烷基)硅烷或氢化三正丁基锡在催化量的偶氮二异丁腈存在下处理式ⅩⅩⅫ的中间体除去碘基。随后如前述除去N-邻苯二甲酰基给出其中X1如式Ⅸ中定义，V为2，而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ化合物。相似的方法可被用于给出其中X1如式Ⅸ定义，V为1，而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ相应化合物。
制备式ⅩⅤ中间体的其它方法出现在实施例中。
C19H23N3O5S·0.34H2O元素分析计算值C，55.45;H，5.80;N，10.21;S，7.79实测值C，55.45;H，5.95;N，9.84;S，7.49。
实施例47[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸a)(1S-顺式)-八氢化-9-苯二(甲)酰亚氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将实施例46(a)产物(1.0g.，2.35mmole)的无水四氢呋喃(8.0ml.)溶液冷却到约5℃.(冰-水浴)，用1.0M乙硼烷/四氢呋喃(2.88ml.，2.88mmol.)处理30分钟，温热到室温并在氩气存在下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(14.0ml.)稀释，用2.0N盐酸(6.8ml.)处理并搅拌15分钟。然后用无水碳酸氢钠(1.92g.)调节混合物PH为10.0并分相，用二氯甲烷(30ml.)再萃取水相。将合并后的有机萃取液用盐水(5.0ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶3;1∶1)洗脱得到877mg.浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.63b)(1S-顺式)-八氢化-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将步骤(a)产物(1.257g.3.0mmol.)的无水乙醇(13.0ml.)溶液用水合肼(0.33ml.，2.2eq.)按实施例46步骤(b)方法处理，得到704mg.浆状标题化合物。TLC(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.35。
c)[1S-[(1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸，二环己基胺盐(1.10g.，2.71mmol.)悬浮在乙酸乙酯(85ml.)中，用5%硫酸氢钾(5×12.4ml.)和盐水(14.4ml.)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干和真空干燥。
将此游离酸溶于无水二氯甲烷(21ml.)。冷却到0℃(冰-盐浴)，用步骤(b)产物(704mg.，2.48mmol.)的无水二氯甲烷(5.0ml.)溶液，三乙胺(0.34ml.，2.44mmol.)和苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(1.113g.，2.55mmol.)连续处理。氩气存在下，将反应混合物在0℃搅拌1.0小时并在室温搅拌2.5小时。将反应混合物除溶剂至干，将所得糖浆状物再溶解于乙酸乙酯(80ml.)中，用0.5N盐酸(2×14.0ml.)，水(14.0ml)和盐水(14.0ml)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱柱子，得到1.085g.浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.53。
d)[1S-[[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸将步骤(c)(1.085g.，2.216mmol.)的无水二氯甲烷(15ml.)溶液用茴香醚(1.03ml.，9.5mmol.)处理，接着用三氟乙酸(1.56ml.，20.2mmol.)处理，氩气存在下，将反应混合物于室温下搅拌4.0天。将清澈溶液除去溶剂至干，用乙酸乙酯(2×150ml)蒸发并将粗产物悬浮在乙酸乙酯(10ml.)和己烷(50ml.)的混合物中。滤出固体，用己烷(50ml.)充分洗涤，然后用甲苯蒸发(2×100ml)并真空干燥得到865mg.固体状[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-<p>
如前述从式ⅩⅩⅩⅢ中间体除去N-邻苯二甲酰保护基给出其中X1如式Ⅹ中定义而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ化合物。
用三(三甲基甲硅烷基)硅烷或氢化三正丁基锡在催化量的偶氮二异丁腈存在下处理式ⅩⅩⅫ的中间体除去碘基。随后如前述除去N-邻苯二甲酰基给出其中X1如式Ⅸ中定义，V为2，而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ化合物。相似的方法可被用于给出其中X1如式Ⅸ定义，V为1，而Y2为-CH2-的式ⅩⅤ相应化合物。
制备式ⅩⅤ中间体的其它方法出现在实施例中。
a)[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]肼基]乙酸，乙基酯将三乙胺(13.94ml.，0.1mol.)加入肼羧酸，1，1-二甲乙基酯(13.216g.，0.1mole)的苯(100ml.)溶液，然后加入溴乙酸乙酯(11.09ml.0.1mol.)。将反应混合物回流(油浴，95-100℃.)14小时，然后加入三乙胺(1.4ml.，0.01mol.)，接着加入溴乙酸乙酯(1.1ml.，0.01mol.)。再回流8小时后，加入三乙胺(2ml.，0.015mol.)和溴乙酸乙酯(1.4ml.，0.013mole)。将该混合物再回流14小时(共36小时)。冷却至室温后，过滤反应混合物并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤所得固体三乙胺，盐酸盐。将合并后的滤液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并过滤。真空浓缩滤液得到19.38g.黄色糖浆状粗产物，它不经纯化而用于下步反应。
b)[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-[(苯甲氧基)羰基]肼基]乙酸乙基酯将三乙胺(12.4ml.，89mmol.)加入步骤(a)粗产物(19.38g.)的苯(120ml.)溶液，接着在30分钟中滴加[(苯甲氧基)羰基]氯化物(13.4ml.，89mmol.)的苯(30ml.)溶液。室温氩气中将所得悬浮液搅拌20小时，然后在乙酸乙酯(500ml)和1M硫酸氢钾间分配。分出有机层，用饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并过滤。真空浓缩滤液并将残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，在五氧化二磷存在下的真空干燥后，得到15.736g标题化合物的白色结晶，m.p.117-119℃。
c)[2-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-[(苯甲氧基)羰基]-2-甲基]肼基]乙酸，乙基酯将碳酸钾(粉碎并干燥，11.8g.，85.15mmol.)加入步骤(b)产物(6.0g.，17.03mmol.)的无水二甲基甲酰胺(30ml.)溶液内，接着加入碘甲烷(5.3ml，85.15mmol.)。40℃.下搅拌17小时后另加碘甲烷(64mmol.)并将反应混合物在40℃下再搅拌28小时。过滤此悬浮液并在滤液中加入6.0g.新研制的碳酸钾(粉碎并干燥)，接着加5.0ml.碘甲烷。40℃.下将此悬浮液搅拌21小时，然后加入1.2ml.碘甲烷并将反应混合物再搅拌17小时直到起始物质在TLC上消失。过滤该反应混合物并将收集到的固体用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩除去滤液中大部分二甲基甲酰胺，然后用500ml.乙酸乙酯稀释，用水，1M硫酸氢钾，水，盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩滤液并将残留物真空干燥得到6.285g.无色油状粗产物。
d)[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-甲基]肼基]乙酸，乙基酯将步骤(c)产物(6.285g.，17.03mmol.)和氢氧化钯(800mg.)在乙醇(75ml.)中的悬浮液在氢气(气球)(balloon)存在下剧烈搅拌4小时。用Millipore过滤装置过滤该悬浮液。浓缩滤液并真空干燥残留物得到4.3g.浅黄色油状标题产物。
e)(S)-2-苯二(甲)酰亚氨基-1，5-戊二酸，5-(苯甲基)酯将N-(乙酯基)苯邻二甲酰亚胺(9.7g.，44.24mmol.，1.05eq.)加入L-谷氨酸，5-(苯甲基)酯(10.0g.，42.14mmol.)和碳酸氢钠(4.47g，42.14mmole)在水(80ml.)和二噁烷(40ml.)中的悬浮液中。搅拌两小时后，另加N-(乙酯基)苯邻二甲酰亚胺(4.4g.，0.1eq.)。将此混合物再搅拌2小时。将反应混合物用固体硫酸氢钾调节到PH1-2，并用乙酸乙酯萃取(3×150ml.)。将合并后的乙酸乙酯萃取液用1M硫酸氢钾，盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并过滤。真空浓缩滤液。将油状残留物转入乙酸乙酯中并用二环己基胺(8.40ml.，42.14mmol.)处理。用乙酸乙酯/己烷将粗品盐结晶，真空干燥后，得到13g.标题产物的二环己基胺盐。将母液用1M硫酸氢钾(2×)，水，盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。真空浓缩滤液。使用0.5%乙酸的庚烷/乙酸乙酯(3∶7)作为流动相将油状残留物层析。收集所需流份并浓缩。将油状残留物真空干燥得到9.644g.标题产物。
f)(S)-4-苯二(甲)酰亚氨基-5-氧代-5-[2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲肼基]戊酸，苯甲基酯将五氯化磷(5.10g.，24.5mmol.)加入冷的(0℃)步骤(e)产物(大约17.10mmol.)的乙醚(80ml)溶液。在0℃.搅拌30分钟和室温搅拌30分钟后，将反应混合物真空浓缩。用甲苯(3×)挥发残留物并真空干燥2小时得到一种油状化合物，该化合物立即用于下面的反应。
将碳酸氢钠溶液(4g.在46ml.水中)加入冷的(0℃.)步骤(d)产物的甲苯(40ml.)溶液。随着彻底的搅拌，经套管滴入处在甲苯(30ml.)中的上面制备的化合物。加入后，将反应混合物在室温氩气中搅拌19小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml.)稀释，用水，5%硫酸氢钾，水，盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。浓缩滤液并真空干燥残留物得到油状标题产物。
g)(S)-4-苯二(甲)酰亚氨基-5-氧代-5-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲肼基]戊酸，苯甲基酯先将茴香醚(7.4ml.)再将三氟乙酸(13.10ml.，170mmol.)滴加到冷(-10℃)的步骤(f)粗产物的二氯甲烷(55ml.)溶液中。加完后，将反应混合物在-10℃.搅拌一小时。然后将反应混合物温热到室温并继续搅拌14小时。真空除去挥发性成份后，将残留物转入200ml.乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠小心洗涤，然后用水，盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。真空浓缩滤液并用20-40%乙酸乙酯/己烷作为流动相将残留物层析。收集所需流份并浓缩，真空干燥残留物得到7.254.浅黄色油状标题产物。
h)(S)-4-苯二(甲)酰亚氨基-5-氧代-5-[1-(2-乙氧基-3-氧代乙基)-2-甲肼基]戊酸将氢氧化钯(1.0g.)加入步骤(g)产物(6.436g.，13.38mmol.)的温乙醇(100ml.)溶液中。氢气存在(气球)下将此悬浮液剧烈搅拌4小时。过滤悬浮液并用乙醇洗涤催化剂。浓缩滤液。将残留物用甲苯(2×)挥发并真空干燥过夜得到无色油状产物5.86g.，它不经纯化而用于下步反应。
i)(S)-六氢化-2-甲基-3，7-二氧代-6-苯二(甲)酰亚氨基-1H-1，2-二氮杂
-1-乙酸，乙基酯将亚硫酰氯(1.1ml)滴入冷(0℃.)的步骤(h)产物(5.86g.，13.38mmol.)的二氯甲烷(120ml.)溶液中。反应混合物在0℃.搅拌15分钟，然后在室温搅拌3小时。另外加入亚硫酰氯(0.3ml.，总共为1.4ml.)并将反应混合物再搅拌3小时，然后用碳酸氢钾溶液(2.7g.碳酸氢钾在27ml.水中)猝灭。将分离出的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤。用二氯甲烷(2×)萃取水相。将合并后的二氯甲烷相用水，盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩滤液并真空干燥得4.70g.所需产物。
j)(S)-六氢化-2-甲基-3，7-二氧代-6-氨基-1H-1，2-二氮杂
-1-乙酸，乙基酯将单水合肼(255μl.，5.25mmol.)加入步骤(i)产物(1.867g.，5.0mmol.)在乙醇(30ml.)和二氯甲烷(10ml)中的悬浮液。搅拌2小时后，真空除去挥发性成分并用甲苯(2×)挥发残留物，然后真空干燥。将残留物转入2M乙酸水溶液(20mL)中并将所得溶液在室温下搅拌14小时。过滤该悬浮液。收集滤液并用固体碳酸氢钠碱化到PH10，用二氯甲烷萃取(3×)。将合并后的二氯甲烷相用50%盐水，盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。用2.5%甲醇/二氯甲烷作为流动相将残留物层析得到568mg.浅黄色油状标题产物。
k)[S-(R＊，R＊)]-六氢化-6-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-甲基-3，7-二氧代-1H-1，2二氮杂
-1-乙酸，乙基酯将三乙胺(302μl，2.171mmol.)加入冷的(0℃)(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述由其二环己基胺盐得到，486mg.，2.17mmol)溶液中，接着加入二氯甲烷(3ml.)中的步骤(j)产物(480mg.，1.973mmol.)，苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(960mg.，2.171mmol.)。将此混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。真空除去挥发性成分。将残留物转入乙酸乙酯(100ml.)，用5%硫酸氢钾，50%饱和的碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸干。用50-70%乙酸乙酯/己烷作为流动相将粗产物层析得到白色泡沫状标题产物824mg.。
1)[S-(R＊，R＊)]-六氢化-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-甲基-3，7-二氧代-1H-1，2-二氮杂
-1-乙酸将冷却到0℃的步骤(k)产物(800mg.，1.78mmol)的甲醇(9ml.)溶液用氩气清洗30分钟，然后滴加预清洗过的1M氢氧化钠溶液(7.12ml.，4.0equiv.)处理。保持氩气鼓入下，将反应物在0℃搅拌1.5小时，然后用1M硫酸氢钾酸化到PH1-2并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并后的乙酸乙酯萃取液用盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸干。用2%乙酸/乙酸乙酯作为流动相将残留物快速色谱层析，得到668mg白色泡沫状所需产物。氯仿用于沉淀包含柱内成份产物。[α]D＝-54.8°(C＝0.8，甲醇)。TLC(3%乙酸/乙酸乙酯)Rf＝0.12。
C17H21N3O5S·0.57CHCl3元素分析计算值C，47.16;H，4.86;N，9.39;S，7.16实测值C，47.48;H，4.56;N，9.01;S，7.17。
实施例49[S-(R＊，R＊)]-六氢化-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-甲基-7-氧代-1H-1，2-二氮杂
-1-乙酸a)(S)-六氢化-2-甲基-7-氧代-6-苯二(甲)酰亚氨基-1H-1，2-二氮杂
-1-乙酸，乙基酯将实施例48(i)产物(375mg.，1.0mmole)的无水四氢呋喃(2.4ml.)溶液冷却到0℃，并滴加1M乙硼烷的四氢呋喃溶液处理。加完后，将反应溶液在0℃.搅拌30分钟(此时它成为凝胶状)。移去冷浴，将半固体状混合物在室温下再搅拌一小时后用2ml.二氯甲烷和2ml.2M盐酸水溶液稀释。搅拌15分钟后，将此混合物用20ml.二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠小心洗涤。将分离的水相用二氯甲烷(3×)萃取。将合并后的二氯甲烷萃取液用50%盐水，盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸发滤液至干得到344mg.油状粗产物，它不经纯化而用于下步反应。
b)(S)-六氢化-2-甲基-7-氧代-6-氨基-1H-1，2-二氮杂
-1-乙酸，乙基酯将步骤(a)产物(344mg.，0.958mmol.)的乙醇(3ml.)溶液用单水合肼(54.8μl.，1.13mmol.)按实施例48步骤(j)方法处理，得到浅黄色油状标题化合物169mg.。
c)[S-(R＊，R＊)]-六氢化-6-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-甲基-7-氧代-1H-1，2-二氮杂
-1-乙酸，乙基酯将冷的(0℃.)(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述由其二环己基胺盐得到，198mg.，0.885mmol.)的二氯甲烷(1ml.)溶液用三乙胺(123μl.，0.88mmol.)，二氯甲烷(2ml.)中的步骤(b)产物(169mg.，0.738mmol.)和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(392mg.，0.885mmol.)处理。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。真空除去挥发性物质。将残留物转入乙酸乙酯中(50ml.)，用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠，50%盐水，盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。蒸干滤液并用40-50%乙酸乙酯/己烷作为流动相将残留物快速层析得到260.5mg.无色油状标题产物。
d)[S-(R＊，R＊)]-六氢化-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-甲基-7-氧代-1H-1，2-二氮杂
-1-乙酸将冷却到0℃的步骤(c)产物的(235mg.，0.54mmol.)甲醇溶液(3ml.)用氩气清洗30分钟，然后滴加预先清洗过的1M氢氧化钠溶液(2.20ml.，4.0equiv.)处理。保持氩气鼓入下，将反应物在0℃搅拌2小时，然后用1M硫酸氢钾酸化到PH1-2并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并后的乙酸乙酯萃取液用盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发至干。用2%乙酸/乙酸乙酯作为流动相将残留物快速层析得到182.2mg.白色泡沫状所需产物;[α]D＝-9.6°(C＝0.3，甲醇)。TLC(3%乙酸的乙酸乙酯)Rf＝0.26。
C17H23N3O4S·0.2H2O元素分析计算值C，55.32;H，6.39;N，11.39;S，8.69实测值C，55.73;H，6.44;N，10.98;S，8.56。
实施例50[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代己基-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)(S)-2-溴己酸将溴化钾(15.9g.，133mmol.)在室温下加入搅拌着的D-正亮氨酸(5.0g.，38mmol.)在2.5N硫酸(77ml.)中的溶液中。将反应混合物冷却到-10℃.并在保持-10℃到-5℃的温度下分批加亚硝酸钠(3.94g.，57mmol.)。加完后，将多泡沫的反应物搅拌1小时然后温热至室温再搅拌1小时。将反应混合物用乙醚萃取两次，将醚萃取液用水洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到3.3g.粗标题产物。
b)(S)-2-(乙酰硫基)己酸，二环己基胺盐在搅拌着的硫代乙酸钾(2.11g.，18.5mmol.)于50ml.无水乙腈中的淤浆状物中，在室温氩气存在下，加入步骤(a)产物(3.27g.，16.8mmol.)在26ml.乙腈中的溶液。将反应物搅拌5小时。过滤并蒸发所得淤浆状物。将残留物再溶于乙醚，用5%硫酸氢钾溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残留物溶于乙醚(64ml.)并用二环己胺(3.4ml.，16.8mmol.)处理。醚溶液被真空浓缩，并用己烷研制得到一白色固体，将其用乙醚/己烷重结晶得到标题化合物。浓缩母液并重结晶两次得总产率为2.2g.的标题产物;m.p.145-147℃;[α]D＝-33.8°(C＝1.08，氯仿)。
c)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代己基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯将搅拌过的步骤(b)(295mg.，0.795mmol.)在5ml.乙酸乙酯中的悬浮液用每份5ml.的5%硫酸氢钾液洗涤两次。将有机萃取液干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并真空干燥20分钟。将所得油溶于3ml.二氯甲烷并在0℃氩气存在下搅拌。在这溶液中加入(S)-2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯[按Watthey et al.，J.Med.Chem.，28，p.1511-1516(1985)所述制备](149mg.，0.57mmol.)的二氯甲烷(3ml)溶液，然后加入三乙胺(83μl.，0.60mmol.)，最后加入苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(264mg.，0.60mmol.)。1小时后，将反应物温热至室温并搅拌90分钟。将所得溶液在低于30℃的温度下蒸发并将残留物再溶于乙酸乙酯。将此溶液用1M盐酸洗涤一次，水洗涤一次，碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次，盐水洗涤一次。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经快速色谱层析(用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到193mg.标题化合物;[α]D＝-284.3°(C＝0.21，氯仿)。
d)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代己基-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸将步骤(c)产物(183mg.，0.42mmol.)在3.8ml.甲醇中的溶液用氮气清洗5分钟并冷却到0℃。在此溶液中滴加3.8ml.氮气清洗过的1M氢氧化钠。反应过程中，使氮气缓慢鼓入溶液中。一小时后，将反应物温热到室温并搅拌一小时。将反应物用5%硫酸氢钾溶液酸化并用乙酸乙酯萃取，将萃取液用水和氯化钠饱和溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。用己烷重蒸后得到一白色固体。将此固体在乙醚中轻度加热并用己烷结晶得到117mg.白色固体状标题产物;m.p.151-153℃.，[α]D＝-214.1°(C＝0.46，氯仿)。
TLC(乙酸乙酯/己烷/乙酸，4∶4∶0.1)Rf＝0.23。
C18H24N2O4S元素分析计算值C，59.32;H，6.64;N，7.69;S，8.80实测值C，59.10;H，6.62;N，7.72;S，8.63。
实施例51[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-7-(2-羟乙基)-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)(3S-反式)-六氢化-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将单水合肼(133μl.，2.70mmol.)滴加到(3S-反式)-六氢化-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-乙酸，甲基酯[按前述实施例36步骤(e)方法制备，609mg.，2.45mmol.]溶液中。室温下将反应物搅拌64小时，然后滤出固体副产物。真空浓缩滤液，溶于二氯甲烷，再过滤并再浓缩得一粗品油。将此粗品油真空干燥得到656mg黄色油状粗品(3S-反式)六氢化-3-氨基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯。
在该粗品胺(589mg.，2.45mmol.)的二氯甲烷(10ml.)溶液中，用氩气清洗，加入510μl.(3.68mmol.)三乙胺。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入642mg.(2.94mmol.)二-t-丁基二碳酸酯。将反应混合物在室温下搅拌16小时，再着加入第二份170μl(1.23mmol.)三乙胺和160mg(0.74mmol.)二-t-丁基二碳酸酯。将此反应物在室温下再搅拌16小时，然后用20ml.二氯甲烷稀释。将有机层用2份10ml水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到粗品油。将该油快速色谱层析(Merck硅胶，25×120mm.，1∶6乙酸乙酯/己烷，然后1∶4乙酸乙酯/己烷)得651mg.清澈油状标题产物。
b)(3S-反式)-六氢化-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-氧代-7-(羟乙基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯在步骤(a)产物(554mg.，1.63mmol.)于3ml.水/3ml.二噁烷中的溶液中加入731mg.(3.42mmol.)高碘酸钠，10分钟后滴加400μl.(0.98mmol.)四氧化锇。将反应物在室温下搅拌16小时，过滤并用乙酸乙酯冲洗。不加热真空浓缩所得滤液并将其快速色谱层析(Merck硅胶，25×120mm.，1∶4乙酸乙酯/己烷-常压)得到309mg.清澈油状(3S-反式)-六氢化-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-氧代-7-乙醛-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯。
将上述醛(309mg.，0.90mmol.)的甲醇(5ml)溶液，冷却到0℃，分批加入68mg.(1.80mmol.)氢硼化钠。将反应在0℃下搅拌1.5小时后滴加0.5ml.水猝灭并温热到室温。将此混合物用25ml.乙酸乙酯/25ml.1M盐酸分配，用2份20ml的乙酸乙酯萃取水层。将合并后的乙酸乙酯层用10ml.饱和碳酸氢钠和10ml.盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到粗品油。该油经快速色谱层析(Merck硅胶，25×90mm.，2∶1乙酸乙酯/己烷，然后乙酸乙酯)得到292mg.清澈油状标题产物。
c)[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-7-(2-羟乙基)-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯在冷却到0℃的步骤(b)产物(292mg.，0.85mmol.)的二噁烷(1ml.)溶液中，分批加入2.5ml.(9.34mmol.，)4M盐酸/二噁烷。将反应物温热到室温并搅拌16小时，然后真空浓缩并用甲苯共沸得到248mg.(3S-反式)-六氢化-3-氨基-2-氧代-7-(2-羟乙基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯，盐酸盐的粗品油。
在冷却到0℃的该胺，盐酸盐(189mg.，0.67mmol.)和(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述由其二环己基胺盐制备，157mg.，0.74mmol.)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙胺(230μl.，1.68mmol.)。将此混合物搅拌20分钟，然后加入苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(327mg.，0.74mmol.)。将反应物在0℃搅拌一小时，然后在室温搅拌3小时。用20ml.乙酸乙酯/20ml.5%硫酸氢钾溶液分配反应混合物。分出水层并用2份20ml的乙酸乙酯萃取;将合并后的乙酸乙酯层用20ml.5%硫酸氢钾溶液，20ml.饱和碳酸氢钠，2份20ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得一粗品油。将此油快速色谱层析(Merck硅胶，25×80mm.，1∶4乙酸乙酯/己烷)得到84mg.白色泡沫状标题产物。
d)[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢化-7-(2-羟乙基)-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸将步骤(c)产物(84mg.，0.19mmol.)的甲醇(2ml.)溶液用氩气清洗30分钟并冷却至0℃。在这溶液中滴加2ml.1M氢氧化钠(也用氩气清洗30分钟并冷却到0℃)。将此反应物在0℃搅拌1小时，伴随连续的氩气清洗，然后用5%硫酸氢钾溶液酸化至PH2。将此混合物用3份20ml乙酸乙酯萃取;将合并后的乙酸乙酯层干燥(硫酸镁)并真空浓缩得一粗品泡沫状物，将其快速色谱层析(Merck硅胶，15×60mm.，0.5∶5∶95乙酸/甲醇/二氯甲烷)得一白色泡沫状物。将其与甲苯共沸并真空干燥得到48mg.白色泡沫状标题产物;[α]D＝-42.9°(C＝1.0，CDCl3)。
TLC(乙酸∶甲醇∶二氯甲烷，1∶10∶90)Rf＝0.25。
C19H26N2SO5·0.5H2O元素分析计算值C，56.55;H，6.75;N，6.94;S，7.94实测值C，56.55;H，6.64;N，6.77;S，7.51。
实施例52[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[[2-巯基-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸a)(S)-α-(乙酰硫基)-2-噻吩丙酸在室温氩气存在下将氯化钾(3.0g.，40.1mmol.)加入β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸(1.37g.，8.03mmol.)在2.5N盐酸(25ml.)中的溶液。搅拌10分钟后，将所得混合物冷却到0℃并用亚硝酸钠(720mg.，10.44mmol.)处理。2.5小时后，将反应混合物温热到室温并搅拌1小时。用水和乙酸乙酯分配该混合物并将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩。将残留物快速层析(Merck硅胶)用含1%乙酸的3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到760mg.黄色油状(R)-α-氯-2-噻吩羧酸。
在室温及氩气存在下将硫代乙酸铯(2.95g.，14.19mmol.)加入含上述氯化物(750mg.，4.73mmol.)的二甲基甲酰胺(15ml.)溶液。搅拌2小时后，用10%硫酸氢钾和乙酸乙酯分配反应混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，将残留物快速色谱层析(Merck硅胶)用含1%乙酸的4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到500mg.油状标题化合物。
TLC(含2%乙酸的3∶1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.73。
b)[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸室温及氩气存在下，将步骤(a)产物(246mg.，1.07mmol.)和实施例47(b)的(1S-顺式)-八氢化-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(370mg，1.17mmol)溶于二氯甲烷(10ml.)。将所得混合物冷却至0℃，并加入三乙胺(0.15ml.，1.07mmol.)。将所得混合物搅拌5分钟然后加入苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(517ml.，1.17mmol.)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。蒸除挥发性成份，将残留物溶于乙酸乙酯用1N盐酸，水，50%饱和碳酸氢钠，和盐水连续洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，残留物经快速色谱层析(Merck硅胶)用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱。产物再经快速色谱层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到395mg.白色泡沫状[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.43。
将茴香醚(0.38ml.，3.52mmol.)在室温及氩气存在下加入上述产物(390mg.，0.82mmole)的二氯甲烷(6ml)溶液。将所得混合物用三氟乙酸(0.58ml.，7.5mmol.)处<p>c)[3R(S＊)]-3，4-二氢-3-[[巯基甲基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]]-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-5(2H)-乙酸从部分(α)得到的乙酯产物(1.5g，2.996mmol)的无水甲醇(15ml)溶液用氩气清洗15分钟，冷至0°(冰-盐浴)然后滴加预先清洗(氩气，30分钟)的1.0N氢氧化钠溶液(12ml，4当量)，保持在整个加入和反应过程中氩气鼓泡。反应混合物在0°搅拌1.0小时，在0°用5%硫酸氢钾(50ml)酸化至PH1.0再用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机萃取液用盐水(25ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(10ml)和乙醚(5.0ml)的混合物中然后分批用己烷(30ml)处理，刮擦混合物以形成固体。滤出沉淀，用己烷(50ml)洗涤并从戊烷(4×50ml)蒸发。然后将固体在室温氩气中与戊烷(50ml)搅拌48小时，过滤并真空干燥6小时给出1.01g无定形固体产物;Rf＝0.62(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1);[α]D＝-171.4°(C＝0.74，甲醇)。
1H NMR(CDCl3);2.47-2.90(m，6H)，3.84(dd，1H)，4.13(d，1H，J＝17 Hz)，4.71(m，1H)，4.85(d，1H，J＝17 Hz)，6.88-7.67(m，9H).
C21H22N2O4S2计算值C，58.59;H，5.15;N，6.51;S，14.89;SH，7.68实测C，58.55;H，5.35;N，6.20;S，14.56;SH，7.54.
实施例53[1S-[1α，8α(R＊)]]-六氢化-8-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-9-氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸a)1-[(苯甲氧基)羰基]-3-吡唑烷-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将3-吡唑烷羧酸，1，1-二甲基乙基酯(10.935g.，63.5mmol.)的无水乙腈(90ml.)溶液冷却到0℃.(冰-盐浴)并用干燥吡啶(11.0ml.)处理，然后用氯甲酸苄酯(12.54g.，10.5ml.，69.9mmol.)无水乙腈(25ml.)溶液处理。将反应物在0℃.搅拌3小时，蒸发至干并将所得浆状物再溶于乙酸乙酯(250ml.)。将此溶液用5%碳酸氢钠(2×25ml.)和盐水(25ml.)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物混合物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯、己烷混合物(1∶4;1∶2)洗脱得到11.144g.浆状标题产物。
TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.25。
b)(S)-2-[2-苯二(甲)酰亚氨基-1，5-二氧代-5-(苯甲氧基)戊基]-1，3-吡唑烷二羧酸，3-(1，1-二甲基乙基)-1-苯甲基酯将(S)-2-苯二(甲)酰亚氨基戊二酸，5-(苯甲基)酯的二环己基胺盐(11.548g.，21mmol.)悬浮于乙酸乙酯(700ml.)中，用5%硫酸氢钾(5×100ml.)和盐水(100ml.)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空要使粮食经济稳定发展，而对于这样的除草剂迫切希望开发能具有以下条件的药剂。
即在效果上，希望具有很宽的广谱的除草能力、同时对作物具有很高的安全性、进而，对于难以防除的多年生杂草也应具有很高的效果，另外，从操作省力方面，希望药剂处理的次数要少，并且其效果可以维持适当的时间。
从以往技术上已知道的3、4、5、6-四氢邻苯二酰胺或者3、4、5、6-四氢异苯邻二甲酰亚胺衍生物虽然它们本身显示了良好的除草效果，但是难以使它们能满足上述所希望的条件。另外，上述的已知化合物往往是由于结构上的微小的不同(例如，取代基的种类、位置等)，其除草活性的强度、或对作物的选择性等就会有显著的不同，所以仅从化学结构类似这一点，就难以予先类推新化合物的除草活性和选择性。
本发明在于提供了用较低的处理量显示优良的除草效果，而且安全性高，进而对作物选择性优良的、作为除草剂有效成分的有用化合物。
本发明者们站在这样的观点，经过持续精心研究的结果，发现了用通式(Ⅰ)表示的、作为苯环第5位上取代基而导入环烷氧基而构成的3、4、5、6-四氢邻苯二酰胺衍生物。
d)(1S-顺式)-六氢化-8-苯二(甲)酰亚氨基-9-氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将步骤(c)产物(607mg.，1.43mmol.)的无水四氢呋喃(12ml.)溶液冷却到0℃.(冰-盐浴)并用1.0M二硼烷/四氢呋喃按照实施例47步骤(a)的方法处理，得到538mg.浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.38e)(1S-顺式)-六氢化-8-氨基-9-氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将步骤(d)产物(505mg.，1.25mmol.)的无水乙醇(5.5ml.)溶液用水合肼(0.14ml.，2.2eq.)按照实施例46步骤(b)的方法处理，得到312mg.浆状标题化合物。TLC(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.63。
f)[1S-[1α，8α(R＊)]]-六氢化-8-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-9-氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述从554mg.二环己基胺盐中得到)溶于二氯甲烷(11ml.)，冷却到0℃.(冰-盐浴)，并用步骤(e)产物(350mg.，1.25mmol.)的无水二氯甲烷(2.5ml.)溶液，三乙胺(0.17ml.，1.22mmol.)，和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(561mg.，1.29mmol.)按实施例47步骤(c)方法连续处理，得到400mg，[1S-[1α，8α(R＊)]]-六氢化-8-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-9-氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的浆状物。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.28。
将此物的无水二氯甲烷溶液用茴香醚和三氟乙酸按实例47步骤(d)的方法处理，得到固体标题产物;[α]D＝-111.5°(C＝0.48，甲醇)。TLC(乙酸乙酯∶乙酸，95∶5)Rf＝0.38。
g)[1S-[1α，8α(R＊)]]-六氢化-8-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-9-氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸将步骤(f)产物的无水甲醇溶液用1.0N氢氧化钠按实施例47步骤(d)的方法处理，得到白色固体无定形泡沫状标题产物[α]D＝-71°(C＝0.50，甲醇)。TLC(乙酸乙酯∶乙酸，95∶5)Rf＝0.25。
C18H23N3O4S·0.13C5H12·0.20H2O元素分析计算值C，57.36;H，6.44;N，10.76;S，8.21实测值C，57.36;H，6.50;N，10.47;S，8.10。
实施例54[1S-[1α，8α(R＊)]]-六氢化-8-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5，9-二氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸a)(1S-顺式)-六氢化-8-氨基-5，9-二氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯将实施例53步骤(c)产物(700mg.，1.67mmol.)的无水乙醇(7.4ml.)溶液用水合肼(0.19ml.，2.2eq.)按实施例53步骤(e)的方法处理，得到436mg.白色泡沫状标题产物。TLC(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.30。
b)[1S-[1α，8α(R＊)]]-六氢化-8-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5，9-二氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸将步骤(a)产物在三乙
和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐存在下，按实施例53步骤(f)的方法用(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸处理，得到浆状[1S-[1α，8α(R＊)]]-六氢化-8-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5，9-二氧代-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.22。
将此物用茴香醚接着用三氟乙酸按实施例53步骤(f)的方法来处理。将所得酸产物溶于甲醇并按实施例53步骤(g)的方法用1.0N氢氧化钠处理，得到白色固体无定形泡沫状标题产物[α]D＝-95.8°(C＝0.72，甲醇)，TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.13。
C18H21N3O5S·0.07C6H14·1.14H2O元素分析计算值C，52.89;H，5.83;N，10.06;S，7.67实测值C，52.89;H，5.80;N，9.18;S，7.01。
实施例55[3S-[1(R＊)，3α(R＊)，7β]]-六氢化-α-甲基-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸a)[3S-[1(R＊)，3α，7β]]-六氢化-α-甲基-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯室温及氩气中将烯丙基三甲基甲硅烷(1.53ml.，9.6mmol.)加入[S-(R＊，R＊)]-六氢化-α-甲基-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯(485mg.，1.48mmol.)的二氯甲烷(20ml.)溶液。随后加入溴化锡(1.0M在二氯甲烷中，2.52ml.，2.52mmol.)，将所得混合物搅拌4小时。加入另一部分溴化锡(1.48ml)，继续搅拌48小时。将反应混合物用氯化铵猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩得到1.2g.黄色残留物。将粗品酸溶于甲醇，冷却到0℃.，并用重氮甲烷处理产生甲基酯。除去挥发性成份并将残留物快速色谱层析(Merck硅胶)，用1∶3乙酸乙酯/己烷接着用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到283mg.白色泡沫状标题产物;[α]D＝-13.7°(C＝0.54，二氯甲烷)。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.50。
b)[3S-[1(R＊)，3α，7β]]-六氢化-α-甲基-3-苯二(甲)酰亚氨基-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯将步骤(a)产物(463mg.，1.24mmol.)在1∶1甲醇/乙酸乙酯(14ml.)中的溶液用10%钯碳催化剂(41mg.)氢化3小时。用硅藻土过滤该混合物并除去挥发性成分，得到483mg.黄色油状标题产物。
c)[3S-[1(R＊)，3α(R＊)，7β]]-六氢化-α-甲基-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯室温及氩气中将步骤(b)产物(483mg.)悬浮于甲醇(7ml.)中。将此混合物用单水合肼(0.07ml.，1.45mmol.)处理，变得均匀，并搅拌18小时。将此混合物过滤除去白色沉淀并将滤液除溶剂，用二氯甲烷处理，过滤并再除溶剂得282mg.黄色油状[3S-[1(R＊)，3α，7β]]-六氢化-α-甲基-3-氨基-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸，甲基酯。
室温及氩气中将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(按前述由491mg.二环己基胺盐得到)溶于二氯甲烷(15ml.)中。接着加入上述胺(282mg.，1.10mmol.)，将该混合物冷却到0℃，并用三乙胺(0.17ml.，1.21mmol.)和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(511mg.，1.16mmol.)按照实施例36步骤(f)的方法处理，得到385mg.白色泡沫状标题化合物。
TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.43。
d)[3S-[1(R＊)，3α(R＊)，7β]]-六氢化-α-甲基-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸将步骤(c)产物(385mg.，0.83mmol.)的甲醇(10ml)溶液用1N氢氧化钠(8ml.)按实施例36步骤(g)的方法处理，得142mg.白色粉末泡沫状的标题产物，[α]D＝-51.6°(C＝0.48，二氯甲烷)，TLC(含1%乙酸的2∶1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.60。
C21H30N2O4S·0.14H2O元素分析计算值C，61.67;H，7.46;N，6.85;S，7.84实测值C，61.97;H，7.50;N，6.55;S，7.62。
实施例56[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吡咯并[1，2-b][1，2]二氮杂
-1-乙酸a)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-吡咯并[1，2-b][1，2]二氮杂
-1-乙酸，乙基酯将(S)-3-氨基-2-氧代-1H-吡咯并[1，2-b][1，2]二氮杂
-1-乙酸，乙基酯[按Bolos et al.，J.Org.Chem.，57，p3535-3539(1992)所述制备]在三乙胺和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐存在下，按前述方法，如实施例36步骤(f)，与(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸反应，得到无色油状标题化合物。
b)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-吡咯并[1，2-b][1，2]二氮杂
-1-乙酸将步骤(a)产物(135mg.，0.30mmol.)在甲醇(2ml.)，四氢呋喃(1ml.)，和水(1ml.)中的溶液用氩气鼓泡30分钟。在室温下，将氢氧化锂单水合物(50mg.，1.2mmol.)加入溶液中。将反应混合物在氩气继续鼓泡下搅拌2小时，然后加1M盐酸水溶液(1.4ml.)酸化，然后加入水中(20ml.)并用乙酸乙酯(2×15ml.)萃取。将有机萃取液合并，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发得到一种油。将此粗产物经快速色谱层析(Merck硅胶，12×1.5cm.，1∶99乙酸/乙酸乙酯)纯化，得到115mg.白色固体泡沫状标题产物;[α]D＝-67°(C＝0.26，甲醇)。TLC(乙酸∶甲醇∶二氯甲烷，1∶10∶90)Rf＝0.43C19H21N3O4S元素分析计算值C，58.90;H，5.46;N，10.85;S，8.27实测值C，58.55;H，5.50;N，10.74;S，8.17。
实施例57[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢化-9-[[2-甲联硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂
-1-羧酸将实施例47产物(100mg.，0.247mmol.)溶于乙醇(1.5ml.)和水(0.15ml.)形成的溶液冷却到0℃.并用甲硫代磺酸甲酯(methyl methanethiosulfonate)(30.5μl.，37.4mg.，0.296mmol.)处理。在0℃2小时和室温6小时后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯和乙醚混合物萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空浓缩得157mg.粗产物。将其快速色谱层析(12g.Merck硅胶)，用己烷，然后1∶1己烷∶乙酸乙酯，最后用4∶4∶0.05及4∶4∶0.1，己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱得到纯产物。用乙酸乙酯-己烷研制得到85.4mg.白色泡沫状标题产物;[α]D＝-104.2°(C＝0.18，氯仿)。TLC(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸，4∶4∶0.1)Rf＝0.16。
C20H27N3O4S·0.05C4H8O2·0.01C6H14元素分析计算值C，54.95;H，6.27;N，9.49;S，14.48实测值C，55.03;H，6.22;N，9.49;S，14.40。
实施例58[S-((R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(甲联硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸将实施例6产物(100mg.，0.235mmol.，)溶于乙醇(1.2ml.)和水(0.112ml.)的溶液冷却到0℃.并用甲硫代磺酸甲酯(29μl.，35.6mg.，0.282mmol.)处理。在0℃一小时后，将反应物室温放置8小时，然后冷冻过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯和乙醚的混合物萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩成123mg.粗产物。经9g.Merck硅胶的快速色谱层析，用己烷，然后1∶1，己烷∶乙酸乙酯，最后4∶4∶0.1，己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱得到108mg.产物。用乙酸乙酯-己烷研制得97mg.白色固体标题产物;m.p.83-95℃.;[α]D＝-185.17°(C＝0.3，氯仿)。
TLC(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸，4∶4∶0.1)Rf＝0.16。
C22H24N2O4S2·0.84H2O·0.07C4H8O2·0.07C6H14元素分析计算值C，57.78;H，5.81;N，5.94;S，13.59实测值C，57.70;H，6.13;N，6.27;S，13.20。
实施例59[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-巯基-1-氧代-4-甲戊基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)(S)-2-溴-4-甲基戊酸室温下，将溴化钾(9.5g.，80mmol.)加入搅拌着的D-亮氨酸(3.0g.，23mmol.)在2.5N硫酸(47ml.)中的溶液中。将反应混合物冷却到-10℃，并分批加入固体亚硝酸钠(2.4g.，34mmol.)，保持温度在-10°和-5℃.之间。加完后，将反应物搅拌1小时，然后温热至室温并再搅拌1小时，将反应混合物用乙醚萃取两次，将醚萃取液用水洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到2.7克粗标题产物。
b)(S)-2-(乙酰硫基)-4-甲基戊酸二环己基胺盐室温及氩气中，在搅拌着的硫代乙酸钾(1.7g.，15.0mmol.)于50ml.无水乙腈中的浆液中加入步骤(a)产物(2.6g.，13mmol.)于17ml.乙腈中的溶液。将反应物搅拌4小时。将所得淤浆状物过滤并蒸发，将残留物再溶于乙醚，用5%硫酸氢钾溶液洗涤一次并用盐水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物溶于乙醚(64ml.)并用二环己基胺(2.7ml.，14mmol.)处理。一种白色固体立即在溶液中沉淀。过滤溶液并收集白色固体得到2.0g.标题产物;m.p.153-158℃;[α]D＝-54.5°(C＝0.61，氯仿)。
c)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-4-甲基戊基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯将搅拌过的步骤(b)产物(312mg.，0.840mmol)在5ml.乙酸乙酯中的悬浮液用每份5ml.的5%硫酸氢钾溶液洗涤两次。将有机提取液干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并真空干燥20分钟。将所得油溶于2.5ml二氯甲烷并在0℃.氩气中搅拌。在此溶液中加入(S)-2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，乙基酯[按Watthey et al.，J.Med.Chem.，28，p.1511-1516(1985)中所述制备](142mg，0.54mmol)在二氯甲烷(3ml.)中的溶液，然后加入三乙胺(80μl.，0.57mmol.)，最后加入苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(251mg.，0.57mmol.)。1小时后，将反应物温热到室温并搅拌90分钟。将所得无色溶液在低于30℃下蒸发并将油状残留物再溶于乙酸乙酯。将此溶液用1M盐酸洗涤一次，水洗涤一次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次及盐水洗涤一次。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。通过快速色谱层析(用2∶5乙酸乙酯/己烷洗脱)得到223mg.标题产物;[α]D＝-243.9°(C＝0.62，氯仿)。
d)[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-4-甲基戊基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸将步骤(c)产物(190mg.，0.44mmol.)在4ml.甲醇中的溶液用氮气清洗5分钟并冷却至0℃。在这溶液中滴加4ml.氮气清洗过的1M氢氧化钠。在反应期间使氮气在溶液中缓慢鼓过。一小时后，将反应物温热至室温并搅拌一小时。将反应物用5%硫酸氢钾溶液酸化并用乙酸乙酯萃取，将萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。用己烷再蒸发得到白色固体。将此固体在乙醚中温和加热，滤除不溶油状物，用己烷结晶得到117mg.白色固体标题产物;m.p.143-144℃.;[α]D＝-224.3°(C＝0.46，氯仿)。TLC(乙酸乙酯/己烷/乙酸，4∶4∶0.1)Rf＝0.19。
C18H24N2O4S·0.02C4H10O元素分析计算值C，59.34;H，6.67;N，7.66;S，8.76实测值C，58.97;H，6.72;N，7.52;S，8.67。
实施例60[R-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-2-甲基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸a)S，S′-双(4-甲氧基-α甲苯硫酚)将4-甲氧基-α-甲苯硫酚(25g.，0.16mol.)的苯(200ml.)溶液加入碳酸钾(44.8g.，0.32mol.)的水(200ml)溶液并在迅速搅拌下，将所得混合物分批加碘(23.6g)处理直到出现持久的碘的颜色。将反应混合物搅拌15分钟后加入固体亚硫酸钠(10g.)破坏过量碘。将反应混合物用苯(200ml.)稀释和分配，用另外的苯(100ml.)再萃取水相。将合并后的有机萃取液用水(100ml.)，5%亚硫酸钠(100ml.)和盐水(50ml.)洗涤，干燥(无水硫酸镁)。过滤，蒸发至干并真空干燥。将粗产物用乙酸乙酯(200ml.)重结晶和过滤，并用乙酸乙酯(25ml.)洗涤乳油色沉淀，得到16.596g.标题产物;m.p.99-100℃。TLC(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)Rf＝0.57。
b)α-甲基-氢化肉桂酸将α-甲基肉桂酸(10.0g.，61.7mmol.)的无水甲醇(250ml溶液用10%钯碳处理并在室温下氢化(使用氢气球)16小时。将反应混合物用甲醇(250ml.)稀释，用微孔过滤器中的硅藻土板过滤，用甲醇(2×100ml.)充分洗涤板。将清澈滤液蒸发至干得到稠浆状标题产物10.225g。
c)α-甲基-α-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]氢化肉桂酸将二异丙胺(1.69ml.，12.2mmol.)的无水四氢呋喃(9.0ml.)溶液冷却到-30℃.(乙腈-干冰浴)，用2.5M丁基锂(4.84ml.，12.1mmol.)处理并在-30℃.搅拌20分钟。然后将所得二异丙基氨化锂溶液用α-甲基-氢化肉桂酸(1.0g.，6.1mmol.)的无水四氢呋喃(1.0ml.)溶液处理，然后温热到室温并在氩气中搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃.(冰-盐浴)，用S，S′-双(4-甲氧基-α-甲苯硫酚)(1.869g.，6.1mmol.)的无水四氢呋喃(6.0ml.)溶液处理并在0℃.氩气中搅拌45分钟。然后将此混合物缓慢加入1.0N盐酸(19.0ml.)，并用乙酸乙酯(2×50ml.)萃取该含水的混合物。将合并后的有机萃取液用水(15ml.)和盐水(15ml.)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物混合物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶4;1∶2)接着用乙酸乙酯∶乙酸(100∶2)洗脱，得到1.45g.标题产物。
d)[R-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-2-甲基-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，1.1-二甲基乙基酯和[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-2-甲基-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，1，1-二甲基乙基酯将步骤(c)产物(497mg.，1.57mmol.，1.09eq.)溶液冷却到0℃.(冰-盐浴)，用(S)-2，3，4，5-四氢-3-氨基-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸，1，1-二甲基乙基酯[按Watthey et al.，J.Med.Chem.28，p.1511-1516(1985)的方法制备](417mg.，1.44mmol.)的无水二氯甲烷(2.9ml.)溶液处理，接着用三乙胺(0.2ml.，1.45mmol.)及苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(642mg.1.45mmol.)处理。将反应混合物在0℃搅拌1.0小时然后在室温下搅拌2.5小时，然后将其蒸发至干。将所浆状物再溶于乙酸乙酯(50ml.)中并将所得溶液用0.5N盐酸(2×8.3ml.)，水(8.3ml.)和盐水(8.3ml.)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，蒸发至干并真空干燥。粗产物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱得到709mg.异构体产物的混合物。
将异构体混合物经硅胶柱再层析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶99;2∶98)洗脱，得到340mg[R-(R＊，S＊)]形式的标题产物;[α]D＝-72°(C＝0.66，甲醇);TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.70和316mg.[S-(R＊，R＊)]形式的标题产物;[α]D＝-142°(C＝0.5，甲醇);TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.87。
e)[R-(R＊，S＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-2-甲基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸将步骤(d)的[R-(R＊，S＊)]形式的产物(300mg，0.51mmol)的三氟乙酸(2.5ml.)溶液冷却到0℃.(冰-盐浴)，用茴香醚(0.25ml.，2.3mmol.)和三氟甲磺酸(0.13ml.，1.47mmol.)处理并在0℃氩气中搅拌2.5小时。将反应混合物除溶剂至干，用乙酸乙酯(2×15ml.)蒸发浆状残留物，然后真空干燥。将粗产物混合物经硅胶柱(Merck)层析，用乙酸乙酯和乙酸乙酯∶乙酸(100∶2)洗脱。将第一批所需流份合并，用乙酸乙酯和1.0N盐酸分配，得到91.0mg.粗产物。将其与单独地在另一硅胶柱上再层析的第二批流份合并得总量301mg.仍有杂质的产物。经第三根硅胶柱层析，用甲苯∶乙酸(6∶1)洗脱得到156mg.固体泡沫状纯的标题产物;[α]D＝-248.3°(C＝0.73，甲醇)。TLC(甲苯∶乙酸，5∶1)Rf＝0.28。
C22H24N2O4S·0.21C6H14·0.54H2O元素分析计算值C，63.82;H，5.85;N，6.40;S，7.32实测值C，63.82;H，6.14;N，6.21;S，7.16。
实施例61[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-2-甲基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸将实施例60步骤(d)的[S-(R＊，R＊)]形式的产物(316mg.，0.54mmol.)的三氟乙酸(2.63ml.)溶液冷却到0℃，并用茴香醚(0.26ml.，2.30mmol.)和三氟甲磺酸(0.14ml.，1.58mmol.)按实施例60步骤(e)的方法处理得到209.8mg.标题产物;[α]D＝-123°(C＝0.48，甲醇)。TLC(甲苯∶乙酸，5∶1)Rf＝0.35。
C22H24N2O4S·0.4C6H14元素分析计算值C，64.22;H，5.95;N，6.73;S，7.70实测值C，64.38;H，6.19;N，6.27;S，7.05。
实施例62[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-八氢化-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代噻唑并[3，2-α]吖庚因-3-羧酸，1-氧化物a)[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-八氢化-6-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-5-氧代噻唑并[3，2-α]吖庚因-3-羧酸，1-氧化物，甲基酯将实施例11步骤(f)产物(301mg.，0.67mmol.)的氯仿(9.5ml.)溶液冷却到0-5℃。在这溶液中加入间-氯过氧苯甲酸(137mg.，0.79mmol.)的氯仿(7ml)溶液。将此反应混合物在0℃氮气中搅拌。1小时后，TLC显示无起始物质。将反应混合物用氯仿(66ml.)稀释，用稀释的碳酸氢钠(2×13ml.)(PH＝10)，水(27ml)洗涤并用硫酸钠干燥。将其过滤并真空浓缩得泡沫固体。此泡沫固体经Merck硅胶(30ml.)的快速色谱层析，用乙酸乙酯∶乙腈(95∶5)(400ml.)洗脱得到263mg.55∶45的非对映体混合物的标题产物(R，S亚砜混合物)。TLC(乙酸乙酯∶乙腈，95∶5)Rf＝0.23。
b)[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-八氢化-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代噻唑并[3，2-α]吖庚因-3-羧酸，1-氧化物将步骤(a)产物(263mg.，0.56mmol.)的甲醇(3.4ml.，经氩气脱氧)溶液用1N氢氧化钠(2.8ml.，2.8mmol.，经鼓入氩气脱氧)处理，将清澈溶液在室温氩气中搅拌。2小时后，TLC显示无起始物质。将此溶液用10%硫酸氢钾(12.5ml.)酸化，用水(17ml.)稀释，并用乙酸乙酯(3×60ml.)萃取。将乙酸乙酯萃取液用水(25ml.)盐水(50ml.)洗涤并用硫酸钠干燥。将其过滤并浓缩成油性残留物。用己烷和乙醚处理该残留物得一固体(230mg.)。该固体经Merck硅胶(50ml.)的快速色谱层析，用乙酸乙酯/乙腈/乙酸(50∶50∶6到7)(600ml.)洗脱得到(142mg.)固体。将该固体(142mg.)溶于甲醇(2ml.)中并用乙酸乙酯(25ml.)稀释。将其用10%硫酸氢钾(3ml.)(PH＝2)洗涤，用水(8ml.)稀释。分出有机层。将水层用乙酸乙酯(3×10ml.)萃取。将合并后的乙酸乙酯萃取液用水(5ml.)，盐水(5ml.)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油性残留物。用乙酸乙酯/乙醚研制该残留物，得到102mg.单一异构体的标题产物m.p.129-132℃。(发泡);[α]D＝-89.3°(C＝0.3，二甲基甲酰胺)。TLC(乙酸乙酯/乙腈/乙酸)Rf＝0.26。
C18H22N2O5S2·0.12C4H8O2·0.56H2O元素分析计算值C，51.48;H，5.62;N，6.49;S，14.87实测值C，51.32;H，5.34;N，6.74;S，14.50。
实施例63通过将实施例6产物和玉米淀粉与明胶水溶液混合在足够容积量中制备每片含下列组分[S-(R＊，R＊)-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-2-乙酸 200mg.
玉米淀粉 100mg.
明胶 20mg.
Aviccl(微晶纤维素) 50mg.
硬脂酸镁 5mg.
375mg.
的1000片片剂。将混合物干燥并研磨成细粉，随着制粒将Aviccl然后是硬脂酸镁掺入。然后将此混合物在压片机中压制成每片含200mg.活性组分的1000片片剂。
以相似的方法，可制备含200mg，实施例1到5和7到62中任何产物的片剂。
可用相似的方法制备含50mg.到500mg.活性组分的片剂或胶囊。
权利要求
1.下式化合物
和其药理上可接受的盐其中R1为氢，
，或R18-S-；R2和R19独立地选自氢，烷基，环烷基-(CH2)m-，取代的烷基，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-；和杂芳基-(CH2)m-；n为0或1条件是当R2和R19都不为氢时n必须为0；m为0或1至6的整数；R3为烷基，取代的烷基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，或杂芳基-(CH2)m-；R18为烷基，取代的烷基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)m-或者-S-R18形成一个对称的二硫化物其中R18为下式(Ⅱ)
R4为氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，羟基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，或杂芳基-(CH2)m-；R5为氢，烷基，取代的烷基，烯基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，羟基，或R4和R5与它们所连的碳一起形成3至7个碳的饱和环烷基环或R4和R5与它们所连的碳原子一起形成酮取代基；R6，R8和R10独立地选自氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代烯基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代芳基-(CH2)m-，和杂芳基-(CH2)m-；R7，R9和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，或R6和R7与它们所连的碳一起形成3至7个碳的饱和环烷基环或R8与R9与它们所连的碳一起形成3至7个碳的饱和环烷基环；b为0或1；q为1至4的整数；r为1或2；s为0，1或2；t为1，2，或3；v为1或2；w为1或2；Y1为-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-O-，
Y3为-CH2-或
Y4为-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-O-，或-CH2-O-；Z为O或两个氢；R12为氢，烷基，取代的烷基，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)m-
R13为氢，低级烷基，或取代的低级烷基；R14为氢，低级烷基，环烷基，或苯基；R15为氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基；R16为低级烷基或芳基-(CH2)m-，而R17为氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，或杂芳基-(CH2)m-。
2.权利要求1的化合物其中R1为氢，
，或R18-S-，R3为1至4个碳的低级烷基或苯基，R18为1至4个碳的低级烷基，n为0或1，R2为芳基-CH2-，取代的芳基-CH2-，杂芳基-CH2-，或1至7个碳的直链或支链烷基，R19为氢。
3.权利要求2的化合物其中X1为式Ⅲ，而q为1或2;R4为氢，甲基，或苯基;R5为氢;R6和R7都为氢或都为甲基，或R6为1至4个碳的低级烷基，一取代的1至4个碳的低级烷基，或具有一个双键3-5个碳的烯基，而R7为氢或R6和R7与它们所连的碳原子一起形成3至5个碳的环烷基;R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;b为0或1;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅳ，而r为1;S为O;R8为氢，苯基，或1至4个碳的低级烷基;R9为氢;R6和R7皆为氢或都为甲基或R6为1至4个碳的低级烷基或苯基而R7为氢;R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;b为0;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅴ，而S为O;t为1或2;R6和R7皆为氢或皆为甲基或R6为1-4个碳的低级烷基或苯基而R7为氢;R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;b为0;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅵ，而Y1为O，S，或CH2;R6和R7皆为氢或R6为1至4个碳的低级烷基而R7为氢;R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;b为0;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅶ，而Y4为-CH2-;R6和R7皆为氢;R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基，b为0;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅷ，而R6和R7皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基;b为0;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅸ，而V为1或2，W为1或2;Y2为S或CH2;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅹ和Y2为CH2;W为1或2;R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅺ和V为1或2，Z为0或两个氢，R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式Ⅻ和Z为O或两个氢，R17为1至4个碳的低级烷基;R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基，b为0;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基;或X1为式ⅩⅢ和Y3为CH2或S，R13为氢;R10和R11皆为氢或一个为氢而另一个为1至4个碳的低级烷基，b为0;和R12为氢或1至4个碳的低级烷基。
4.权利要求3的化合物其中R1为氢;n为0;R2为苄基，(2-噻吩基)甲基，或1至5个碳的直链或支链烷基。
5.权利要求4的化合物其中X1为式Ⅲ和q为2;R4和R5皆为氢;R6和R7皆为甲基或R6为丙基，烯丙基，或2-羟乙基而R7为氢;b为0;R10和R11均为氢或一个为氢而另一个为甲基;和R12为氢;或X1为式Ⅳ和r为1;b为0;S为O;R8为氢或苯基;R6和R7皆为氢或R6为苯基而R7为氢;和R9，R10，R11和R12都为氢;或X1为式ⅤS为O;t为2;R6为苯基而R7为氢;和b为O;而R10，R11和R12皆为氢;或X1为式Ⅵ，Y1为CH2;b为0;而R6和R7，R10，R11和R12都为氢;或X1为式Ⅸ和V为2，W为1或2;Y2为S或CH2;和R12为氢;或X1为式Ⅺ和V为2，Z为两个氢;和R12为氢。
6.下面权利要求1的化合物[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代己基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸;[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[[2-巯基-1-氧代-4-甲基戊基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸;[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸;[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢-9-[[(2-巯基-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-α][1，2]二氮杂
-1-甲酸;[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢-9-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-α][1，2]二氮杂
-1-乙酸;[1S-[1α，9α(R＊)]]-八氢-9-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-6，10-二氧代-6H-哒嗪并[1，2-α][1，2]二氮杂
-1-甲酸;[4S-[4α，7α(R＊)，10αβ]]-十氢-7-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-6-氧代吡啶并[1，2-α]吖庚因-4-甲酸;[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-八氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-5-氧代噻唑并[1，2-α]吖庚因-3-甲酸;[3S-[1(R＊)，3α(R＊)，7β]]-六氢-α-甲基-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸;[6(S)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸;[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-7-丙基-1H-吖庚因-1-乙酸;和[3S-[3α(R＊)，7β]]-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2-氧代-7-(2-丙烯基)-1H-吖庚因-1-乙酸。
7.一种药物组合物，包含药理上可接受的载体和下式化合物
或其药理上可接受的盐，其中R1，R2，R19，n和X1如权利要求1中定义。
8.制备下式化合物
其中R1，R2，R19，X1和n如权利要求1中定义的方法，该方法包括a)当R1为氢或
而R19为氢时，使下式的酰基巯基羧酸(ⅩⅣ)
或式ⅩⅣ酸的活化形式与下式中间体(ⅩⅤ)H-X1偶联给出下式产物(ⅩⅥ)
其中在X1定义中R12为易于除去的酯保护基，接着除去酰基
和R12酯保护基;b)当R2和R19皆不为氢而n为O时，使下式的取代的巯基侧链(ⅩⅦ)
与式ⅩⅤ的中间体偶合给出下式化合物(ⅩⅧ)
接着用强酸除去甲氧苄基保护基;c)当R1为-S-R18而R18为烷基，取代的烷基，环烷基-(CH2)m-，芳基-(CH2)m-，取代的芳基-(CH2)m-，或杂芳基-(CH2)m-时，使其中R1为氢的式Ⅰ产物与下式磺酰化合物(ⅩⅪ)CH3-SO2-S-R18在含水醇溶剂中反应;及d)当R1为-S-R18而R18为
时用碘氧化其中R1为氢的式Ⅰ产物。
9.制备下式中间体的方法
其中q为1或2，R12为易为除去的酯保护基，而R4，R5，R6，b，R10和R11如权利要求1中定义，该方法包括如下步骤a)下式的N-邻苯二甲酰亚氨基-α-氨基酸(ⅩⅩⅢ)
和下式的氨基酸酯(ⅩⅩⅣ)
偶合给出下式的肽化合物(ⅩⅩⅤ)
b)氧化式ⅩⅩⅤ化合物给出下式的醛(ⅩⅩⅥ)
c)通过用非水酸处理使式ⅩⅩⅥ的醛环化给出下式化合物(ⅩⅩⅦ)
d)所需其中R6为氢的中间体可通过用氢化硅烷和Lewis酸催化剂处理式ⅩⅩⅦ化合物，接着酯化羧基并随后用水合肼处理除去N-邻苯二甲酰保护基而得到;所需其中R6为烯基或取代的烯基的中间体可通过用烯基或取代的烯基硅烷在Lewis酸催化剂存在下处理式ⅩⅩⅦ化合物，接着酯化羧基并随后用水合肼处理除去N-邻苯二甲酰保护基而得到;所需其中R6为烷基或取代的烷基的中间体可通过氢化其中R6为烯基或取代的烯基的相应中间体而得到;及所需其中R6不为氢，烯基，或取代的烯基的中间体可通过用含相应的R6的铝或钛化合物在Lewis酸催化剂存在下处理式ⅩⅩⅦ的化合物，接着酯化羧基并随后除去N-邻苯二甲酰保护基而得到;
10.制备下式中间体的方法
其中W为1或2而R12为易于除去的酯保护基，该方法包括如下步骤a)下式的N-邻苯二甲酰亚氨基α-氨基酸(ⅩⅩⅧ)
与下式的α-氨基酸酯(ⅩⅩⅨ)
偶合给出下式的醇(ⅩⅩⅩ)
b)氧化式ⅩⅩⅩ的醇为相应的醛，然后用非水酸处理给出下式化合物(ⅩⅩⅪ)
c)通过用三氟甲磺酸处理使式ⅩⅩⅪ化合物环化，接着再酯化并用碘化钠处理给出下式化合物的混合物(ⅩⅩⅫ)
(ⅩⅩⅩⅢ)
d)用水合肼处理ⅩⅩⅩⅢ化合物以除去N-邻苯二甲酰保护基给出下式的中间体
c)用三(三甲基甲硅烷基)硅烷或三正丁基氢化锡在催化量的偶氮二异丁腈存在下处理式ⅩⅩⅫ中间体除去碘，接着用水合肼处理除去N-邻苯二甲酰基给出下式中间体
全文摘要
上式化合物，被揭示具有对血管紧张肽转化酶(ACE)和中性肽链内切酶(NEP)的抑制活性，因而被用作心血管药。这些化合物的制备方法也被公开。
文档编号A61K31/54GK1084849SQ9310759
公开日1994年4月6日 申请日期1993年5月18日 优先权日1992年5月18日
发明者D·S·卡拉纽斯基, 小·E·W·佩特里罗, D·E·里约诺, J·C·巴里什, J·A·罗尔 申请人:E·R·斯奎布父子公司