专利名称：11，21-二苯基-19-去甲孕甾烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及所述衍生物的制备药物的用途。
许多11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物是已知的。例如在USP4,447,424中公开了11β—〔4—(N，N—二甲氨基)苯基〕—21—苯基—19—去甲孕甾烷衍生物。该专利中描述的这类甾体在11-和18—位均可带有各种取代基。这些化合物显示抗糖皮质激素活性。同时这些化合物显示抗黄体酮活性，EP245，170所公开的11—(炔基取代的)苯基—21—苯基—19—去甲孕甾烷也具有这一特性。这是一个严重的缺陷，因为抗黄体酮特性(像抗着床和流产活性)限制了在治疗糖皮质激素依赖性疾病中的治疗潜力，糖皮质激素依赖性疾病如为库兴氏综合症、糖尿病、青光眼、抑郁症、动脉硬化、肥胖症、高血压、睡眠障碍和骨质疏松。因此，在该领域中现在进行了寻找有选择性抗糖皮质激素活性的新化合物的研究。但迄今为止对这种化合物的研究还只是部分成功。虽然制备了在体外具有较高选择性的抗糖皮质激素活性形象的化合物，但这些化合物缺乏体内抗糖皮质激素活性(见D. Philibert等在Agarwal MK所编Antihor-mones in Health and Disease.Front Horm.Res.Basel，Karger，1991，Vol19，pp1—17中所述)。
令人惊异的是，现发现式I的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物或其药用盐 其中R1选自H、卤原子、C1—6烷氧基和NR5R6，R5和R6独立地为氢或C1—6烷基，或R5和R6一起为C3-6亚烷基；R2为氢；或R1和R2一起为被一个或多个卤原子任意取代的C1-3亚烷基二氧基；R3为甲基或乙基；R4选自C(O)—NR5R6、被一个或多个卤原子任意取代的SOn—(C1-6)烷基、SOn—(C3-6)环烷基(n为1或2)、SO2—NR5R6、2—氧代吡咯烷基和NR5R6；R7为H或C1-6烷基；R8为H或羧基—1—氧代(C1-6)烷基；及X选自(H，OH)、O和NOH；既显示体外选择性还显示体内抗糖皮质激素活性，或在体内代谢成为具有这些特性的化合物。这些11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物形成一类与糖皮质激素受体有选择性亲和性并具有体内抗糖皮质激素活性的新化合物。
本发明优选的化合物是其中R3为甲基且R4选自被一个或多个氟原子任意取代的SO2—(C1-6)烷基、SO2—(C3-6)环烷基和NR5R6的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物。特别要提及其中R4为N(CH3)2或SO2CH3的衍生物。其中R4为SO2CH3的衍生物特别有用。
其它优选的化合物是其中R1为NR5R6且R2为氢；或R1和R2一起形成C1-3亚烷基二氧基的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物。更优选的是其中R1为N(CH3)2而R2为氢；或R1和R2一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基的衍生物。
最优选的化合物是11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮。
卤原子指氟、氯、溴或碘原子。氟是优选的卤原子。在R5、R6和R7的定义中所用的C1-6烷基指具有1—6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。在R1的定义中所用的C1—6烷氧基指含有1—6个碳原子的烷氧基，烷基片断的含义如前述所定义。在R1和R2的定义中所用的C1—3亚烷基指具有1—3个碳原子的亚烷基，如亚甲基和亚乙基。在R5和R6的定义中的C3-6亚烷基指含3—6个碳原子的亚烷基，如亚丁基和亚戊基。优选的羧基—1—氧代(C1—6)烷基为3—羧基—1—氧代丙基。
本发明的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物可按如下方法制备，其中将式II化合物 其中P为保护的酮基，脱水并脱保护，任选转化为相应的3—羟基或3—肟衍生物，然后任选将所得化合物转化为药用盐。
可用已描述的用于制备甾体的已知方法制备式II衍生物。制备式II衍生物的适宜方法从雌甾—4，9—二烯—3，17—二酮或其18—甲基衍生物开始。如用硼氢化钠选择性地还原17—酮基成为17β—OH，17α—H，然后如用乙二醇、三乙基原甲酸酯和对甲苯磺酸缩酮化保护3—酮基，再用如氯铬酸吡啶鎓盐再氧化17—羟基，得到3—位保护的雌甾—5(10)，9(11)—二烯—3，17—二酮或其18—甲基类似物。在17—位乙炔化(得到17—乙炔基，17β—OH衍生物)，然后如按照欧洲专利申请EP0,298,020中公开的方法用过氧化氢、三氟乙酰苯和二氯甲烷中的吡啶将5(10)双键环氧化，得到3—位保护的5α，10α—环氧—17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—9(11)—烯—3—酮或其18—甲基类似物。然后，例如通过Cu催化的格氏反应，该环氧化物可用R1R2C6H3在其11—位取代，其中R1和R2同前述所定义。所形成的化合物可用R4R7C6H4基团在其21—位取代，其中R4和R7同前述所定义，例如通过在适当的仲胺或叔胺中进行Pd/Cu催化的HecK反应(见R.F.Heck的Palladium Reagents in Or-gonic Synthesis，Academic Press，1985)，这样产生了式II化合物。
适当的保护基和去除这些基团的方法是本领域中已知的，例如T.W.GreenProtective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)中所述。保护酮基的特别适宜的保护基是缩醛，如1，2—亚乙基缩酮。
可从反应混合物中以药用盐的形式分离出新的式I化合物。还可以用有机或无机酸如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、羟乙酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、和抗坏血酸处理式I的游离碱得到药用盐。
本发明化合物可经胃肠道或非胃肠道给药，对于人的日剂量为每公斤体重0.001—100mg，更优选每公斤体重0.01—10mg。与适宜药用的辅料，如标准参考书Gennaro等的Remington′s Pharma-ceuticat Sciences(第18版，Mack出版公司，1990，特别参见Part8Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)中所述辅料混合后，这些化合物可被压制成固体剂量单位，如丸剂、片剂，或加工成胶囊或栓剂。这些化合物还可以借助于适于药用的液体以溶液、悬液、乳液的形式应用，例如用作注射制剂或滴眼液，或作为用于如鼻内喷雾的喷雾剂。
制备剂量单位如片剂，可使用常规添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般地讲，可以使用不妨碍活性化合物的功能的任何可药用的添加剂。
用于可给药组合物的适宜载体包括适当用量的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。
表I和II中，以USP4,447,424中公开的(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—苯基—19—去甲孕甾—4，9—二烯-20—炔—3—酮的GR/PR之比为对照，给出了本发明化合物的受体亲和力，即糖皮质激素受体(GR)的亲和力与黄体酮受体(PR)亲和力之比(GR/PR)。
化合物的糖皮质激素亲和力用完整的人多发性骨髓瘤细胞中的糖皮质激素受体测定，并与地塞米松的亲和力对比(按照H.J.Kloosterboer等在J.Steroid Biochem.，Vol.31,567—571(1988)中所描述的步骤)。化合物的黄体酮亲和力用人乳腺瘤细胞中的胞质黄体酮受体测定，并与(16α)—16—乙基—21—羟基—19—去甲孕甾—4—烯—3，20—二酮的亲和力相比(按照E.W.Bergink等在J.Steroid Biochem.，Vol.19，1563—1570(1983)中描述的步骤)。
表I其中R3为甲基，X为O的式I化合物
表II其中R3为甲基，X为NOH的式I化合物<
从这些表可以得出这样的结论，本发明的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物与已知的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—苯基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮相比，对糖皮质激素受体的选择性更高。
通过下列实施例进一步说明本发明。
起始物实施例I—IV实施例I4—〔(三氟甲基)磺酰〕氧基—2—甲基—(甲磺酰基)苯a)将90g过硫酸氢钾制剂(oxone)溶解在1800ml水中的溶液加到剧烈搅拌下的15.43g 4—(甲硫基)—间甲苯酚的溶液中。保持温度低于15℃，继续搅拌3小时。用二氯甲烷萃取，然后用硫代硫酸钠和饱和盐水溶液洗涤有机层。蒸发得到18.4g 4—羟基—2—甲基—(甲磺酰基)苯；m.p.105℃。
b)将7g 4—羟基—2—甲基—(甲磺酰基)苯溶解在210ml二氯甲烷和14ml吡啶中。将混合物冷却至0—5℃后，在30分钟内加入7.1ml三氟甲磺酸酐在70ml二氯甲烷中的溶液。在室温继续搅拌1小时。将混合物倾入冰水中，用二氯甲烷苹取。蒸发并用柱层析(庚烷/乙酸乙酯6/4)纯化，得到9.9g 4—〔(三氟甲基)磺酰〕氧基—2—甲基—(甲磺酰基)苯；m.p.51℃。
实施例IIA 4—溴—(乙磺酰基)苯将26.25ml的2N NaOH(52.5mmol)加到搅拌下的9.95g(50mmol)4—溴苯硫酚在50ml水中的悬液中。在室温继续搅拌30分钟，然后在2分钟内加入4.5ml(56mmol)碘乙烷。16小时后，将混合物倾入水中，用乙醚萃取，然后用盐水洗涤有机层。用MgSO4干燥，蒸发得到11g 4—溴苯基乙基硫醚。按实施例Ia)所述步骤，将10g前述所得化合物转化为12.4g 4—溴—(乙磺酰基)苯；m.p.53℃。
类似地，通过与适当的烷基卤化物反应，从4—溴苯硫酚制得了下列试剂B 4—溴—(异丙基磺酰基)苯；m.p.63℃C 4—溴—(环戊基磺酰基)苯；m.p.76℃；(1H NMR，200MHz，CDCl33.47ppm，m，1H)。
实施例IIIN—(4—溴苯基)—2—吡咯烷酮将8.06g N—苯基吡咯烷酮溶解在33ml冰醋酸中；冷却混合物至0—5℃，然后滴加在12ml冰醋酸中的2.65ml溴的溶液。在室温继续搅拌30分钟。将混合物倾入1升水中，用KOH中和。过滤固体并溶解乙酸乙酯中，用硫代硫酸钠溶液洗涤直到棕色消失；用盐水洗涤，用MgSO4干燥，得到8.5g白色结晶物，它可在醚中重结晶；m.p.102℃。
实施例IV4—溴—N，N—二甲基磺酰胺按照J.Am.Chem.Soc.45，2697(1923)所述一般方法，从4—溴苯磺酰氯制备了下列试剂A 4—溴苯基磺酰胺m.p.167℃B 4—溴苯基—N—甲基磺酰胺m.p.77℃C 4—溴苯基—N，N—二甲基磺酰胺m.p.93℃D N—(4—溴苯磺酰基)—吡咯烷m.p.95℃从4—溴苯甲酰氯开始，类似地制备了下列化合物E 4—溴苯甲酰胺m.p.190℃F 4—溴—N—甲基—苯甲酰胺m.p.169℃G 4—溴—N，N—二甲基苯甲酰胺m.p.72℃H 4—溴—吡咯烷基羰基苯m.p.80℃实施例1(11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮a)将溶解在270ml四氢呋喃(THF)和270ml甲醇中的27g(100mmol)雌甾—4，9—二烯—3，17—二酮冷却到—10℃，用2.27g(60mmol)硼氢化钠处理。—10℃下搅拌此溶液30分钟。滴加8ml50％乙酸。混合物用乙酸乙酯苹取，有机层用盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，生成27.2g 17β—羟基—雌甾—4，9—二烯—3—酮。
b)将25g上述得到的物质溶解在375ml二氯甲烷中；加入125ml乙二醇，75ml三甲基原甲酸酯和250mg对甲苯磺酸，将混合物回流20分钟。冷却后，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，形成的混合物用二氯甲烷萃取。真空蒸发，然后形成的油用硅胶柱层析纯化，得到19.9g 17α—羟基—雌甾—5(10，9(11)—二烯—3—酮3(环状1，2—亚乙基缩醛)，油状。
c)将19.9g(62.9mmol)17α—羟基—雌甾—5(10)，9(11)—二烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)溶解在400ml二氯甲烷中。加入27.6g(336mmol)醋酸钠，然后加入36.2g(168mmol)氯铬酸吡啶鎓盐，在室温下搅拌混合物。2小时后，加入43.5ml 2—丙醇，继续搅拌1小时。混合物在硅藻土上过滤，蒸发，并在乙酸乙酯(1350ml)和水(675ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发，然后用硅胶柱层析纯化，得到10.9g雌甾5(10)，9(11)—二烯—3，17—二酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。熔点152℃。
d)将13g(116.2mmol)叔丁醇钾、55ml THF和18.7ml叔丁醇的混合物在惰性气氛下冷却至0—5℃。将乙炔吹入此混合物计1小时；然后加入溶解在50ml THF中的9.43g(30mmol)雌甾—(10)，9(11)—二烯—3，17—二酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。在0—5℃及乙炔气氛下继续搅拌1.5小时。将反应混合物倾入氯化铵饱和水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到10.4g 17α—乙烯基—17β—羟基—雌甾—5(10)，9(11)—二烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。
e)将10g(29.4mmol)17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—5(10)，9(11)—二烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)溶解在150ml二氯甲烷中。然后加入0.91ml吡啶、2.84ml三氟乙酰苯和18.8ml 30％过氧化氢，形成的两相系统在室温下剧烈搅拌36小时。将混合物倾入水中，有机层用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤两次。用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到半固体环氧化物混合物。用甲苯研制，得到4.22g 5α，10α—环氧—17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—9(11)—烯—3酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。
f)将158mg CuCl在0—5℃加入到THF中的对二甲氨基苯基镁溴化物溶液中，后者是用1.49g镁(61mmol)、30ml THF和11.8g(58.9mmol)4—溴—N，N—二甲基苯胺制得。在0—5℃搅拌30分钟后，滴加42mlTHF中的4.2g 5α，10α—环氧—17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—9(11)—烯—3酮—3(环状1，2—亚乙基缩醛)。在室温下搅拌2.5小时后，将溶液倾入氯化铵饱和溶液中，用乙酸乙酯萃取。洗涤有机相至中性，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，残余物用硅胶层析。从乙醚/庚烷中结晶后，得到3.2g纯的5α，17β—二羟基—11β—〔4—(N，N—二甲氨基)苯基〕—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。熔点198℃。
g)将3.0g(6.3mmol)5α，17β—二羟基—11β—〔4—(N，N—二甲氨基)苯基〕—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)溶解在39ml吡咯烷中。然后加入1.26g 4—溴—N，N—二甲基苯胺(6.3mmol)、33mg乙酸钯(II)、33mg磺化铜(I)和99mg三苯膦，将此混合物在惰性气氛下回流1小时。冷却后，将混合物倾入50％氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到结晶物。用乙醚研制，得到2.45g纯的11，21—二〔(二甲氨基)苯基〕—5α，17β—二羟基—孕甾—9—烯—20—炔—3—酮3-(环状1，2—亚乙基缩醛)。熔点150℃。
h)将2.45g(4.0mmol)的11，21—二〔(二甲氨基)苯基〕—5α，17β—二羟基—孕甾—9—烯—20—炔—3—酮3-(环状1，2—亚乙基缩醛)溶解在123ml丙酮中，搅拌下加入4.9ml 6N H2SO4。室温下搅拌30分钟后，用碳酸氢钠中和混合物，再用乙酸乙酯苹取。洗涤有机层至中性，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物用硅胶柱层析纯化。得到1.2g纯的(11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮。〔α〕20D＝—12°(c＝1，氯仿)。
实施例23E和3Z—(11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮肟将实施例1h中得到的产物1.0g(1.9mmol)溶解在5ml吡啶中。加入660mg(9.5mmol)盐酸羟胺，在室温下搅拌混合物30分钟。将混合物倾入水中，用稀盐酸中和，用乙酸乙酯苹取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。将粗品肟用硅胶层析分离，得到550mg比旋度〔α〕20D＝—19°(c＝0.5，二噁烷)的(3E，11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮肟，和230mg比旋度〔α〕20D＝—9°(c＝0.5，二噁烷)的(3Z，11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮肟。
实施例33α—和3β—(11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3，17—二醇将7ml干燥THF中的1.26g(5mmol)氢化三(叔丁氧基)铝锂的溶液加到冰冷却的1.07g(2mmol)实施例1h中所得产物的溶液中。继续搅拌2小时。将混合物倾入水中，用50％乙酸稍微酸化，用二氯甲烷萃取。蒸发有机层，得到1.35g 3α和3β—羟基甾体的混合物。用硅酸柱层析分离，得到180mg比旋度〔α〕20D＝—32°(C＝0.5，二噁烷)的(3β，11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3，17—二醇，和110mg比旋度〔α〕20D＝—111°(c＝0.5，二噁烷)的(3α，11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3，17—二醇。
实施例4用适当的起始物进行HecK偶联反应(按实施例1g的步骤)，然后如实施例1h所述进行酸脱水和脱保护，从5α，17β—二羟基—11 β—〔4—(N，N—二甲氨基)苯基〕—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)(见实施例1f)制备了下列产物A用4—溴—(1—吡咯烷基)苯反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(1—吡咯烷基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—19°(c＝1，氯仿)。B用4—溴—(甲磺酰基)苯反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—23°(C＝0.5，二噁烷)。C用4—溴—(甲基亚磺酰基)苯反应，得到(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(甲基亚磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，熔点175℃。D用4—溴苯基磺酰胺反应，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕苯磺酰胺；〔α〕20D＝—26°(C＝0.5，二噁烷)。E用4—溴—N—甲基苯磺酰胺反应，生成4—〔(11β，17 α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕—N—甲基—苯磺酰胺；〔α〕20D＝—30°(c＝0.5，二噁烷)。F用4—溴—N，N—二甲基苯磺酰胺反应，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕—N，N—二甲基苯磺酰胺；〔α〕20D＝—34°(c＝0.5，二噁烷)。G用4—溴—吡咯烷基磺酰基苯反应，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(1—吡咯烷基磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—37°(c＝0.5，二噁烷)。H用4—溴苯甲酰胺反应，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕苯甲酰胺；〔α〕20D＝—28°(c＝0.5，二噁烷)。I用4—溴—吡咯烷基羰基苯反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(1—吡咯烷基羰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—30°(c＝0.5，二噁烷)。J用4—溴—N，N—二甲基苯甲酰胺反应，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕—N，N—二甲基苯甲酰胺；〔α〕20D＝—26°(c＝0.5，二噁烷)。K用4—溴—N—甲基苯甲酰胺反应，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕—N—甲基苯甲酰胺；〔α〕20D＝—30°(c＝0.5，二噁烷)。L用N—〔(4—溴)苯基〕—2—吡咯烷酮反应，生成1—〔4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕苯基〕—2—吡咯烷酮；〔α〕20D＝—32°(c＝0.5，二噁烷)。M用—〔(三氟甲基)磺酰〕氧基—2—甲基—(甲磺酰基)苯反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17——羟基—21—〔3—甲基—4—(甲磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—30°(c＝0.5，二噁烷)。N用4—溴—(乙磺酰基)苯(实施例II)反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—21—〔4—(乙磺酰基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—28.6°(c＝0.5，二噁烷)。O用4—溴—(异丙磺酰基)苯(实施例II)反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(异丙磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—30.8°(C＝0.5，二噁烷)。P用4—溴—(环戊基磺酰基)苯(实施例II)反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(环戊基磺酰基)苯基〕—19—去孕甾—4，9—二烯-20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—31.8°(c＝0.5，二噁烷)。Q用4—溴—(氟甲基磺酰基)苯〔按照J.Org.Chem.58，2791(1993)中描述的步骤制备；1H NMR(200MHz，CDCl35.13ppm二重峰，JH.F＝47Hz)；19F NMR(188MHz，CDCl3—211.7ppm)〕反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—21—〔4—(氟甲基磺酰基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—20.8°(c＝0.5，二噁烷)。R用4—溴—(二氟甲磺酰基)苯(C.A.80，70488r，1974)反应，生成(11β，17α)—21—〔4—(二氟甲磺酰基)苯基〕—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—29.8°(c＝0.5，二噁烷)。S用4—溴—(三氟甲磺酰基)苯〔J.Org.Chem.25，60(1960)〕反应，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(三氟甲磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—32°(c＝0.5，二噁烷)。
实施例5按照实施例1f中描述的步骤，溴化苯基镁与5α，10α—环氧—17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)的Cu—催化格氏反应，生成了5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—11β—苯基—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。熔点187℃。
用适当的起始物进行HecK偶联反应(按照实施例1g的步骤)，然后如实施例1h进行酸脱水及脱保护，从5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—11β—苯基—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状亚乙基缩醛)制备了下列产物A用4溴—N，N—二甲基苯胺反应，生成(11β，17α)—21—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—11—苯基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—83°(c＝0.5，二噁烷)。
B用4—溴—(甲磺酰基)苯反应，生成(11β，17α)—17—羟基—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—11—苯基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—71°(c＝0.5，二噁烷)。
实施例6按照实施例1f中描述的步骤，溴化3，4—亚甲二氧基苯基镁与5α，10α—环氧—17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)的Cu—催化格氏反应，生成了5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—11β—(1，3—苯并二恶茂—5基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。熔点155℃。
用适当的起始物进行Heck偶联反应(按照实施例1g的步骤)，然后如实施例1h进行酸脱水及脱保护，从5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—11β—(1，3—苯并二噁茂—5—基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状亚乙基缩醛)制备了下列产物A用4溴—N，N—二甲基苯胺反应，生成(11β，17α)—11—(1，3—苯并二噁茂—5—基)—21—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，〔α〕20D＝—63°(c＝0.5，氯仿)。
B用4—溴—(甲磺酰基)苯反应，生成(11β，17α)—11—(1，3—苯并二恶茂—5—基)—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，熔点228-229℃。C用N—(4—溴苯基)—2—吡咯烷酮(实施例III)反应，生成1—〔4—(11β，17α)—11—(1，3—苯并二恶茂—5—基)—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基)—2—吡咯烷酮；〔α〕20D＝—72°(c＝1，二噁烷)。D用4—溴—(环戊基磺酰基)苯反应，生成(11β，17α)—11—(1，3—苯并恶茂—5—基)—21—〔4—环戊基磺酰基)苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—61.2°(C＝1，二噁烷)。
实施例7按照实施例1f中描述的步骤，溴化4—氟苯基镁与5α，10α—环氧—17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)的Cu—催化格氏反应，生成了5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—11β—(4—氟苯基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。
用适当的起始物进行Heck偶联反应(按照实施例1g的步骤)，然后如实施例1h进行酸脱水及脱保护，从5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—11β—(4—氟苯基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状亚乙基缩醛)制备了下列产物A用4溴—(甲磺酰基)苯反应，生成(11β，17α)—11—(4—氟苯基)—17—羟基—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，熔点256℃。B用N—(4—溴苯基)—2—吡咯烷酮，反应生成1—〔4—〔(11β，17α)—11—(4—氟苯基)—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20炔—21—基〕苯基〕—2—吡咯烷酮；熔点166℃。C用4—溴吡咯烷基磺酰基苯，反应生成(11β，17α)—11—(4—氟苯基)—17—羟基—21—〔4—(1—吡咯烷基磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—68°(C＝0.5，二噁烷。D用4—溴—N，N—二甲基苯胺，反应生成(11β，17α)—11—(4—氟苯基)—17—羟基—21—〔4—(二甲氨基)—苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—92°(c＝0.5，二噁烷)。
实施例8按照实施例1f中描述的步骤，溴化3，4—亚乙二氧基苯基镁5α，10α—环氧—17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)的Cu—催化格氏反应，生成了5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—11β—(2，3—二氢—1，4—苯并二噁英—6—基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。熔点253℃(分解)。
用适当的起始物进行Heck偶联反应(按照实施例1g的步骤)，然后如实施例1h进行酸脱水及脱保护，从5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—11β—(2，3—二氢—1，4—苯并二噁英—6—基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状亚乙基缩醛)制备了下列产物A用N—(4—溴苯基)—2—吡咯烷酮，反应生成1—〔4—〔(11β，17α)—11—(2，3—二氢—1，4—苯并二噁英—6—基)—17—羟基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21基)苯基〕—2—吡咯熔酮；〔α〕20D＝—53°(c＝0.5，二噁烷)。B用4—溴—(甲磺酰基)苯，反应生成(11β，17α)—11—(2，3—二氢—1，4—苯并二噁英—6—基)—17—羟基—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—47°(C＝0.5，二噁烷)。C用4—溴—(甲基亚磺酰基)苯，反应生成(11β，17α)—11—(2，3—二氢—1，4—苯并二噁英—6—基)—17—羟基—21—〔4—(甲基亚磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝47°(c＝0.5，二噁烷)。
实施例9(11β，17α)—11—(2，2—二氟—1，3—苯并二噁茂—5—基)—21—〔4—(甲磺酰基)—苯基〕—17—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮按照实施例1f中描述的步骤，溴化3，4—(二氟亚甲二氧基)苯基镁〔见J.Org.Chem.37，637(1972)〕与5α，10α—环氧—17α—乙炔基—17β—羟基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)的Cu催化的格氏反应，生成11β—(2，2，—二氟—1，3—苯并二恶茂—5—基)—5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)。按实施例1g描述的步骤，11β—(2，2—二氟—1，3—苯并二噁茂—5—基)—5α，17β—二羟基—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3—酮3—(环状1，2—亚乙基缩醛)与4—溴—(甲磺酰基)苯进行Heck偶联反应，然后如实施例1h所述进行酸脱水和去保护，生成(11β，17α)—11—(2，2，—二氟—1，3—苯并二噁茂—5—基)—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—17α—羟基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，其从甲醇中结晶。熔点275℃。
权利要求
1.式I的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物或其药用盐 其中R1选自H、卤原子、C1-6烷氧基和NR5R6，R5和R6独立地为氢或C1-6烷基，或R5和R6一起为C3-6亚烷基；R2为氢；或R1和R2一起为被一个或多个卤原子任意取代的C1-3亚烷基二氧基；R3为甲基或乙基；R4选自C(O)—NR5R6、被一个或多个卤原子任意取代的SOn—(C1-6)烷基、SOn—(C3-6)环烷基、SO2—NR5R6、2—氧代吡咯烷基和NR5R6；n为1或2；R7为H或C1-6烷基；R8为H或羧基—1—氧代(C1-6)烷基；及X选自(H，OH)、O和NOH。
2.权利要求1的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其中R3为甲基，且R4选自由一个或多个氟原子任意取代的SO2—(C1-6烷基、SO2—(C3-6)环烷基、和NR5R6。
3.权利要求1或2的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其中R4为N(CH3)2或SO2CH3。
4.权利要求1—3之任一的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其中R1为N(CH3)2，且R2为氢；或R1和R2一起形成亚甲二氧基。
5.权利要求1的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其中该衍生物为(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羟基—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮。
6.权利要求1—5之任一的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物的制备方法，其特征在于将式II化合物 其中P为保护的酮基，脱水并脱保护，任选转化为相应的3—羟基—或3—肟衍生物，然后任选将所得化合物转化为药用盐。
7.含有权利要求1—5中任一项的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物和可药用辅料的药物组合物。
8.权利要求1—5之任一的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物的治疗用途。
9.权利要求1—5之任一的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物用于制备治疗或预防糖皮质激素依赖性疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明公开了式I的11，21-二苯基-19-去甲孕甾烷衍生物或其药用盐其中R
文档编号A61P43/00GK1126727SQ9510539
公开日1996年7月17日 申请日期1995年5月18日 优先权日1994年5月19日
发明者R·格布哈特, H·A·A·范·德·沃尔特 申请人:阿克佐诺贝尔公司