专利名称：环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及环状氨基酸或环状羟基羧酸衍生物取代的单环N-杂环和它们的可药用盐，它们抑制凝血因子Ⅹa，因此可被用作抗凝剂。还涉及含有这些衍生物或它们的可药用盐的药物组合物以及它们的应用方法。
背景技术：
凝血因子Ⅹa是类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶类酶中的一员。凝血因子Ⅹa和Ⅴa与钙离子和磷脂的一对一的结合形成了凝血酶原酶复合物，后者转化凝血酶原成为凝血酶。凝血酶随后转化纤维蛋白原成为纤维蛋白，后者聚合形成不溶性纤维蛋白。
在凝血链中，凝血酶原酶复合物是内源性(表面激活的)和外源性(血管损伤组织因子)途径的集合点(生物化学(Biochemistry),(1991)，第30卷，10363页；和细胞(Cell)(1988)，第53卷，505-518页)。由于组织因子途径抑制剂(TFPI)作用方式的发现，凝血链模型可进一步精确化(Seminarsin Hematology(1992)，第29卷，第159-161页)。TFPI是一种带有三个Kunitz类型区的循环的多区丝氨酸蛋白酶抑制剂，它与凝血因子Ⅴa竞争游离的凝血因子Ⅹa。一旦形成，凝血因子Ⅹa和TFPI的二元复合物就成为凝血因子Ⅶa和组织因子复合物的强抑制剂。
凝血因子Ⅹa可被两种不同的复合物激活，这两种复合物是凝血链中“Ⅹa突发(Ⅹa burst)”途径的组织因子-Ⅶa复合物和“持久Ⅹa(sustainedⅩa)”途径的凝血因子Ⅸa-Ⅷa(TENase)复合物。血管损伤后，“Ⅹa突发”途径通过组织因子(TF)被激活。通过“持久Ⅹa”途径，凝血因子Ⅹa的产生增加，则发生凝血链的上调节作用。通过形成凝血因子Ⅹa-TFPI复合物发生凝血链的下调节作用，这不仅去除了凝血因子Ⅹa，还抑制该因子经“Ⅹa突发”途径进一步形成。因此凝血链可通过凝血因子Ⅹa而得到自然的调节。
对于阻止凝血，抑制凝血因子Ⅹa与抑制凝血酶相比的主要优点是凝血因子Ⅹa作用集中，而凝血酶具有多重功能。凝血酶不仅催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白、凝血因子Ⅷ转化为ⅧA，凝血因子Ⅴ转化为Ⅴa和凝血因子Ⅺ转化为Ⅺa，还可激活血小板，是一种单核细胞趋化性因子，是淋巴细胞和平滑肌细胞的促细胞分裂剂。当与凝血调节蛋白结合时，凝血酶激活蛋白C，一种体内的抗凝剂及凝血因子Ⅴa和Ⅷa的灭活剂。循环中，在被肝素或其他蛋白聚糖结合的糖胺聚糖催化的反应中，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素辅助因子Ⅱ(HCⅡ)使凝血酶快速灭活，但组织中的凝血酶被一种蛋白酶(连接蛋白)灭活。凝血酶通过独特的“连锁配体”凝血酶受体(细胞(Cell)(1991)，第64卷，1057页)实现其多种细胞活化功能，这要求在纤维蛋白原结合和裂解及凝血调节蛋白结合和蛋白C激活中所采用的相同的阴离子结合位点和活性位点。许多不同的体内分子靶竞争结合凝血酶，随后的蛋白溶解作用将产生十分不同的生理结果，这取决于何种类型的细胞、何种受体、调节剂、底物或抑制剂与凝血酶结合。
涉及蛋白antistasin和壁虱抗凝肽(TAP)的公开资料证实了凝血因子Ⅹa是一种有效的抗凝剂(血栓形成和止血(Thrombosis and Haemostasis),1992，第67卷，371-376页)；和科学(Science)(1990)，第248卷，593-596页)。
凝血因子Ⅹa的活性位点可被基于机理的抑制剂或紧密结合性抑制剂阻断(紧密结合性抑制剂因酶与抑制剂之间缺乏共价联接而不同于基于机理的抑制剂)。已知有两种类型的基于机理的抑制剂，即可逆性和不可逆性抑制剂，它们区别在于酶-抑制剂联接的水解的容易性(血栓形成研究(Thrombosis Res.),1992，第67卷，221-231页；和药理科学趋势(TrendsPharmacol.Sci.),(1987)，第8卷，303-307页)。系列胍基化合物是紧密结合性抑制剂的实例((血栓研究(Thrombosis Res.),(1980)，第19卷，339-349页)。据显示，芳基磺酰基-精氨酸-哌啶-羧酸衍生物(生物化学(Biochem.),(1984)，第23卷，85-90页))以及系列包括芳基脒的化合物(包括3-脒基苯基芳基衍生物)(血栓形成研究(Thrombosis Res.),(1983)，第29卷，635-642页)和二(脒基)苄基环酮(血栓形成研究(Thrombosis Res.),(1980)，第17卷，545-548页)也可作为凝血酶的紧密结合性抑制剂。但是，这些化合物对凝血因子Ⅹa均表现出较差的选择性。相关文献欧洲公开专利申请0540051(Nagahara等)描述了芳族脒衍生物，据称它们通过对凝血因子Ⅹa的可逆性抑制显示出较强的抗凝作用。
α,α’-二(脒基-亚苄基)环烷酮和α,α’-二(脒基-苄基)环烷酮的合成记载于Pharmazie(1977),Vol.32,No.3,pp.141-145。其中公开了这些化合物作为丝氨酸蛋白酶抑制剂。
发明概述本发明涉及抑制人凝血因子Ⅹa的化合物或它们的可药用盐，因此它们可用作治疗以血栓形成活动为特征的疾病的药理活性物质。
因此，本发明一方面提供选自下述结构式的化合物或者其可药用盐，其呈单一立体异构体或它们的混合物
A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氢、烷基或卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直链或支链亚烷基链；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15个包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15与氮原子一起形成含3-15个包括碳原子和1-3另外的选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；条件是当R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；当R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且当R7是-N(R14)R15时，R14和R15与氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基。
另一方面，本发明提供一种用于治疗以血栓形成活动为特征的疾病患者的组合物，该组合物包括治疗有效量的上述本发明化合物或其可药用盐和可药用赋形剂。
另一方面，本发明涉及一种治疗以血栓形成活动为特征的疾病患者的方法，该方法包括对需此治疗的人施用治疗有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供一种治疗可通过抑制凝血因子Ⅹa得到缓解的疾病患者的方法，该方法包括对需此治疗的人施用治疗有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供一种通过施用本发明的化合物体外或体内抑制人类凝血因子Ⅹa的方法。发明详述定义除非另有说明，在本说明书和附加的权利要求书中采用的术语具有下述含义“烷基”是指仅由碳和氢组成的、不含不饱键的并且含1-6个碳原子的直链或支链的一价或二价基团，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“亚烷基”是指仅由碳和氢组成的、不合不饱和键的并且含1-6个碳原子的直链或支链的二价基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra是如上定义的烷基并且Rb是如上定义的芳基，如苄基。
“芳氧基”是指式-ORb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，如苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基团，其中Rc是如上定义的芳烷基，如苄氧基等。
“脒基”是指-C(NH)-NH2基团。
“碳环系”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的3-15元环的基团。适于本发明目的的碳环系可以是单、双或三环系，可包括稠合环或桥环系，并且环系可以是部分或完全饱和的或芳香的，环系中的碳原子可以被任意氧化。这类碳环系基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷等。
“二烷基氨基”是指式-NRaRa的基团，其中Ra各自独立地是如上定义的烷基，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指式-C(O)NRaRa的基团，其中Ra各自独立地是如上的烷基，如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指式-ORf的基团，其中Rf是如上定义的卤代烷基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“杂环系”是指由碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-15元环基团。适于本发明目的的杂环基团可以是单、双或三环系，可包括稠合环或桥环系；杂环中的氮、碳或硫原子可任意地被氧化；氮原子还可任意地被季铵化；环系可以是部分或完全饱和的或者芳香的。杂环基团可通过任何的杂原子或碳原子与主要结构相连，只要其结果能得到稳定的结构即可。这类杂环基团的实例包括，但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、三唑基、2,3-二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、八氢异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜、2-氮杂双环[2.2.2]庚基和噁二唑基。
“(1,2)-咪唑基”是指连接于1或2位的咪唑基。
“(1,2)-咪唑啉基”是指连接于1或2位的咪唑啉基。
“一烷基氨基”是指式-NHRa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“一烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基等。
“(1,2)-四氢嘧啶基”是指连接于1或2位的四氢嘧啶基。
“任意或任意地”是指随后所描述的情况可以发生或不发生，即，该描述包括了所述的事件或情况发生或存在的实例以及所述的事件或情况没有发生的实例。例如“任意取代的芳基”是指可以是被取代的或没有被取代的芳基，即该描述包括了取代的芳基或不带取代基的芳基。
“可药用盐”包括酸和碱加成盐。
“可药用的酸加成盐”是指那些保留了游离碱的生物学有效性和性质的盐，它们在生物学或其它方面无害，它们可由无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成，以及由有机酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、偏桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成。
“可药用的碱加成盐”是指那些保留了游离酸的生物学有效性和性质的盐，它们在生物学或其它方面无害。这些盐可通过往游离酸中加入无机碱或有机碱形成。由无机碱得到的盐包括，但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱得到的盐包括，但不限于下述物质的盐伯、仲和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabamine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“治疗有效量”是指当对需要治疗的以血栓形成活动为特征的疾病患者施用时足以产生疗效(如下定义的)的式(Ⅰ)化合物的量。构成“有效量”的式(Ⅰ)化合物的量可依化合物、疾病状态及其严重程度、所治疗的人的年龄不同而不同，但也可由本领域专业技术人员依据自己的知识和本发明的公开内容按照常规确定。
“治疗”或“医治”覆盖了人类疾病的治疗，所述疾病是以血栓形成活动为特征的，包括(ⅰ)预防该疾病在人体中的发生，尤其是易患该疾病但还未被诊断为患该疾病的人；(ⅱ)抑制疾病，即阻止其发展；或(ⅲ)缓解疾病，即使疾病消退。
下文所述的各反应的收率是以理论收率的百分数表示的。
在本发明的化合物或它们的可药用盐的结构中可带有不对称碳原子、氧化的硫原子或季铵化的氮原子。因此，本发明的化合物和它们的可药用盐可以以单一立体异构体、外消旋物和它们的混合物形式存在，这些均被包括在本发明的范围内。
本文采用的命名系统是I.U.P.A.C系统的改进形式，其中本发明的化合物被命名为苄脒衍生物。例如被命名为4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒是选自式(Ⅰ)的本发明化合物，其中A是-N=；Z1和Z2都是-O-；R1是羟基；R2是-C(NH)NH2；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；R4是氢；R5和R6都是氟；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13，其中n是0,R9是氢，并且R13是1-羧基环己-4-基，即
用途和给药A、用途本发明的化合物是凝血因子Ⅹa的抑制剂，因此可用于以基于凝血链中凝血因子Ⅹa的血栓形成活动为特征的疾病(参加上述的发明背景部分)。这些化合物的主要适应症是预防心肌梗塞后的长期危险。其它的适应症是预防矫形外科手术后深层静脉血栓(DVT)或暂时性缺血发作后患者的预防。本发明的化合物还可用于现使用香豆素的适应症，如DVT或其它类型的外科手术，如冠状动脉旁路移植术和经皮穿刺冠脉成形术。本发明的化合物还可用于治疗与急性早幼粒细胞白血病、糖尿病、多发性骨髓瘤有关的血栓形成并发症、与脓毒性休克有关的弥漫性血管内凝血、与感染有关的爆发性紫癜、成人呼吸窘迫综合症、非稳定性心绞痛和与主动脉瓣或血管修复术有关的血栓形成并发症。
此外，本发明的化合物可用作体外或体内选择性抑制凝血因子Ⅹa但不抑制凝血链中其它成分的诊断剂。B、试验用于证明本发明化合物对凝血因子Ⅹa具有抑制作用的主要生物分析方法是仅涉及丝氨酸蛋白酶、试验的本发明化合物、底物和缓冲剂的简单产色分析(参加，例如，血栓形成研究(Thrombosis Res.)(1979)，第16卷，245-254页)。例如在主要的生物分析中可使用四种组织的人丝氨酸蛋白酶，游离凝血因子Ⅹa、凝血酶原酶、凝血酶(Ⅱa)和组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)。以前在证明抑制血纤维蛋白溶解过程中的有害副作用中已成功地采用了对tPA的分析(参加，例如，药物化学杂志(J.Med.Chem.(1993)，第36卷，314-319))。
用于证明本发明化合物抑制凝血因子Ⅹa用途的另一种生物分析方法证明了所述化合物对柠檬酸化血浆中的游离凝血因子Ⅹa的效力。例如本发明化合物的抗凝作用可使用凝血酶原时间(PT)或激活的部分组织促凝血酶原激酶时间(aPTT)进行测试，本发明化合物的选择性可用凝血酶凝固时间(TCT)进行检测。用初级酶分析中的Ki与柠檬酸化血浆中游离凝血因子Ⅹa分析中Ki的相关性可以筛选出与其相互作用的化合物或被血浆其它成分灭活的化合物。Ki与PT延长的相关性是体外证明游离凝血因子Ⅹa抑制分析中的作用代表临床凝血分析中的效力所必需的。此外，柠檬酸化血浆的PT延长可用于测量随后药代动力学研究中的作用时间。
关于证明本发明化合物活性的实验方法的其它信息可参加R.Lottenberg等的《酶学方法》(Methods in Enzymology)(1981)，第80卷，341-361页和H.Ohno等，血栓形成研究(Thrombosis Research)(1980)，第19卷，579-588页。C、一般给药方法本发明化合物或它们的可药用盐以纯净形式或适当的药物组合物的形式的给药可通过任何可接受的给药途径或用作相似用途的物质的方式进行。可通过例如口服、鼻内、非胃肠、局部、透皮或直肠以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性胶囊和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶等形式给药，优选以适于以精确剂量方便给药的单位剂量形式给药。组合物将包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性物质的本发明的化合物，此外还可包括其它药物、药用物质、载体和辅助剂等。
取决于给药方式的不同，通常药用组合物可含有约1％-约99％(重量)的一种或多种本发明化合物或其可药用盐和99％-1％(重量)适宜的药用赋形剂。组合物优选含有约5％-75％(重量)的一种或多种本发明化合物或其可药用盐，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是采用常规的日剂量方案口服，剂量方案可根据所治疗的疾病的严重程度进行调整。对于口服给药，含本发明化合物或其可药用盐的可药用组合物通过掺入任意常用的赋形剂，如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、预明胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、棓酸丙酯等形成。这类组合物可呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末和缓释制剂形式。
优选的这类组合物是胶囊、caplet或片剂形式的，因此还可含有稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；以及粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其可药用盐还可例如用约0.5％-约50％的活性成分置于在体内缓慢溶解的载体中，例如聚氧亚乙基二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG1000(96％)和PEG4000(4％)中，配制成栓剂。
可通过将一种或多种本发明的化合物或其可药用盐(约0.5％-约20％)和任意的药用辅助剂溶解于、悬浮于载体，例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中形成溶液或悬浮液，由此制得液体给药组合物。
如果需要，本发明的药用组合物还可含有少量辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化的羟基甲苯等。
制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员公知的或是显而易见的；例如参加《Remington’s Pharmaceutical Sciences》，第18版(MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania,1990)。在任何情况下，待给药的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，以治疗可通过抑制凝血因子Ⅹa而得以缓解的疾病。
本发明的化合物或其可药用盐以治疗有效量给药，治疗有效量取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、代谢稳定性和作用时间的长短、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食状况、给药方式和时间、排泄率、药物合用情况、特定疾病的严重程度和患者正进行的治疗。通常，本发明化合物或其可药用盐的治疗有效的日剂量为约0.14mg-14.3mg/kg体重；优选为约0.7mg-10mg/kg体重；最优选为约1.4mg-7.2mg/kg体重。例如对于给药于70kg的患者，该剂量范围为每日约10mg-1.0g本发明化合物或其可药用盐，优选为约50mg-700mg，最优选为约100mg-500mg。优选实施方案在上面的发明概述中所述的本发明化合物中，有几组化合物是优选的。
一组优选的化合物选自作为单一立体异构体或它们的混合物形式的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐中
该组中一小组优选的化合物是这些化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该小组中的一类优选化合物是这些化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该类中优选的一小类化合物是这些化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自独立地是氢、烷基或芳烷基；R13是选自环戊基、环己基、环丁基、降冰片烯、降冰片烷和金刚烷基的碳环系，其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，还可任意地被羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该小类中优选的化合物是这些化合物，其中R1是氢、苄氧基或羟基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
该小类中特别优选的化合物选自4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,1-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
这些化合物中，下列化合物是最优选的4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
该类中优选的另外一小类化合物是这些化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该组中优选的另外一小组化合物是这样的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代的)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该小组中优选的一类化合物是这样的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该类中优选的一小类化合物是这样的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自独立地是氢、烷基或芳烷基；R13是选自环戊基、环己基、环丁基、降冰片烯、降冰片烷和金刚烷基的碳环系，其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，还可任意地被羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该小类中优选的化合物是这样的化合物，其中R1是氢、苄氧基或羟基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
该小类中特别优选的化合物选自4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,2-二羧基环戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-1-羟基环丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基-2-羟基环己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-3,4,5-三羟基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-2-羟基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基金刚烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基-2-羟基环己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-1-甲基-2-乙烯基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(9-羧基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(9-羧基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-3,4,5-三羟基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-2-羟基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-羧基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基金刚烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
该类中优选的另一小类化合物是这样的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R7是-N(R14)R15；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R14和R15与氮原子一起形成含包括碳原子和1-3个另外选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该小组中优选的一类化合物是这样的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R14和R15与氮原子一起形成选自下述的杂环系二氢喹啉基、四氢异喹啉基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基(azetidenyl)、噻唑烷基、吡咯基、吡咯烷基和2-氧代哌嗪基；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
该类中优选的一小类化合物是这样的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基或芳烷基；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
其中优选的一小类化合物是这样的化合物，其中R1是氢、苄氧基或羟基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
该小类中特别优选的化合物选自4-羟基-3-[(4-(2-羧甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基二氢异喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(7-羧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基四氢异喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
该小类中最优选的化合物是选自下述的化合物4-羟基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。本发明化合物的制备为简便起见，下面本发明化合物的制备描述涉及如下式(Ⅰ)化合物的制备，其中A是-N=,Z1和Z2都是-O-,R2是-C(NH)NH2并且R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13，其中R9是烷基或芳烷基，n是0且R13是被-C(O)OR9取代的环戊基。应该理解，类似的合成方法也可用于制备其他的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物。还应该理解，在下面的描述中，只有当所描述的结构式中的取代基和/或可变项的组合产生化学稳定的化合物时，这种组合才可被允许。A、式(Ⅰa)和式(Ⅰb)化合物的制备式(Ⅰa)和式(Ⅰb)化合物是如上面的发明概述中所述的本发明化合物，可按照下面的反应路线1所示制备，其中X各自独立地为卤素；R9是烷基或芳烷基(可任意地被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；并且R1、R3、R4、R5和R6如上面的发明概述中所述
反应路线1
反应路线1(续)
式(B)的氨基酸有市售，例如可从Aldrich Chemical Co.、SigmaChemical Co.或ICN Biomedicals Inc.购得，或者按照本领域专业技术人员已知的方法制备。此外，式N(H)(R9)-(C(R9)(R10))n-R13、HO-(C(R9)(R10))n-R13和HN(R14)R15(其中R9、R10、R13、R14和R15各自如上面的发明概述中所述)的其他氨基和羟基羧酸也有市售，例如可从AldrichChemical Co.、Maybidge Co.和Jannsen CO.购得，或者可按照本领域技术人员已知的方法制备，并且可类似地使用这些羧酸代替上面的反应路线中的式(B)化合物来制备其中R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13、-O-(C(R9)(R10))n-R13和-N(R14)R15的相应化合物。式(A)、(D)、(F)和(H)化合物有市售，例如可从Aldrich Chemical Co.购得，或可按照本领域技术人员已知的方法制备。一般而言，式(Ⅰa)和式(Ⅰb)化合物的制备如下首先将式(A)化合物在非质子传递溶剂如DMSO中、在碱如三乙胺的存在下、在-20-50℃，优选在室温下，用式(B)化合物处理约20-40小时。然后采用常规技术，如萃取、过滤和真空去除溶剂，从反应混合物中分离出式(C)化合物。
然后将所得式(C)化合物用式(D)化合物在常规烷基化条件下处理，例如在非质子传递溶剂(优选乙腈)中、在碱如氢化钠的存在下在室温处理1-24小时，优选约2小时。然后采用常规技术，例如萃取、真空除去溶剂和快速层析，从反应混合物中分离出式(E)化合物。
将所得式(E)化合物在非质子传递溶剂如乙腈中、在碱如碳酸铯的存在下和在约20-120℃，优选在室温下，用等摩尔量的式(F)化合物处理一段时间，在该段时间应足以使所需的反应完成(通过薄层层析(TLC)监测)。然后采用常规分离技术，如萃取、真空去除溶剂和快速层析，从反应混合物中分离出式(G)化合物。
之后，将式(G)化合物在非质子传递溶剂如DMSO中，在碱如碳酸铯的存在下和在约20-120℃，优选在约35℃下，用等摩尔量的式(H)化合物处理一段时间，该段时间，如13小时应足以使所需的反应完成。将反应混合物冷却到室温，然后采用常规分离技术，如萃取、真空去除溶剂和快速层析，从反应混合物中分离出式(J)化合物。
将式(J)化合物溶于无水链烷醇，优选乙醇中，然后用足以使酸掺入到该溶液中的时间内往该溶液中加入无水的无机酸(优选HCl)，同时使反应温度保持在约-78℃。添加完毕后，密封反应容器并使反应混合物温热到室温，并在室温搅拌12-24小时，优选约16小时。真空除去溶剂并将所得残余物溶于新鲜的无水链烷醇，优选乙醇中，然后用无水氨(气)在室温至100℃下处理约1-约5小时，优选约2小时。然后采用常规分离技术，例如真空去除溶剂和经高压液相色谱(HPLC)纯化，从反应混合物中分离出式(Ⅰa)化合物。
或者，代替上述残余物用无水氨(气)处理的步骤，所得残余物可用式NH2OR9的化合物处理，可得到相应的其中R2是-C(NH)N(H)OR9的式(Ⅰa)化合物。
之后使式(Ⅰa)化合物在酸性条件下，如用强无机酸如HCl水解，得到式(Ⅰb)化合物。而且，在该步期间，所生成的任何带有酯基作为R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R12、R13、或R14和R15(与氮原子一起形成的)取代基的式(Ⅰa)化合物均可被水解为带有相应羧酸取代基的化合物。
并且，式(Ⅰa)化合物可在常规转酯化条件下用式R9OH的醇(其中R9是芳基(可任意地被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代))处理，得到其中R9是可任意取代的芳基的本发明化合物。
其中R3是-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR9的式(Ⅰa)化合物可从相应的氰基化合物以类似于上述对式(J)化合物所描述的方法进行生产。
此外，其中R1、R3、R4、R5、R6、R13、或R14和R15(与氮原子一起)包含-C(O)N(R9)(R10)基团或-C(O)OR9基团(其中R9或R10独立地是烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物可在酸性条件下水解制备相应的其中R1、R3、R4、R5、R6、R13、或R14和R15(与氮原子一起)包含-C(O)OH基团的本发明化合物。
此外，其中R1、R3、R4、R5、R6、R13、或R14和R15包含-C(O)OR9基团(其中R9是氢、烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物可在标准酰胺化条件下酰胺化，形成相应的其中R1、R3、R4、R5、R6、R13、或R14和R15(与氮原子一起)包含-C(O)N(R9)R10基团(其中R9和R10独立地是氢、烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物。
此外，其中R1、R3、R4、R5或R6包含硝基的式(Ⅰa)化合物可在标准条件下还原得到相应的其中R1、R3、R4、R5或R6包含氨基的式(Ⅰa)化合物，后者可用适宜的烷基化试剂或酰化试剂处理，得到相应的其中R1、R3、R4、R5或R6包含-N(R9)R10或-N(R9)C(O)R10(其中R9和R10各自独立地是氢、烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物。
式(Ⅰa)化合物还可用适宜的酰卤(优选酰氯)处理，或者用适宜的酸酐或等同物处理，得到其中R2是-C(NH)N(H)C(O)R9(其中R9是氢、烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的本发明化合物。或者，式(Ⅰa)化合物还可用氨基甲酰氯或其等同物进行处理得到其中R2是-C(NH)N(H)C(O)OR12(其中R12如上面的发明概述中所述)的本发明化合物。
或者，式(Ⅰa)化合物还可在极性溶剂如二氯甲烷中在室温用式R12-S(O)2-咪唑(其中R12如上面的发明概述中所述)的化合物处理，得到其中R2是-C(NH)N(H)S(O)2R12的本发明化合物。
或者，式(Ⅰa)化合物还可在极性溶剂(优选二氯甲烷)中在室温用适宜的N-R9-取代的苯基氨基甲酸酯处理约6-24小时，优选约12小时，得到其中R2是-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9的本发明化合物。
此外，如果式(B)化合物的氨基基团已经被如上面发明概述中所述的R9取代基所取代，这类化合物无需上面的反应路线1中所述的第2步的烷基化过程。
此外，带有其他反应性羟基或氨基基团的式(B)化合物在第1步之前可用适宜的氧保护基或氮保护基处理，而后脱保护，得到游离羟基或氨基基团。
下面提供具体的制备例和实施例作为本发明实践的指南，而不是用于限制本发明的范围。制备例1式(B)化合物A、将1-氨基-1-环戊烷羧酸(2.0g,16mmol)的无水乙醇(30ml)溶液冷却到-78℃并通入HCl(气)10分钟。将烧瓶用隔膜密封并在室温搅拌。22小时后，将该混合物真空浓缩，得到3.0g(100％收率)白色固体状1-乙氧羰基-1-氨基环戊烷盐酸盐NMR(CDCl3)9.0(br s,3),2.4-1.8(m,8),1.4(t,3)ppm.
B、以类似方式，制备下列酯1-乙氧羰基-2-氨基环戊烷；1-乙氧羰基-2-氨基环己烷；1-乙氧羰基-3-氨基环己烷；1-乙氧羰基-4-氨基环己烷；3-乙氧羰基甲基-2-氧代哌嗪；1,1-二乙氧羰基-4-氨基环己烷；1,3-二乙氧羰基-4-氨基环己烷；1-乙氧羰基-1,2-二羟基环丁烷；1-乙氧羰基-3-羟基环丁烷；1-乙氧羰基-2-羟基环戊烷；1,2-二乙氧羰基-4-羟基环戊烷；1-乙氧羰基-2-羟基环己烷；1-乙氧羰基-4-羟基环己烷；3-乙氧羰基二氢异喹啉；3-乙氧羰基四氢异喹啉；6-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷；7-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷；2-乙氧羰基-3-氨基降冰片烷；3-乙氧羰基氮杂环丁烷；4-乙氧羰基噻唑烷；2-乙氧羰基吡咯啉；2-乙氧羰基吡咯烷；2-乙氧羰基-4-羟基吡咯烷；4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷；1-乙氧羰基-1-氨基环丙烷；2-乙氧羰基-2-氨基降冰片烷；1,3-二乙氧羰基-1-氨基环丁烷；4-乙氧羰基-4-氨基奎宁环；1-苄氧羰基-1,2-二羟基环己-3,5-二烯；1-苄氧羰基-1-羟基环己烷；9-甲氧羰基-9-羟基芴；9-甲氧羰基-2-氯芴；1-甲氧羰基-1,3,4,5-四羟基环己烷；1-甲氧羰基-1-羟基环丙烷；1-甲氧羰基-1-羟基环庚烷；1-甲氧羰基-1-羟基环戊烷；1-甲氧羰基-1-羟基环丁烷；1-甲氧羰基-3-羟基双环[3.2.1]辛烷；1-甲氧羰基-3-羟基双环[2.2.1]庚烷；1-甲氧羰基-4-羟基双环[2.2.1]庚烷；1-甲氧羰基-3-羟基金刚烷；1,3-二甲氧羰基-2,2-二甲基-4-羟基-6-氧代环己-5-烯；1-甲氧羰基-3-羟甲基双环[2.2.2]辛烷；1-甲氧羰基-4-羟基双环[2.2.2]辛烷；和1-甲氧羰基-1-甲基-2-羟基-2-乙烯基环己基。制备例2式(C)化合物A、将如上制备的1-氨基-1-环戊烷羧酸乙酯盐酸盐(1.0g,5.2mmol)的乙腈(50ml)溶液冷却到-15℃并加入五氟吡啶(0.57ml,0.87g,5.2mmol)和三乙胺(3.6ml,2.6g,26mmol)。使所得混合物缓慢地温热到室温并搅拌。3天后，将该混合物倾入100ml 50％盐水和100ml乙酸乙酯中。分离水层并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1.3g(82％收率)结晶固体4-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶NMR(CDCl3)4.8(br s,1),4.2(q,2),2.5-1.7(m,8),1.3(t,3)ppm.
B、以类似方式制备下列式(C)化合物4-N-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶。
C、以类似方式制备下列式(C)化合物4-N-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(2-乙氧羰基环己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(3-乙氧羰基环己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(4-乙氧羰基环己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(4,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(2,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基环丙-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1,3-二乙氧羰基环丁-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基-2-苄氧基环丁-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-乙氧羰基环丁-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3,4-二乙氧羰基环戊-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基环己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基环己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基环己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基四氢异喹啉-3-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(6-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(7-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-乙氧羰基氮杂环丁烷-1-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基噻唑烷-3-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基吡咯啉-1-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-甲氧羰基-2-苄氧基环己-3,5-二烯-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基环己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基环己-1-甲基-2-乙烯基环己-2-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-甲氧羰基环己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基-3,4,5-苄氧基环己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基环丙-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基环庚-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基环戊-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基-2-苄氧基环丁-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基金刚烷-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶。制备例3式(E)化合物A、往4-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶(1.3g,4.2mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入氢化钠(0.8g,20mmol,60％矿物油分散液)。待气泡不再冒出后，加入碘甲烷(0.32ml,0.72g,5.1mmol)并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后将该混合物倾入100ml 50％盐水/水和100ml乙酸乙酯中。分离水层并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到浅橙色油。经快速硅胶层析纯化，得到0.89g(65％收率)透明无色液体4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶，即一种式(E)化合物。NMR(CDCl3)4.2(q,2),3.2(s,3),2.3-1.7(m,8),1.3(t,3)ppm。
B、以类似方式制备下列式(E)化合物4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-甲基-N-(3-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-甲基-N-(4-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-甲基-N-(4,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(2,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基环丙-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(1,3-二乙氧羰基环丁-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶。制备例4式(G)化合物A、往4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶(0.89g,2.8mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入2-苄氧基-5-氰基苯酚(0.63g,2.8mmol)和碳酸铯(1.2g,3.6mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1天。然后将该混合物冷却到室温并倾入100ml水和100ml乙酸乙酯中。分离水层并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用1M KOH水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油。经快速硅胶层析纯化，得到0.87g(60％收率)透明的无色油状物4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈，即一种式(G)混合物NMR(CDCl3)7.6-7.1(m,8),5.2(s,2),4.2(q,2),3.1(s,3),2.3-1.6(m,8),1.3(t,3)ppm。
B、以类似方式制备下列式(G)化合物4-苄氧基-3-[(4-N-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈。
C、以类似方式制备下列式(G)化合物4-苄氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基环己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(3-乙氧羰基环己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(4-乙氧羰基环己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(4,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(2,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(1-乙氧羰基环丙-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(1,3-二乙氧羰基环丁-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-苄氧基环丁-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基环丁-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3,4-二乙氧羰基环戊-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基环己-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基环己-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基环己-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基四氢异喹啉-3-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(6-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(7-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基氮杂环丁烷-1-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基噻唑烷-3-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯啉-1-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(3-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(4-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(4,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(2,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基环丙-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(1,3-二乙氧羰基环丁-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基-2-苄氧基环己-3,5-二烯-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基环己-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基环己-2-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基环己-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-3,4,5-三苄氧基环己-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基环丙-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基环庚-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基环戊-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-2-苄氧基环丁-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基金刚烷-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈。制备例5式(J)化合物的制备
A、往4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]苄腈(0.87g,1.7mmol)的DMSO(17ml)溶液中加入3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯酚(0.32g,1.8mmol)和碳酸铯(0.7g,2.1mmol)。将所得混合物在35℃搅拌。4天后，使该混合物冷却到室温并倾入100ml水和100ml乙酸乙酯中。分离水层并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用0.5M KOH水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体状的4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈NMR(CDCl3)7.4-6.8(m,12),5.0(s,2),4.2(q,2),3.9(t,2),3.5(t,2),3.2(s,3),2.8(s,3),2.4-1.7(m,8),1.3(t,3)ppm.
B、以类似方式制备下列式(J)化合物4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈。
C、以类似方式制备下列式(J)化合物4-苄氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基环己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(3-乙氧羰基环己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(4-乙氧羰基环己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(4,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(2,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(1-乙氧羰基环丙-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(1,3-二乙氧羰基环丁-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-苄氧基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3,4-二乙氧羰基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基四氢异喹啉-3-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(6-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(7-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯啉-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(3-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(4-乙氧羰基环己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(4,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(2,4-二乙氧羰基环己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二乙氧羰基环丁-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基-2-苄氧基环己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-3,4,5-三苄氧基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基环丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基环庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-2-苄氧基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(4-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基金刚烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈。实施例1式(Ⅰa)化合物A、将4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄腈(1.1g,1.6mmol)的无水乙醇(30ml)溶液冷却到-78℃并通入HCl(气)15分钟。在密封容器中将所得混合物在室温搅拌22小时，然后在不加热下真空浓缩去除所有挥发性物质，得到白色固体泡沫。该泡沫溶于无水乙醇(40ml)中并在往该混合物中通入氨气的同时加热回流。3小时后，将该混合物冷却到室温并真空浓缩。使用C18 Dynamax柱用含0.1％三氟乙酸的20-80％乙腈水溶液梯度洗脱经HPLC纯化，得到白色固体状的4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒的三氟乙酸盐NMR(DMSO-d6/TFA)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),3.9-4.2(m,6),3.2(s,3),3.0(s,3),2.9(s,3),2.1(m,4),1.6-1.8(m,4),1.2(t,3)ppm.
B、以类似方式制备下列式(Ⅰ)化合物4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒三氟乙酸盐NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.8(m,1),3.8-4.2(m,8),3.0(s,3),2.9(s,3),2.3(m,1),1.9(m,3),1.2(t,3)ppm；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒三氟乙酸盐NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.8(m,1),3.8-4.2(m,6),3.6(s,3),3.0(s,3),2.9(s,3),2.3(m,1),1.9(m,3)ppm。
C、以类似方式制备下列式(Ⅰ)化合物4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二甲氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,1-二乙氧羰基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-乙氧羰基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-乙氧羰基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二乙氧羰基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二乙氧羰基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基环戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基环己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1,2-二甲氧羰基环戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基环丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基-1-羟基环丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基降冰片烷-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-乙氧羰基二氢异喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(7-乙氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-乙氧羰基四氢异喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-乙氧羰基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-乙氧羰基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基-2-羟基环己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基-3,4,5-三羟基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基环丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基环庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-甲氧羰基-2-羟基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-甲氧羰基金刚烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。实施例2式(Ⅰb)化合物
A、将4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒三氟乙酸盐(0.80g,1.2mmol)在25ml 6N盐酸中的溶液在60℃搅拌1小时。然后冷却到室温，用乙腈和三氟乙酸稀释，使用C18 Dynamax柱用含0.1％三氟乙酸的20-80％乙腈水溶液梯度洗脱经HPLC纯化，得到白色固体状的4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒的三氟乙酸盐NMR(DMSO-d6/TFA)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.1(m,2),3.9(m,2),3.2(s,3),3.0(s,3),2.9(s,3),2.1(m,4),1.6-1.8(m,4)ppm.
B、以类似方式制备下列式(Ⅰ)化合物4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒三氟乙酸盐NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.7(m,1),3.8-4.1(m,6),3.0(s,3),2.3(m,1),1.9(m,3)ppm。
C、以类似方式制备下列式(Ⅰ)化合物4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,1-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基环戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基环己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1,2-二羧基环戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基环丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-1-羟基环丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基降冰片烷-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基二氢异喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(6-羧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基四氢异喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基-2-羟基环己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-1-甲基-2-乙烯基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(9-羧基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(9-羧基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-3,4,5-三羟基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基环丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基环庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-羟基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基金刚烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。实施例3该实施例说明口服给药的、含本发明化合物或其可药用盐如4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒的代表性药物组合物的制备A、成分 ％wt/wt本发明的化合物 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸镁 0.5％将上述成分混合并分装到硬明胶胶囊中，每粒100mg，每粒胶囊似近为每日总剂量。
B、成分 ％wt/wt本发明的化合物 20.0％硬脂酸镁 0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮)0.9％除硬脂酸镁，将上述成分混合并用水作为制粒液体制粒。然后将该配制物干燥并与硬脂酸镁混合，用适当的制片机压制成片。
C、成分本发明的化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g吐温80 1.0g水 足量至100ml将本发明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和吐温80中。然后在搅拌下加入足量的水，得到100ml的溶液，再过滤并装瓶。
D、成分 ％wt/wt本发明的化合物 20.0％花生油 78.0％司盘60 2.0％将上述成分熔融、混合并填充到软弹性胶囊中。
E、成分 ％wt/wt本发明的化合物 1.0％甲基或羧甲基纤维素 2.0％0.9％盐水 足量至100ml将本发明的化合物溶于纤维素/盐水溶液中，过滤并装瓶待用。实施例4该实施例说明供非胃肠给药的、含本发明化合物或其可药用盐如4-羟基-3-[(4-(N-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒的代表性药物制剂的制备成分本发明的化合物0.02g
丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0g吐温801.0g0.9％盐水溶液 足量至100ml将本发明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和吐温80中。然后搅拌下加入足量的0.9％盐水溶液，得到100ml静脉注射溶液，经滤过0.2μ滤膜并在无菌条件下包装。实施例5该实施例说明栓剂形式的、含本发明化合物或其可药用盐如4-羟基-3-[(4-(N-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒的代表性药物组合物的制备成分％wt/wt本发明的化合物 1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％使各成分在蒸汽浴上熔融并混合，然倾入模具中，每枚总重2.5g。实施例6该实施例说明吹入剂形式的、含本发明化合物或其可药用盐如4-羟基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒的代表性药物制剂的制备成分％wt/wt微粉化的本发明化合物1.0％微粉化乳糖 99.0％将各成分研磨、混合并包装在安装有剂量泵的吸入器中。实施例7该实施例说明喷雾形式的、含本发明化合物或其可药用盐如4-羟基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒的代表性药物制剂的制备成分 ％wt/wt本发明的化合物 0.005％水 89.995％乙醇 10.000％将本发明的化合物溶于乙醇并与水混合。然后将该制剂分装到安装有剂量泵的喷雾器中。实施例8该实施例说明气溶胶形式的、含本发明化合物或其可药用盐如4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒的代表性药物制剂的制备成分 ％wt/wt本发明的化合物 0.10％喷射剂11/12 98.90％油酸 1.00％将本发明化合物分散在油酸和喷射剂中。然后将所得混合物倾入安装有计量阀的气溶胶容器中。实施例9(体外分析凝血因子Ⅹa和凝血酶)该分析证明了本发明混合物对凝血因子Ⅹa、凝血酶和组织血纤维溶酶原活化因子的活性。这些活性被测定为酶裂解肽酰对硝基苯胺的起始速率。裂解产物对硝基苯胺在405nm的摩尔消光系数为9920M-1cm-1。试剂和溶液二甲基亚砜(DMSO)(Baker分析纯)分析缓冲液50mM TrisHCl,150mM NaCl,2.5mM CaCl2和0.1％聚乙二醇6000,pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)1．人凝血因子Ⅹa储备溶液分析缓冲溶液中0.281mg/ml，贮存于-80℃(研究溶液(2X)分析缓冲溶液中106ng/ml或2nM，临用前制备)。
2．人凝血酶储备溶液贮存于-80℃(研究溶液(2X)分析缓冲溶液中1200ng/ml或40nM，临用前制备)。
3．人组织血纤维溶酶原活化因子(tPA)(双链，Sigma)储备溶液1mg/ml，贮存于-80℃(研究溶液(2X)分析缓冲溶液中1361ng/ml，临用前制备)。生色底物(Pharmacia Hepar INc.)1．S2222(FXa分析)储备溶液6mM去离子水溶液，贮存于4℃(研究溶液(4X)分析缓冲溶液中656μM)。
2．S2302(凝血酶分析)储备溶液10mM去离子水溶液，贮存于4℃(研究溶液(4X)分析缓冲溶液中1200μM)。
3．S2288(tPA分析)储备溶液10mM去离子水溶液，贮存于4℃(研究溶液(4X)分析缓冲溶液中1484μM)。标准抑制剂化合物储备溶液5mM DMSO溶液，贮存于-20℃。测试化合物(本发明化合物)储备溶液10mM DMSO溶液，贮存于-20℃。分析方法在总体积为200μl的96孔微滴板中进行分析。在没有或有标准抑制剂或测试化合物的存在下，分析成分的终浓度为50mM TrisHCl,150mMNaCl,2.5mM CaCl2和0.1％聚乙二醇6000,pH7.5，酶和底物的浓度如下(1)1nM凝血因子Ⅹa和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μMS2302；以及(3)10nM tPA和371μM S2288。在该分析中标准抑制剂化合物的浓度为5μM-0.021μM(1-3倍稀释液)。在该分析中测试化合物的浓度典型地为10μM-0.041μM(1-3倍稀释液)。对于强有效的测试化合物，在凝血因子Ⅹa分析中使用的浓度还应稀释100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本分析条件下，使用的所有底物浓度均等于它们的Km值。分析在室温下进行。
分析的第一步是制备DMSO中10mM测试化合物的储备溶液(对于强有效的测试化合物，在凝血因子Ⅹa的分析中还应将10mM储备溶液稀释到0.1-0.01mM)，然后如下在96孔板中用Biomek1000(或Multiprobe204)系列稀释10mM储备溶液制备测试化合物的研究溶液(4X)(a)通过在分析缓冲液中分两步将10mM储备液稀释1-250倍制备40μM研究溶液1-100倍，然后1-2.5倍。(b)制备另外五种40μM溶液的系列稀释液(1∶3)(每种600μl)。在分析中使用共六种稀释的测试化合物溶液。对标准抑制剂化合物(5mM储备液)和DMSO(对照)采用与测试化合物相同稀释步骤。
分析的第二步是用Biomek或MP204将50μl测试化合物研究溶液(4X)(40μM-0.164μM)一式两份加到微滴板中。用Biomek或MP204往其中加入100μl酶的研究溶液(2X)。将所得溶液在室温保温10分钟。
用Biomek或MP204往该溶液中加入50μl底物研究溶液(4X)。
在THERMOmax微滴板阅读器中在室温下405nm处以10秒间隔测定酶的动力学5分钟。本发明化合物的Ki值的计算根据开始两分钟阅读的数据以mOD/分计算酶的速率。用EXCEL扩展页(spread sheet)将数据代入对数-分对数方程(线性)或Morrison方程(非线性)确定IC50值。然后将IC50值除以2得到Ki值。通常，由Morrison方程计算出的Ki值(Xa因子)小于3nM。
本发明的化合物在分析中显示出选择性抑制人凝血因子Ⅹa和人凝血酶的能力。实施例10(体外分析人凝血酶原酶)
该分析证明本发明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)催化凝血酶原的激活，得到片断1.2加凝血酶和作为中间体的meizothrombin。该分析为终点分析。根据凝血酶的标准曲线(nM对mOD/分)通过凝血酶(一种反应产物)的活性或形成的凝血酶量/时间测定凝血酶原酶的活性。为测定本发明化合物的IC50(PTase)，用凝血酶活性(mOD/分)表示Ptase活性。材料酶1．人凝血因子Ⅴa(Haematologic Technologies Inc.,Cat#HCVA-0110)研究溶液1.0mg/ml,50％甘油溶液、2mM CaCl2中，贮存于-20℃。2．人凝血因子Ⅹa(Enzyme Res.Lab.cat#HFXa1011)研究溶液0.281mg/ml，分析缓冲溶液(不含BSA)中，贮存于-80℃。3．人凝血酶原(FⅡ)(Enzyme Res.Lab.,Cat#HP1002)研究溶液稀释FⅡ至4.85mg/ml分析缓冲溶液(不含BSA)，贮存于-80℃。磷脂(PCPS)囊泡采用Barenholz等在“生物化学”(Biochemistry)(1977)，第16卷，2806-2810页报道方法的改进方法制备PCPS囊泡(80％PC,20％PS)。
磷脂酰丝氨酸(Avanti Polar Lipids,Inc.,Cat#840032)10mg/ml氯仿溶液，从脑中纯化，在氮气或氩气氛下贮存于-20℃。
磷脂酰胆碱(Avanti Polar Lipids,Inc.,Cat#850457)50mg/ml氯仿溶液，合成的16∶0-18∶1棕榈酰-油酰基，在氮气或氩气氛下贮存于-20℃。Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.,Cat#238L,50微摩尔，贮存于室温)研究溶液将50微摩尔溶于10ml去离子水中。BSA(Sigma Chem Co.,Cat#A-7888,FractionV,RIA级)。分析缓冲液50mM TrisHCl,pH7.5,150mM NaCl,2.5mM CaCl2和0.1％PEG6000(BDH),0.05％BSA(Sigma,Fr.V,RIA级)。
对于一块微滴板分析，制备如下的研究溶液1．凝血酶原酶复合物(a)100μM PCPS(用分析缓冲液将27.5μl PCPS储备液(4.36mM)稀释至1200μl终体积)。
(b)25nM人凝血因子Ⅴa用分析缓冲液将5.08μl Ⅴa储备液(1mg/ml)稀释至1200μl终体积。
(c)5pM人凝血因子Ⅹa用分析缓冲液以1∶1,220,000的比例稀释凝血因子Ⅹa储备液(0.281mg/ml)。制备至少1200μl。以PCPS、Ⅴa和Ⅹa的顺序将各成分等体积(1100μl)合并。使其在室温放置5-10分钟并立即使用或贮存在冰中(在临使用前再使其恢复到室温)。
2．6μM人凝血酶原(FⅡ)用分析缓冲液稀释124μl FⅡ储备液至1400μl终体积。
3．20mM EDTA/分析缓冲液0.8ml 0.5M EDTA(pH8.5)加19.2ml分析缓冲液。
4．0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA缓冲液0.44ml SPTH储备液(5mM)加10.56ml 20mM EDTA/分析缓冲液。
5．测试化合物(本发明化合物)由10mM储备液(DMSO)进行1∶3系列稀释制备研究溶液(5X)。以6种浓度一式两份分析化合物。分析条件和方法在含有Ptase(20μMPCPS,5nM hFVa和1pM hFXa)、1.2μM人凝血因子Ⅱ和各种浓度的测试化合物(5μM-0.021μM或更低浓度)的终体积为50μl的混合物中进行凝血酶原酶反应。通过加入PTase使反应开始并使其在室温保温6分钟。通过加入EDTA/缓冲液至10mM浓度使反应停止。然后在室温下，在0.1mM Spectrozyme-TH底物的存在下在THEROmax微滴板阅读器中于405nm测定凝血酶(产物)的活性5分钟(10秒间隔)。反应在96孔微滴板中进行。
在分析的第一步中，将10μl稀释的测试化合物(5X)或缓冲液一式两份加到微滴板中。然后在每个孔中加入10μl凝血酶原(hFⅡ)(5X)。接下来加入30μl PTase，混合30秒。然后将微滴板在室温保温6分钟。
在第二步中，将50μl 20mM EDTA(分析缓冲液中的)加到每个孔中使反应停止。而后将所得溶液混合约10秒钟。再往每个孔中加入100μl 0.2mM spectrozyme。然在Molecular Devices微滴板阅读器中于405nm以10秒间隔测定凝血酶反应速率5分钟。计算用5分钟反应的OD读数以mOD/分表示凝血酶反应速率。用对数-分对数曲线拟合程序计算IC50值。
在分析中测试时，表明本发明的化合物具有抑制凝血酶原酶的能力。实施例11(体内分析)下述分析证明化合物作为抗凝剂的能力。
用戊巴比妥钠(90mg/kg，腹膜内)麻醉雄性大鼠(250-330g)并进行手术准备。对左颈动脉插管以测量血压以及采集用于监测凝固参数(凝血酶原时间(PT)和激活的部分组织促凝血酶原激酶时间(aPTT))的血样。对尾静脉插管以给予测试化合物(即本发明的化合物和标准品)和输注组织促凝血酶原激酶。作中线切口打开腹部，分离2-3cm长的腹腔静脉(至肾静脉)。结扎该2-3cm腹腔静脉段中的所有静脉分支。在全部手术完成后，在开始实验之前使动物稳定。以静脉快速浓注给药测试化合物(t=0)。3分钟后(t=3)，开始输注5分钟的组织促凝血酶原激酶。输注2分钟时(t=5)，在近端和远端结扎腹腔静脉。使血管在该状态保持60分钟，之后从动物切下该段血管，划开，小心取出凝块(如果有的话)并称重。用Wilcoxin配对显著性检验对结果进行统计学分析。
分析表明本发明化合物具有抑制血液凝固的能力。
尽管采用了具体的实施方案对本发明进行描述，但应该理解本领域专业技术人员可在不背离本发明精髓和不超出本发明范围的情况下作各种变换和等同替代。此外，根据本发明的目的、精髓和范围，还可进行许多改进以适应客体的特定的情况、材料、组合物、方法、过程或步骤。所有这类改进均应包括在本文附加的权利要求范围内。
权利要求
1．一种选自下述结构式的化合物或者其可药用盐，其呈单一立体异构体或它们的混合物
其中A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氢、烷基或卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直链或支链亚烷基链；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15个包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15与氮原子一起形成含3-15个包括碳原子和1-3另外的选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；条件是当R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；当R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且当R7是-N(R14)R15时，R14和R15与氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基。
2．权利要求1的化合物，其选自式(Ⅰ)化合物或者其可药用盐，其呈单一立体异构体或它们的混合物。
3．权利要求2的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
4．权利要求3的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
5．权利要求4的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自独立地是氢、烷基或芳烷基；R13是选自环戊基、环己基、环丁基、降冰片烯、降冰片烷和金刚烷基的碳环系，其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，还可任意地被羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
6．权利要求5的化合物，其中R1是氢、苄氧基或羟基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
7．权利要求6的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,1-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
8．权利要求7的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
9．权利要求3的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
10．权利要求2的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
11．权利要求10的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
12．权利要求11的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自独立地是氢、烷基或芳烷基；R13是选自环戊基、环己基、环丁基、降冰片烯、降冰片烷和金刚烷基的碳环系，其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，还可任意地被羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
13．权利要求12的化合物，其中R1是氢、苄氧基或羟基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
14．权利要求13的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,2-二羧基环戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-1-羟基环丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基-2-羟基环己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-3,4,5-三羟基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-2-羟基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-甲氧羰基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基金刚烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基-2-羟基环己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-1-甲基-2-乙烯基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(9-羧基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(9-羧基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-3,4,5-三羟基环己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基双环[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基双环[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-2-羟基环丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-羧基双环[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基金刚烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
15．权利要求2的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R7是-N(R14)R15；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R14和R15与氮原子一起形成含包括碳原子和1-3个另外选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
16．权利要求15的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R14和R15与氮原子一起形成选自下述的杂环系二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、吡咯基、吡咯烷基和2-氧代哌嗪基；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
17．权利要求16的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基或芳烷基；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
18．权利要求17的化合物，其中R1是氢、苄氧基或羟基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
19．权利要求18的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(2-羧甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基二氢异喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(6-羧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基四氢异喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(3-羧基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(4-羧基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
20．权利要求19的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。
21．一种用于治疗患以血栓形成活动为特征的疾病的人的组合物，该组合物含有治疗有效量的选自下述结构式的化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂
其中A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代的)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氢、烷基或卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直链或支链亚烷基链；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15个包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15与氮原子一起形成含3-15个包括碳原子和1-3另外的选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；条件是当R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；当R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且当R7是-N(R14)R15时，R14和R15与氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基；该化合物为单一立体异构体或它们的混合物。
22．一种治疗患以血栓形成活动为特征的疾病的人的方法，该方法包括对需此治疗的人施用治疗有效量的选自下述结构式的化合物或其可药用盐
A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氢、烷基或卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直链或支链亚烷基链；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15个包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15与氮原子一起形成含3-15个包括碳原子和1-3另外的选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；条件是当R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；当R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且当R7是-N(R14)R15时，R14和R15与氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基；该化合物单一立体异构体或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及可用作抗凝剂的被环状氨基酸和环状羟基羧酸取代的苄脒衍生物,它们由式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)表示,其中A是－C(R
文档编号A61K31/4439GK1234798SQ97198664
公开日1999年11月10日 申请日期1997年9月11日 优先权日1996年9月12日
发明者M·科查尼, M·M·莫里塞, H·P·恩格 申请人:舍林股份公司