专利名称：可用于牙周的胶凝药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及允许至少一种活性成分缓释的药物组合物，涉及制备这些组合物的方法，以及它们治疗牙周炎、牙龈炎、牙脓肿、口腔溃疡以及真菌病的用途。
牙周炎是一种继牙菌斑(一系列附着于牙齿表面的微生物和它们的底物)引起炎症后出现的牙齿支持组织遭到破坏而现露出来的疾病。由于侵入缝中细菌数量的增加，使得牙齿和牙龈之间的深度不断增加，因而这种疾病发展得非常迅速。一旦深度大于3mm，即可将缝隙看作牙周袋。牙周炎还伴随有牙槽骨吸收并最终导致牙齿脱落。
牙周炎是一种对40岁以上成年人影响较大的疾病。但牙周炎并不是一种老年人的疾病，它同样影响着年轻人，只不过后者较少出现急性形式而已。
可以区分急性感染(表面牙龈炎或深部牙周脓肿)；“迅速进展”感染(青春期和年轻成人的牙周炎)；及分步骤进展的慢性感染(慢性牙周疾病)。
治疗牙周炎的方法包括每日的卫生保健和机械方法(清洗、除垢、使牙根显露出来等)以及局部和全身的防腐和抗菌方法。
防腐剂可以漱口液、牙膏或霜剂等形式进行局部给药。然而这种局部给药方式无法使防腐剂一直扩散到牙周袋的底部，因此这种给药方式的作用只能停留在预防阶段。
至于抗菌剂，由于同样的原因通过局部给药它们不会产生更大的作用，因为它们无法达到细菌生物膜(或斑)的深部。当病情严重有所需要时，通常可以系统性地给予抗菌素，这种系统给药是基于不断流向牙周袋的牙龈流质可使药物扩散到牙周袋这一现象。
另一个方法包含使用允许防腐剂或抗菌剂缓释的药物组合物，该组合物直接插入到牙周袋的底部。缓释组合物以沉积于浸渍细线或明胶屑等固体装置上的形式存在。当然，这类装置须在治疗结束后移去。
国际专利申请WO 95/34287中描述了以L2结晶相存在的可生物降解的脂质组合物，其允许活性成分缓释，除了活性成分之外，其还包含至少一种16-22碳的不饱和脂肪酸二酰基甘油酯或14-22碳的饱和脂肪酸二酰基甘油酯，至少一种选自甘油磷脂和鞘氨磷脂的磷脂，以及任意地，至少一种选自水、甘油、乙二醇和丙二醇的极性液体。这些组合物具有以下特性它们一旦与水接触可以转化为立方体的液体结晶相，其可使活性成分在希望发生作用的部位“塑模”。在这些用途中，所述的文件提到了使用这类组合物治疗牙周炎的可能性。然而，其中没有说明这类组合物治疗牙周炎的效果如何。
欧洲专利429224中描述了以含有1-99％(重量比)单油酸和1-90％(重量比)活性成分的凝胶形式存在的组合物，其被置于牙洞中。在周围有水存在时，这些组合物变得更为粘稠，从而使活性成分与其作用部位紧密相连。活性成分以控制的方式缓慢释放。
美国专利5230895描述了以溶液或膏剂形式存在的组合物的用途，当置于牙周袋中时，所述的溶液或膏剂可以转化为凝胶。这些组合物可生物降解并允许活性成分在作用部位控制释放。它们含有甘油酯混合物及在牙周袋中可以形成凝胶的活性成分混合物。在所述的文件中说明的组合物至少含有70％MyverolTM18-92，其为向日葵单甘油酯的组合物，其中含有至少90％的单甘油酯。
美国专利5143934描述了允许在牙周袋中通过控制释放给药的活性成分组合物。其至少含有一种单甘油酯以及至少一种植物油，它们的比例应为一旦与牙周袋中存在的水相接触，即足够形成液态结晶相。这些组合物在室温下为固态，但其熔点比体温低。
在那个文件中，将这种类型的几种药物组合物得到的结果与用常规机械处理得到的结果进行比较。可以注意到，在3个月的治疗期间，这里所描述的组合物可使牙周袋的体积缩小并降低出血。然而，应用组合物获得的效果没有比用常规机械处理得到的效果更好，甚至还要稍差一些。
另外由于美国专利5143934中所描述的组合物在室温下为固态，因此它们必须在插入牙周袋的时候进行液化。
本申请人发现了新的药物组合物，其可方便地应用于牙周袋并允许活性成分在牙周袋中缓慢释放。申请特别发现由于这些新组合物的有效性及使用上的方便，它们非常适合于治疗牙周炎。另外这些组合物可以通过非常简单的方法制备得到。
因此，本发明涉及允许至少一种活性成分控制释放的流质药物组合物，其包含a)至少一种治疗有效量的活性成分，b)3-55％(重量比)的磷脂，c)16-72％(重量比)的药用溶剂，以及d)4-52％(重量比)的脂肪酸，所述的组合物在水相存在下具有瞬间胶凝性质。
根据另一个方面，本发明涉及制备这些组合物的方法。
根据第三个方面，本发明涉及这些组合物治疗牙周炎、牙龈炎、牙脓肿、口腔溃疡以及真菌病的用途。
本发明组合物包含至少一种治疗有效量的活性成分。后者可以是脂溶性的或是水溶性的。例如抗菌素，特别是可以抵抗厌氧菌的抗菌素，例如强力霉素或二甲胺四环素及其制药上可接受的盐类，抗感染剂，例如甲硝哒唑(灭滴灵)，洗必太，洁尔灭，对-氯-间-甲酚，1,2-二氯-苄基醇，己氧苯眯或克劳芬(chlorofen)及其制药上可接受的盐类，局麻药，例如利多卡因，普卡因，丁卡因，阿替卡因，丁哌卡因，甲哌卡因或丙胺卡因及其制药上可接受的盐类，甾体或其它抗炎剂，例如氢化可的松，可的松，强的松，强的松龙，甲基强的松龙，去炎松，倍他米松或地塞米松及其制药上可接受的盐类，以及醋氯芬酸，双氯高灭酸，布洛芬和吡氧噻嗪及其制药上可接受的盐类，抗真菌剂，例如灰黄霉素，两性霉素B，纳他霉素或制霉菌素及其制药上可接受的盐类，或其它肽类活性物质，例如降钙素，生物激素释放抑制因子和骨生长激素。
本发明组合物含有3-55％的磷脂。本发明中可用的磷脂包括多元醇和脂肪酸的磷酸酯类。它们可起源于各种来源，既包括天然的也包括合成的。磷脂可以是氢化的或非氢化的，例如磷脂酰胆碱，氢化磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油盐类，二己酰基磷脂酰胆碱以及二硬脂酰基磷脂酰甘油盐类。这些磷脂可以混合物的形式应用。优选地，存在于本发明组合物中的磷脂为磷脂酰胆碱。
当磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油盐类、二己酰基磷脂酰胆碱以及二硬脂酰基磷脂酰甘油盐类时，本发明优选的组合物含有15-55％(重量比)的磷脂。当磷脂为氢化磷脂酰胆碱时，本发明组合物含有3-11％，优选的是3-10％(重量比)的磷脂。
本发明组合物含有一或多种制药上可接受的溶剂。“制药上可接受的溶剂”是指如丙二醇，聚乙二醇以及矿物油如液体石蜡或硅油或任意其它可以溶解所用磷脂的溶剂。可以采用几种制药上可接受溶剂的混合物。丙二醇是优选的。“所用溶剂为制药上可接受”的含义是该溶剂不产生任何因感染、炎症或其它排斥现象带来的生物反应。
本发明组合物还含有4-52％至少一种脂肪酸。本发明中所用的脂肪酸为含有4-22个碳原子，优选的是8-18碳原子的饱和或不饱和有机羧酸。例如油酸，辛酸，癸酸，己酸，肉豆蔻酸，丁酸等。也可以使用脂肪酸的混合物。优选的本发明脂肪酸为油酸。
任意地，本发明化合物还可以含有最多至15％重量的水。应注意选择存在于本发明组合物中的水含量，以使组合物具有所需的粘性来进行使用。
申请人还发现以市售混合物形式存在的磷脂适用于本发明组合物。上述市售组合物的实例有Phosal 50 PGTM(55.8％磷脂酰胆碱，1.9％大豆脂肪酸，2.9％向日葵甘油单酯，1.9％乙醇，37.3％丙二醇以及0.2％棕榈酸抗坏血酸酯)以及Phosal 53 MCTTM(60.8％磷脂酰胆碱，2％油酸，3％向日葵甘油单酯，5％乙醇，29％甘油三酯以及O.2％棕榈酸抗坏血酸酯)，它们可从Nattermann Phospholipid GmbH购得。
本发明组合物可以含有下列任意(选择)成分最多至5％(重量比)甘油单酯或甘油二酯或甘油单酯和甘油二酯的混合物，和/或最多至15％(重量比)甘油三酯。
本发明组合物还可以含有一或多种防腐剂(例如乙醇)，一或多种抗氧剂(例如棕榈酸抗坏血酸酯)，一或多种复合剂(例如EDTA(乙二胺四乙酸))。
本发明组合物允许至少一种活性成分控制释放。术语“控制释放”的含义是指活性成分的释放方式，该方式是所面对的治疗需要的。因此由于所用活性成分的作用及所需治疗效果，活性成分的释放或多或少被阻止或减缓。可以注意到，通过本发明组合物中各个成分之间比例的各种变化，可以很容易地控制活性成分的释放。因此组合物非常适合于各种需要活性成分控制释放于非常精确的生物部位的治疗应用。
本发明组合物为流质药物组合物，其可以乳剂、悬浮剂或油性制剂形式存在。它们具有遇水相可以瞬间胶凝的特性。特别地，当将本发明组合物置于过量的水相中时，它们可从液态变为胶态，后者不与周围的水相溶和。
这使得本发明组合物尤其适合于治疗各种在水相长期刺激的环境下需要进行局部治疗的疾病。这类用途包括牙周炎、牙龈炎或牙脓肿、或者口腔溃疡及真菌病的治疗。
本发明制剂也可经过皮下或肌内注射途径使用以获得一些药物产品持续和有序的释放。一旦与水接触，其在皮肤上或肌肉内变成凝胶形式，药物产品即可扩散并从此凝胶中缓慢释放出来。
因此本发明还涉及用本发明组合物治疗人类或动物牙周炎、牙龈炎、牙脓肿、口腔溃疡或真菌病等疾病，其特征在于本发明组合物被应用于需要治疗的部位。
在病人患有牙周炎时，治疗方法包括借助适合治疗目的的牙科器械，将本发明化合物应用于一或多个牙周袋中。借助注射器的应用特别有效，其有可能获得非常满意的效果。
在病人患有牙龈炎、牙脓肿、口腔溃疡或真菌病等疾病时，治疗包括在需治疗的部位简单应用组合物。这种应用可由患者自己来完成。
另一方面，本发明还涉及制备本发明组合物的方法。通过以下连续的步骤可以获得本发明组合物ⅰ)将磷脂(类)溶于制药上可接受的溶剂中；ⅱ)在搅拌下向磷脂溶液中加入脂肪酸；ⅲ)将活性成分混入步骤ⅱ)结束时得到的混合物中，以及ⅳ)任意(选择)向步骤ⅲ)得到的组合物中加水。
当活性成分为水溶性时，在步骤ⅲ)的混入之前将其溶于最小量的水中。当活性成分不溶于水时，在步骤ⅲ)中，将其加到磷脂、制药上可接受的溶剂及脂肪酸组成的混合物中。当活性物质既不溶于水又不溶于或相对不溶于脂类溶剂时，在步骤ⅲ)中，任意地使之以微粒化的形式混入其中。
下列实施例将说明本发明，然而并不限制它。在这些实施例中，所有的份数均用重量表达。下列市售产品可从NattermannPhospholipid GmbH购得，并且具有下列组成(重量百分比)-Phospholipon 90TM磷脂酰胆碱；-Phosal 50 PGTM:55.8％磷脂酰胆碱，1.9％大豆脂肪酸，2.9％向日葵甘油单酯，1.9％乙醇，37.3％丙二醇以及0.2％抗坏血酸棕榈酸酯；-NAT 8449TM:60％磷脂酰胆碱和40％丙二醇；-Phosal 53 MCTTM:60.8％磷脂酰胆碱，2％油酸，3％向日葵甘油单酯，5％乙醇，29％甘油三酯以及0.2％棕榈酸抗坏血酸酯；-Phospholipon G-NaTM来自大豆的3(3-sn-磷脂酰基)甘油钠盐；-Phospholipon CCTM:1,2-二己酰基-sn-甘油基(3)胆碱磷酸；-Phospholipon SG-NaTM:1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基(3)磷酸甘油钠盐；-Phospholipon 90HTM氢化的大豆(3-sn-磷脂酰基)胆碱。
实施例1．此实施例说明了本发明各种组合物的制备方法。下列所述的组合物或多或少以粘稠的乳剂、悬浮液或溶液等形式存在，它们一旦遇有水相存在便在瞬间胶凝。通用步骤a在搅拌下，使Phosal 50 PGTM或NAT 8449TM与油酸进行混合。在搅拌下将活性成分混入到混合物中。搅匀后，任意(选择)加水使制剂更为粘稠。通用步骤b在搅拌下，使Phosal 50 PGTM或NAT 8449TM与油酸进行混合。将活性成分溶于水中，在搅拌下，将得到的溶液混入Phosal 50 PGTM或NAT 8449TM与油酸的混合物中。1.1．带有甲硝哒唑(灭滴灵)苯甲酸酯的制剂按照通用步骤a可以获得具有表1中所提供成分的制剂。
表1-甲硝哒唑(灭滴灵)组合物A和B(份数)组合物 A1A2A3B1B2Phosal 50 PGTM54.677.481.9 - -NAT 8449TM- - - 72.845.5油酸36.413.6 9.118.245.5甲硝哒唑苯甲酸酯 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0水 4.0 4.0 4.0 4.0 4.01.2．带有醋酸洗必太的制剂按照通用步骤a可以获得具有表2中所提供成分的制剂。
表2-醋酸洗必太组合物C和D(份数)组合物 C1C2D1D2Phosal 50 PGTM51.063.8--NAT 8449TM- - 59.5 51.0油酸 34.021.2 25.5 34.0醋酸洗必太 15.015.0 15.0 15.01.3．带有盐酸强力霉素的制剂按照通用步骤b可以获得具有表3中所提供成分的制剂。
表3-强力霉素组合物E和F(份数)组合物E1E2F1F2Phosal 50 PGTM43.064.5 - -NAT 8449TM- - 51.634.4油酸 43.021.5 34.451.6盐酸强力霉素 5.0 5.05.0 5.0水 9.0 9.09.0 9.01.4．带有二甲胺四环素盐酸盐的制剂按照通用步骤a可以获得具有表4中所提供成分的制剂。
表4-二甲胺四环素组合物G和H(份数)组合物 G1G2H1H2Phosal 50 PGTM45.5 77.4 - -NAT 8449TM- - 68.3 45.5油酸 45.5 13.622.7 45.5二甲胺四环素盐酸盐 5.05.0 5.0 5.0水4.04.0 4.0 4.01.5．带有1,2-二氯苄醇的制剂按照通用步骤a可以获得具有表5中所提供成分的制剂。
表5-1,2-二氯苄醇组合物I和J(份数)组合 IJPhosal 50 PGTM80-NAT 8449TM-80油酸19 191,2-二氯苄醇111.6．带有氢化可的松琥珀酸盐的制剂按照通用步骤b可以获得具有表6中所提供成分的制剂。
表6-氢化可的松组合物K和L(份数)组合物 K LPhosal 50 PGTM80 -NAT 8449TM- 67.0油酸 15 28.0氢化可的松琥珀酸盐 1 1水 4 41.7．带有利多卡因盐酸盐的制剂按照通用步骤b可以获得具有表7中所提供成分的制剂。
表7-利多卡因组合物M和N(份数)组合物M NPhosal 50 PGTM80-NAT 8449TM-66油酸 14 28利多卡因盐酸盐 22水44
此实验显示，在6小时内，制剂A2大约释放了60％的活性成分，然后，在24小时内继续缓慢释放达到65％。至于制剂B1，在6小时内，大约释放了45％的活性成分，然后，在24小时内继续缓慢释放达到55％。
此实施例显示，可用丙二醇替代PEG400。3.2．组合物P在搅拌下使40.9份(重量比)NAT 8449TM,27.3份(重量比)PEG400以及22.8份(重量比)油酸进行混合。搅拌下加水(9份，重量比)使制剂变得更粘稠。
按照这种方法，可以获得具有表8中所提供成分的制剂。
表8-组合物P(份数)组合物 P1P2P3NAT 8449TM34.1 40.9 61.3PEG 40034.1 27.3 6.8油 22.8 22.8 22.8水 9.09.0 9.0
组合物Q在搅拌下，将61.2份Phosal 50 PGTM,20.4份Phosal53 MCTTM以及14.4份油酸进行混合。然后在搅拌下，向混合物中加4份水。
此制剂一旦与水相接触即可瞬间胶凝。
在搅拌下，将各种成分进行混合，可以得到表9中所列的组合物P。四个组合物在与水相接触后均瞬间胶凝。
表9-组合物R(份数)组合物 R1R2R3R4Phospholipon G-NaTM30 - - -Phospholipon CCTM- 30- -Phospholipon SG-NaTM- - 15-Phospholipon 90HTM- - - 3PEG 400 45 456072油酸 25 252525
在搅拌下，将各种成分进行混合，可以得到表10中所列的组合物S。四个组合物在与水相接触后均瞬间胶凝。
表10-组合物S(份数)组合物S1S2S3S4Phosal 50 PGTM80808080辛酸 20- - -癸酸 - 20- -油酸 - - 20-油醇 - - - 20
表11-组合物T(份数)组合物 对照 T1T2T3T4T5T6Phosal 50 PGTM- 81.668.368.368.368.3 68.3油醇 - 14.422.718.213.718.29.0Miglyol 810NTM- -- 4.5 9.0 - 13.7Phosal 53 MCTTM- -- - - 4.5 -染料溶液 100 4.0 9.0 9.0 9.0 9.09.0按照下法进行释放实验。将等量的制剂T1-T6以及对照溶液置于培养皿中，该培养皿在一层胰蛋白酶(trypticase)大豆琼脂的中心被挖空，上述大豆琼脂已被倾入Petri碟中并具有固定的厚度。通过测量作为时间函数的染料染色直径来决定染料的扩散速率。由对照组及溶液T1-T6得到的结果列于表12中。
表12-制剂T1-T6的释放速率时间染色直径(mm)(小时) 对照T1T2T3T4T5T60 16.97 18.74 18.6117.6618.36 18.49 *3 49.55- - -- - *6 62.18 29.56 29.1428.5823.12 33.33 *2490.10 51.00 30.3830.5724.59 52.96 *3696.29 57.45 34.0233.6731.23 54.55 *72108.52 60.45 39.2934.5831.82 68.67 **没有观察到扩散。
从此实施例可以观察到通过选择制剂的成分可以控制活性成分的释放。
7.2．相似地，可以制备得到表13中所给出的组合物U，可以注意到在含有油酸成分的组合物中，染料的扩散降低。
表13-组合物U(份数)组合物 U1U2U3Phosal 50 PGTM81.6 86.4 91.2油酸 14.4 9.64.8染料溶液 4.0 4.04.0
实验分为两部分一部分是有关苯甲酸和甲硝哒唑(灭滴灵)在牙龈流质中扩散速率的研究。另一部分是评价在治疗过程中患者恢复进展的医学研究。
在开始进行实验前，用超声探针去除患者牙龈上的斑，用棉球分离牙，处理部位用水淋洗，并用空气气流轻柔地进行干燥，然后在注射器的帮助下将活性成分悬浮液填充到处理部位，所述注射器上已经安置了一个顶端用泡沫加盖的针(foam-tipped needle)。
为了测定苯甲酸和甲硝哒唑(灭滴灵)的扩散速率，在部位填充后的各个时段借助2×13mm的Whatmann 4号滤纸条收集牙龈流质样品，将上述纸条置于(牙周)囊的缝隙部分，深度为1-2mm，在此位置上保持120秒，以使其能够吸收流质。滤纸保存在-10℃的无菌聚丙烯管子中。
用HPLC(采用WaterTM486 UV检测器的WaterTM机器，5μm C18ChomospherTM柱，流动相为40/60 vol/vol水(用硝酸钾和乙酸钠缓冲，其pH值已用乙酸调节为5.5)和甲醇的混合物；流速为1mL/min)测定牙龈流质中甲硝哒唑(灭滴灵)苯甲酸酯的含量。
作为时间函数的、以每ml缝流质中甲硝哒唑(灭滴灵)μg数表示的分析结果列于表14中。
表14-制剂A2作为时间函数的以甲硝哒唑(灭滴灵)表达的平均浓度时间平均浓度平均值标准误(h)(μg/ml)0.5177.03 56.05.5 13.48 2.29.5 3.35 1.125 16.38 1.150 16.67 1.985 18.39 1.3135 14.07 0.8200 14.29 0.8所得的结果显示在大于8天的期间内，缝流质中甲硝哒唑(灭滴灵)的计算浓度要比对甲硝哒唑(灭滴灵)敏感厌氧致病微生物的最小抑制浓度(MIC)1.75-5(μg/ml)高得多。
ElysolTM是含有25％甲硝哒唑(灭滴灵)的甲硝哒唑(灭滴灵)苯甲酸酯制剂，根据K.Stolze(J.Clin.Periodontol.,19,698-701(1992))，其本身可在缝流质中给出如表15中所列的浓度。
表15-Elysol以时间函数表达的平均浓度时间平均浓度平均值标准误(h)(μg/ml)12 30.0 7.624 8.55.4
36 1.31.036小时后，以甲硝哒唑(灭滴灵)表达的浓度低于MIC。
权利要求
1．允许至少一种活性成分缓释的流质药物组合物，其包括a)至少一种治疗有效量的活性成分，b)3-55％(重量比)的磷脂，c)16-72％(重量比)的制药上可接受的溶剂，以及d)4-52％(重量比)的脂肪酸，所述的组合物在水相存在下具有瞬间胶凝性质。
2．权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于活性成分选自抗菌素、抗感染剂，局部麻醉剂、抗炎剂、抗真菌剂以及肽活性物质。
3．权利要求1和2中所述的药物组合物，其特征在于磷脂选自磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油盐类，二己酰基磷脂酰胆碱以及二硬脂酰基磷脂酰甘油盐类的单独形式或它们的混合物。
4．权利要求3中所述的药物组合物，其特征在于它含有15-55％(重量比)的磷脂，优选的是15-51％(重量比)的磷脂。
5．权利要求1和2中所述的药物组合物，其特征在于磷脂为氢化的磷脂酰胆碱。
6．权利要求5中所述的组合物，其特征在于它含有3-11％(重量比)的磷脂，优选的是3-10％(重量比)的磷脂。
7．权利要求1-6任意一个中所述的组合物，其特征在于制药上可接受的溶剂选自丙二醇，聚乙二醇以及矿物油，例如液体石蜡或硅油的单独形式或它们的混合物。
8．权利要求1-7任意一个中所述的组合物，其特征在于所用的脂肪酸为含有4-22碳原子，优选的是8-18碳原子的饱和或不饱和有机羧酸。
9．权利要求8中所述的药物组合物，其特征在于所用的脂肪酸选自油酸，辛酸，癸酸，己酸，肉豆蔻酸以及丁酸的单独形式或它们的混合物。
10．权利要求1-9任意一个中所述的药物组合物，其特征在于还含有最多至5％(重量比)的甘油单酯或甘油二酯或者单-或二酯的混合物，和/或最多至15％(重量比)的甘油三酯。
11．制备权利要求1-10任意一个中所述的药物组合物的方法，其特征在于其包含下列连续的步骤ⅰ)将磷脂(类)溶于制药上可接受的溶剂中；ⅱ)在搅拌下向磷脂溶液中加入脂肪酸；ⅲ)将活性成分混入步骤ⅱ)结束时得到的混合物中，以及ⅳ)任意向步骤ⅲ)得到的组合物中加水。
12．权利要求11中所述的方法，其特征在于在进行步骤ⅲ)的混入之前，使活性成分溶于最小量的水中。
13．权利要求11中所述的方法，其特征在于活性成分任意地以微粒化的形式被引入步骤ⅲ)。
14．权利要求1-13任意一个中所述的药物组合物通过皮下或肌内注射活性物质用于控释一或多个活性物质。
全文摘要
本发明涉及控制释放至少一种活性物质的流质药物组合物,其包括a)治疗有效量的至少一种活性物质;b)3—55重量%的磷脂;c)16—72%的一或多个药用溶剂;和d)4—52重量%的至少一种脂肪酸。所述组合物特征在于:其在水相中具有马上胶凝性质。本发明还涉及制备该组合物的方法及它们用于治疗人类或动物的用途。
文档编号A61K47/24GK1301147SQ99806266
公开日2001年6月27日 申请日期1999年4月16日 优先权日1998年4月30日
发明者D·法那拉, H·沃安克斯, M·戴勒尔斯 申请人:Ucb公司