专利名称：包含(7α,17α)－17－羟基－7－甲基－19－去甲－17－孕－5(10)－烯－20－炔－3－酮 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的高纯度组合物、制备用于药物组合物中的该化合物的方法以及通过将可药用载体与所述高纯度组合物混合而制得的药物组合物。
具有式1所示结构的化合物(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(替勃龙(Tibolone))是已知的，例如US 3340279和US 4701450中记载了该化合物。 通过在这些专利中描述的方法制得的是具有雌激素、孕激素和雄激素混合特征的化合物。该化合物是用在具有性腺模拟、抑制排卵或免疫调节作用的药物中。
EP 389035中描述了包含替勃龙和可药用固体载体的组合物，将该专利公开引入本发明以作参考。市售片剂名为Livial。
已知的片剂一般可在室温下非常稳定地贮存2年。与相对干燥的气氛(例如45％或低于45％的相对湿度)相比，足够潮湿的气氛(例如50-70％相对湿度)可使其具有更好的贮存稳定性。
在药物剂量单位的制备中所存在的问题是，在制备期间杂质的相对量可能会增加。尤其是，在制备药物剂量单位过程中，在大批量制备中早已存在的一种杂质，即(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮(Org OM38)的量趋于增加。还已知OrgOM38在组合物中的量在贮存期间会增加。
关于贮存期间形成的Org OM38的量的存放期结束的规格是5％。这些剂量单位的最小可接受存放期是1年。本发明的目的是改善贮存稳定性，即延长剂量单位的存放期。
对于已知剂量单位，替勃龙在100mg规格的片剂或胶囊中的常规含量为2.5mg，即2.5％。为了提供能更好地满足个别妇女需要的治疗，需要提供具有较低量的剂量单位。
然而，只是简单地通过包含较低量的替勃龙来改进已知制剂会降低剂量单位的稳定性。例如，如果2.5mg替勃龙剂量单位在室温下的保存期为例如2-3年，则替勃龙含量降至例如0.3mg的相同剂量单位仅能在4℃贮存保存6-12个月。该较低的稳定性在日常惯例中是不能接受的。本发明的另一目的是提供具有较低替勃龙含量(比常规剂型更易产生稳定性问题)、并适于长时间保存的剂型。
将Org OM38的量在经过长的贮存时间后仍然维持在所需水平以下的一种可能手段是限制起初在大批量制备中所存在的量。因此，就需要合成具有低Org OM38含量的高纯度成批的替勃龙。本发明的目的是提供高纯度成批的替勃龙。
在合成替勃龙的最后步骤期间，将(7α，17α)-3，3-二甲氧基-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮在吡啶与乙醇混合物中的溶液与草酸水溶液混合，将该混合物在大约30℃搅拌3小时。然后将该溶液倒入吡啶与水的混合物中，并过滤所得悬浮液。用水与吡啶的混合物洗涤所得晶体，然后将晶体在40℃真空干燥，获得了(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(还参见Vliet等人(1986)，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 105，111-115)。
因为该化合物的稳定性比相应的(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮低，所以还经由酸催化的异构化形成了少量后一化合物。此外，该异构化还在较高温度和该晶体的长期贮存期间发生。
现在已经出乎意料地发现，如果用水洗涤替勃龙晶体，并在水存在下老化至少24小时，则可降低在具体批次的干燥和贮存期间形成Org OM38的速度。因此，将替勃龙在潮湿条件下放置至少24小时。优选将替勃龙晶体在这些条件下放置至少3天。对于最长时间没有限制，但是3-6天是最适合的。老化温度优选为室温。
因此，依据本发明操作，通过在干燥前延迟几天，获得了具有低Org OM38杂质含量的高纯度替勃龙。本发明方法能可靠地成批获得具有低Org OM38含量的替勃龙。另一优点是，这些批量的替勃龙具有优良的稳定性。此外，这些批量的替勃龙在加热或长期贮存期间不形成另外量的Org OM38。
可非常完美地将本发明晶体形成过程与替勃龙合成的最后步骤结合起来，其中将在吡啶与乙醇混合物中的(7α，17α)-3，3-二甲氧基-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮与草酸水溶液混合。该反应通常在有机溶剂和水存在下，在5-3、优选3.5-4.5的pH范围内，于弱酸性条件下进行。酸优选是pKa值为1-5的弱有机酸，例如柠檬酸、丙二酸、草酸、二氯乙酸和乙酸，任选用碱例如吡啶缓冲。就有机溶剂而言，可使用例如乙醇、甲醇、丙酮、2-丙醇或四氢呋喃。然后将溶液倒入水中，可通过加入例如少量吡啶使水呈弱碱性。将悬浮液过滤后，用通过例如吡啶使之呈弱碱性的水混合物洗涤晶体。将晶体在潮湿条件下保持至少24小时，然后干燥。
引入依据本发明的晶体老化步骤，使得获得了具有低Org OM38含量的大批量替勃龙。一般可获得Org OM38含量低于0.5％的批量替勃龙。甚至经常获得Org OM38含量低于0.25％或甚至0.1％的批量。因此，Org OM38含量低于0.5％、优选低于0.25％、更优选低于0.10％的高纯度替勃龙组合物形成了本发明一部分。Org OM38的含量是按照占包括一些次要杂质在内的批量物质总量的百分比(w/w)计算的。替勃龙的含量通常在98％以上。
具有低的初始Org OM38含量的高纯度替勃龙组合物特别适于用作制备药物制剂的原料。这保证了制剂具有低的初始Org OM38含量，并因此改善了贮存性能。用高纯度替勃龙制备的药物制剂通常可得到OrgOM38含量低于1％、甚至经常低于0.7％的制剂，并且这些制剂在贮存期间Org OM38含量较不趋于增加。
如上所述，Org OM38在剂型中的量取决于活性物质的浓度，随着替勃龙在剂量单位中的量下降，杂质的量会增加。因此，使用高纯度替勃龙作为活性物质，可制得具有降低量的替勃龙、并仍然具有可接受保存期的剂量单位。因此，本发明还涉及通过将可药用固体载体与本发明高纯度组合物混合而制得的药物剂量单位。
已知的一般替勃龙制剂是具有包含在其中的2.5mg替勃龙、相对少量(例如约1％重量)可药用辅料、和补足片剂重量的载体的100mg剂量单位。载体通常是由10％重量的淀粉例如土豆淀粉、和90％重量的乳糖组成的。
由于含有较低含量活性物质的剂量单位具有比目前市售的含有2.5mg活性组分的片剂具有更好的稳定性，所以本发明使得能提供包含低于2.50mg、优选1.25mg或更低、更优选0.625mg或更低替勃龙的稳定剂量单位。经过1.5年、优选2年的货架寿命，这些剂量单位仍然包含低于5％的OM38(相对于替勃龙的量)。
另一方面，本发明提供了包含低于2.50mg、优选1.25mg或更低、更优选0.625mg或更低的替勃龙、并且在6个月保存期内包含低于3％、更优选2％OM38的剂量单位。
本文所用术语保存期(shelf life)是指在2-25℃温度条件下贮存特定时间。剂量单位可包装在例如挤压包装(PTP，泡罩包装)中，并优选在黑暗条件下(例如封闭在纸盒中)贮存。或者，它们亦可贮存在瓶，如高密度聚乙烯瓶中。
本发明药物剂量单位一般为片剂或胶囊剂型的形式，但是也包括其它固体或干燥药物制剂。
制备这些剂量单位的方法是众所周知的。例如在标准英文教科书Gennaro等人的《Remington药物学》(Remington′sPharmaceutical Science)，(18th版.，Mack PublishingCompany，1990，参见尤其是第8部分药物制剂及其制备)中描述了制备片剂、胶囊和丸剂的方法及其各自有关的组分。
片剂和胶囊是用干法制粒或湿法制粒技术由颗粒制得的，例如在《工业制药的理论与实践》(The Theroy and Practice ofIndustrial Pharmacy)(第3版)L.Lachman，H.A.Lieberman和J.L.Kanig(1986)1-99和293-345页中公开的方法。
造粒的目的是改善粉末混合物的流动性和可压缩性。湿法造粒是通过用粘合剂将粉末(稀释剂和崩解剂的混合物)粘合在一起来形成颗粒。湿法造粒技术采用含有粘合剂的通常加到粉末混合物中的溶液、悬浮液或浆液；然而，可将粘合剂以干燥形式加到粉末混合物中，而液体本身可直接加入。在混合机/捏合机或流化床系统中进行湿法造粒。
通常将5.5％-7％的水加到基质颗粒中。水的加入量优选为至少6％。
造粒后，用流化床干燥器、盘式干燥器、真空干燥器或其它合适干燥器将颗粒干燥至所需水分含量。
为了使活性组分(替勃龙)良好地分散在整个混合物中，将活性组分与一部分用振动筛、高速筛或其它合适的过筛装置过筛的颗粒预混合。然后将所得混合物与剩余部分颗粒和润滑剂混合。将该混合物压制成片，或者填充到胶囊中。
下述实施例是举例说明本发明，而决不应当理解为是对本发明范围的限制。
将该替勃龙预混合物与剩余基质颗粒在螺条混合机中混合。加入硬脂酸镁并混合。把最终的颗粒压制成圆形片剂。
测定片剂中活性组分(替勃龙)的稳定性。表1在25℃、60％相对湿度下贮存后，在含有不同量替勃龙的片剂中，分解产物(Org OM38)占每片中替勃龙说明标量的百分比。
实施例5如实施例4所述制备含有1.25mg替勃龙的片剂。将片剂在25℃、60％相对湿度下贮存，测定分解产物(Org OM38)。表2分解产物(Org OM38)占每片中替勃龙说明标量的百分比。评定3批生产片剂(1.25mg替勃龙/65mg)的稳定性(在25℃、60％相对湿度下贮存)。
由此可推断，每个65mg片含有1.25mg替勃龙的片剂的保存期是临界。
权利要求
1.包含(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的高纯度组合物，其特征在于，所述组合物包含(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮的量低于0.5％。
2.权利要求1的组合物，其特征在于(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮的量为0.25％或更低。
3.权利要求1的组合物，其特征在于(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮的量为0.1％或更低。
4.制备权利要求1-3的高纯度组合物的方法，其特征在于将(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮晶体在水存在下老化至少24小时。
5.权利要求4的方法，其中所述老化持续3-6天。
6.权利要求4或5的方法，其特征在于，在包括下述步骤的替勃龙合成的最后步骤中形成所述晶体a.将(7α，17α)-3，3-二甲氧基-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮在有机溶剂中与弱酸水溶液反应；b.将该溶液倾入呈弱碱性的水中；c.用呈弱碱性的水洗涤所述晶体。
7.通过将可药用固体载体与权利要求1-3任一项所述的组合物混合而制得的药物剂量单位。
8.通过将可药用固体载体与通过权利要求4-6的方法可制得的组合物混合而获得的药物剂量单位。
9.含有可药用固体载体和低于2.50mg量的(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮并且具有(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮含量低于5％的保存期规格的药物剂量单位。
10.权利要求9的剂量单位，其特征在于(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的含量为1.25mg或更低。
11.权利要求9的剂量单位，其特征在于(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮的含量为0.625mg或更低。
12.权利要求9-11的剂量单位，其中所述保存期为1.5年，更优选为2年。
13.权利要求9-11的剂量单位，其中在6个月保存期的条件下，(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮的量为3％或更低，更优选为2％或更低。
14.权利要求13的剂量单位，其中所述保存期为1年，优选1.5年，更优选2年。
全文摘要
本发明涉及制备(7α,17α)－17－羟基－7－甲基－19－去甲－17－孕－5(10)－烯－20－炔－3－酮的高纯度组合物的方法。本发明方法提供了(7α,17α)－17－羟基－7－甲基－19－去甲－17－孕－4－烯－20－炔－3－酮的含量低于0.5%的组合物。所述组合物可用作制备稳定的药物剂量单位的原料。
文档编号A61K31/56GK1322210SQ99811734
公开日2001年11月14日 申请日期1999年10月11日 优先权日1998年10月16日
发明者P·H·G·M·克什霍提斯, G·A·J·M·T·萨斯 申请人:阿克佐诺贝尔公司