的外科网状物、移植物、导管球囊、独立薄膜和支架的医疗器材)并固化(例如热固化)到所述医疗器材上。
[0019]根据本发明，本文中公开的涂层材料还可以包含增塑剂。例如，这样的涂层材料可以包含选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三醋精、三醋精及其组合的增塑剂。
[0020]通过在结合随附的实施例的同时参考下面的本发明的详细描述，本发明的上面讨论的和许多其他特点和随附优点将变得更好被理解。
【附图说明】
[0021]参考下面的描述和附图，本发明的上面提到的特点和优点以及其他特点和方面将变得更好被理解，在所述附图中:
[0022]图1示出了羧甲基纤维素钠(CMC)的分子结构，并且特别示出了 CMC的羧酸阴离子与钠阳离子的离子相互作用；
[0023]图2A、2B和2C示出了薄膜的图像和这样的薄膜的治疗剂释放曲线。图2A示出了从薄膜的固定材料(CMC) —侧释放的治疗剂的百分率。图2B示出了从薄膜的生物材料(ω-3脂肪酸)一侧释放的治疗剂的百分率。图2C示出了在模拟腹膜液中基于脂肪酸的生物材料的侵蚀随时间变化的曲线；
[0024]图3示出了当暴露于模拟腹膜液时，制备的不同厚度(0.5mm和4.0mm)的基于脂肪酸的生物材料薄膜材料的质量随时间的变化；
[0025]图4示出了通过闪烁法测量的紫杉醇从使用和不使用基于CMC的固定层制备的不同薄膜的摄取；
[0026]图5A示出了包装湿度对使用基于CMC的固定层和基于脂肪酸的生物材料层制备的薄膜的影响(FTIR质子化峰比率:1720(^/1024011-1)。图5B示出了在使用基于CMC的固定层和基于脂肪酸的生物材料层制备的薄膜的整个加速老化期间，密封包装的实测水含量；并且
[0027]图6A示出了紫杉醇从使用鱼油、鱼油和鱼油乙基酯的掺混混合物或亚麻籽油制备的涂层材料的释放；
[0028]图6B示出了三氯生从使用鱼油、鱼油和鱼油乙基酯的掺混混合物或亚麻籽油制备的涂层材料的释放。
[0029]发明详述
[0030]固定或水凝胶材料(例如包含CMC的薄膜)的离子带电状态对于组织附着来说是关键的，固定或水凝胶材料的水溶性也是如此，并且根据本发明，可以对它们进行操控以不仅调节(例如提高或降低)这样的材料粘附于组织的能力，而且调节它们递送治疗剂的能力。在固定水凝胶材料或层与生物材料层(例如固化的油组合物)之间存在化学相互作用，其中所述生物材料层(例如固化的油组合物)的量和构成的脂肪酸化学，可被用于修改固化或水凝胶层的带电荷状态。因此，这种技术可用于改变杂化的水凝胶-油材料对组织粘附的亲和性、材料的水溶性特征和材料以所需或预定速率向周围组织的受控的药物和/或治疗剂递送的倾向。
[0031]正如在全部教示通过参考并入本文的美国公开号2012/0016038中所述，基于脂肪酸的材料的构成的脂肪酸化学，允许了一种操控这样的材料的水解的手段。本发明人发现，材料的体外水解与这样的材料的体内吸收性质相关，并且可用于确定释放机制(单阶段或双阶段释放)。术语“单阶段”是指经典的指数衰减模型。这暗示了只发生一种ω-3脂肪酸的水解机制。这种模型与只通过一种途径发生水解的完全交联的聚合物相符。下面的方程被用于拟合数据:
[0032]M = M0e_kt
[0033]其中，“Μ”是指剩余的材料的量，Mtl是材料的起始量，“k”是速率常数。
[0034]当在本文中使用时，术语“双阶段”是指所述释放拟合于描述同时发生的两种衰减现象的指数衰减模型。对于本文中公开的基于脂肪酸的涂层材料(例如基于ω-3脂肪酸的涂层材料)来说，这可能是“未结合”或未反应的脂肪酸利用溶胀和扩散的释放，以及“结合”或反应的脂肪酸通过水解反应的释放。或者，双阶段行为可以通过其他衰减现象的组合例如不同键的水解的相对速率或水解和酶作用的相对速率来描述。在ω-3脂肪酸涂层材料的情形中，将数据拟合于下述模型，其是两个衰减之和:
[0035]M = Mf'V+MA'V
[0036]其中“Μ”是指残留的材料的量，M1是未反应的材料的起始量，1\12是反应的材料的起始量，并且匕和k 2是它们各自的速率常数。
[0037]当在本文中使用时，为了描述材料、层或凝胶，短语“生物材料”是指包含脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)的材料。在某些实施方式中，这样的生物材料可以有效地降低粘附(例如术后粘附)的发生率。在某些实施方式中，这样的生物材料层或材料通过将油组合物(例如天然或合成制备的油)暴露于固化条件(例如热或UV固化条件)以诱导构成这样的油组合物的脂肪酸的交联(例如氧化交联)(例如脂肪酸通过一个或多个碳-碳、醚、酯、内酯和S内酯键彼此直接的交联)来制备。在某些实施方式中，这样的生物材料层是非聚合的。在某些实施方式中，所述生物材料层可用作载体以促进一种或多种治疗剂的递送。在某些实施方式中，固定层或材料被配置在生物材料层上。
[0038]在某些实施方式中，本文中公开的材料、薄膜和相关方法考虑到了使用固定材料或层。这样的固定材料促进材料和薄膜在体内对组织的粘附。当在本文中使用时，短语“固定材料”和“固定层”被用于描述具有粘膜粘附性质的材料。在某些实施方式中，通过包含一种或多种聚合物(例如Na-CMC)向材料或层提供粘膜粘附性质。在某些实施方式中，固定材料包含羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚HEMA、聚N-乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)和壳聚糖之一。在某些实施方式中，固定材料是羧甲基纤维素钠(Na-CMC)。
[0039]固化的油-CMC杂化材料中CMC组分的粘膜粘附性质的重要属性是维持了钠盐形式(图1)，使得在水合后钠的置换后产生的负电荷可以接合至组织中由蛋白质的氨基产生的正电荷。CMC的盐官能团组分对pH的变化敏感。具体来说，当CMC变得更加酸性时，随着羧酸阴离子(COO—)基团被质子(H+)取代而变得中和，观察到盐形式的减少。盐形式的减少引起CMC水溶性降低和组织粘附性质的丧失。因此，在杂化材料的CMC固定材料或涂层材料上维持极小量的表面电荷，对于维持粘膜粘附性能来说是关键的。在某些实施方式中，固定层可用作载体以促进一种或多种治疗剂的递送。
[0040]根据本发明，通过控制CMC-?-3脂肪酸材料之间的化学相互作用，可以改变固定材料的粘膜粘附性质。同样地，通过控制CMC-?-3脂肪酸材料之间的化学相互作用，可以改变或以其他方式影响这样的固定材料水合、释放其中包含的治疗剂的能力及其生物吸收性质。例如，当与固定材料例如CMC接触时，生物材料或层(例如基于ω-3脂肪酸的材料)促进了质子(H+)向固定材料的转移。结果，固定材料或涂层材料上的表面电荷可以被进一步中和，由此降低固定材料(例如CMC)的水溶性，并导致固定材料的组织粘附性能的相应降低。类似地，固定材料的表面电荷的中和，影响一种或多种治疗剂从这样的固定材料洗脱的速率。例如，通过降低固定材料的水溶性(例如通过将固定材料接合至基于脂肪酸的生物材料层)，治疗剂从固定层释放的速率被降低、延长和/或延迟。
[0041]通过提高溶解性或固定材料和/或生物材料层水解的速率，可以改进本文公开的材料、层、薄膜、涂层和凝胶的生物吸收性质。因此，在一种情况下，本发明提供了调节本文中公开的材料、层、薄膜、涂层和凝胶的生物可吸收性的方法(例如通过调节这样的材料、层、薄膜、涂层和凝胶水解的速率)。本发明还提供了可以按照本文中讨论的方法来制备的生物材料层、薄膜、涂层和凝胶。
[0042]在某些实施方式中，固定层可以被制备成使其包含一种或多种增塑剂例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三醋精或三醋精。向这样的固定层添加增塑剂(例如甘油)起到增加固定层的塑性的作用，但是也可以用作介质以促进基于脂肪酸的生物材料层与固定层之间的质子转移。结果，通过能够进行质子转移的增塑剂的存在，固定材料或涂层材料上的表面电荷可以被进一步中和，由此降低固定材料(例如CMC)的水溶性，并引起固定材料的组织粘附性和治疗剂释放性质的相应降低。
[0043