20(R)-人参皂苷Rg3在制备用于缓解或/和治疗酒精性肝病药物中的应用及药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种治疗酒精肝的药物或保健食品，特别涉及一种中 药人参提取成分在缓解或/和治疗酒精肝药物或保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002] 酒精性肝病（alcohol liver disease, ALD)是全世界范围内倍受关注的公共卫 生问题，重度饮酒者中80%以上有一定程度的脂肪肝，10%~35%可发展为酒精性肝炎， 10%~20%将发展为肝硬化。美国ALD死亡据第10位，每年约15000~20000人死于ALD， 我国ALD在所有肝病中的比例逐年增加。ALD病理改变包括酒精性脂肪肝（alcohol fatty liver, AFL)、脂肪性肝炎（steatohepatitis)、肝纤维化（fibrosis)和肝硬化，因此，研究 酒精性肝病的发病机理，有效预防和治疗酒精性肝病将有助于减少肝硬化的发生。
[0003] 关于ALD的发病机理目前尚不清楚，近年来有人提出以氧化应激和脂质过氧化为 中心的"二次打击"(two hits)假说，初次打击（first hit)使脂类沉积在肝细胞导致脂肪 肝，第2次打击（second hit)涉及到内毒素、细胞因子参与的氧化应激和脂质过氧化，导致 脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化，肝细胞脂肪变性增加了对第2次打击的敏感性。目前研究 认为氧化应激和内毒素是ALD发病过程中不可分割的两个中心环节。Kuffer细胞是肝内定 居的巨噬细胞，约占肝细胞总量的15%，占人体单核巨噬细胞的80%~90%，氧化应激产 物和内毒素均可激活kupffer细胞，活化的kupffer细胞大量表达NADPH氧化酶和环氧合 酶-2等活性物质，通过产生氧自由基和分泌TNFa、 YIFN、IL-I、IL-6等细胞因子以及炎 症介质招募中性粒细胞、淋巴细胞浸润引起肝内炎症反应参与酒精性肝病的发病。NADPH氧 化酶（NOX)是细胞膜内的电子传递体系，类似于微粒体加单氧酶系和线粒体呼吸链，参与 肝脏疾病的NOX主要来源于单核巨噬细胞系统如kupffer细胞、血液中的中性粒细胞、单核 细胞等，可通过多种信号转导途径被外界因素激活，通过其电子传递系统使O 2获得一个电 子还原为超氧阴离子，花生四烯酸（arachidonic acid, AA) -方面作为脂质过氧化的底物 产生白三烯等活性物质，另一方面又是NOX的激活剂，在氧化应激的级联反应中发挥着重 要作用。环氧合酶-2(C0X-2)是将花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，C0X-2启动子上 含有两个NF-κ B结合位点，受到内毒素（LPS)、炎症细胞因子和氧化应激产物等刺激时，伴 随着NF-κ B活化和核移位而诱导型高表达，引起PGE2等炎性介质和血管活性类花生四烯 酸产物增多，放大氧化应激和炎症反应参与酒精性肝病的发病过程。国内外大量资料显示 ALD实验动物和患者体内LPS水平明显升高,Kuffer细胞在脂多糖（lipopolysaccharide， LPS)所致的肝损害中发挥着双重作用，一方面它能清除内毒素，另一方面又可被内毒素激 活，LPS激活Kuffer细胞主要涉及内毒素结合蛋白（LBP)、白细胞分化抗原14(CD14)和 Toll样受体（TLR)，LBP是肝脏合成的一种急性时相血清白蛋白，是LPS的载体蛋白，能与 LPS结合形成LPS - LBP复合物，将LPS运送到效应靶器官或靶细胞。⑶14是LPS的高亲 和受体，是一种细胞表面锚定糖蛋白，主要表达于成熟的单核巨噬细胞，但其缺乏跨膜和胞 内区，将细胞外信号转导至细胞内需要TLR参与，TLR主要是通过其胞内的IL-IR同源结构 并利用IL-IR下游的信号传递分子进行相类似的细胞内信号传导导致NF κ B激活并转位， NF κ B激活后可促进多种细胞因子的表达。
[0004] 人参中药中名贵药材，现代医学研究表明人参的主要功效和作用有：对于神经中 枢系统的作用，抗癌抗肿瘤作用，免疫功能调节作用，抗糖尿病的作用，增强肝功能作用，心 脑血管障碍改善，抗动脉硬化作用，血压调节作用，以及更年期障碍和抗骨质疏松作用，抗 疲劳，抗氧化，抑制衰老等。人参皂苷作为人参的主要有效成分，被广泛研究和使用，其中以 20 (R)-人参皂苷Rg3最为引人瞩目，其作为人参的主要有效成分，安全性良好，已经被制成 抗肿瘤口服制剂应用于临床，作为注射剂被深入研究。
[0005] 本发明人采用先进的分离纯化技术从人参药材中提取其治疗酒精肝的有效成分 20 (R)-人参皂苷Rg3,可以为酒精肝患者提供一种高效低毒的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的首要目的是针对上述治疗酒精肝存在的技术问题，提供20 (R)-人参皂 苷Rg3缓解或/和治疗酒精肝疾病的性能和功效，并提供20 (R)-人参皂苷Rg3新的药用用 途，即在治疗、调理和缓解酒精肝病症的药物或保健食品中的新应用。
[0007] 为实现上述目的，本发明一方面提供一种20 (R)-人参皂苷Rg3在制备用于缓解或 /和治疗酒精肝疾病的药物或保健品中的应用。
[0008] 在筛选具有缓解或/和治疗酒精肝作用的天然活性成分的过程中，发明人发现人 参的化学成分中20 (R)-人参皂苷Rg3具有强烈的抑制酒精肝的作用。
[0009] 其中，所述药物由20(R)_人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。
[0010] 其中，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量为1 %~98% ;优选为30~80%，进一步 优选为60%。
[0011] 特别是，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量彡1%，优选为彡30%，进一步优选为 彡60 %，更进一步优选为> 80 %，再更进一步优选为> 98 %。
[0012] 特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂 的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（Handbook of Pharmaceutical excipients,第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 编辑；American Pharmaceutical Association 出版,Washington and The Pharmaceutical Press, London, 1994)等工具书中找到。
[0013] 尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂， 如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防 腐剂、矫味剂、香料等；
[0014] 其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射 剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。
[0015] 特别是，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量彡1%，优选为彡30%，进一步优选为 彡60 %，更进一步优选为> 80 %，再更进一步优选为> 98 %。
[0016] 本发明另一方面提供一种含有20(R)_人参皂苷Rg3的缓解和/或治疗酒精肝疾 病的药物或保健品。
[0017] 其中，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量彡I %，优选为I %~98% ;优选为30~ 80 %，更进一步优选为60 %。
[0018] 特别是，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量彡1%，优选为彡30%，进一步优选为 彡60 %，更进一步优选为> 80 %，再更进一步优选为> 98 %。
[0019] 特别是，所述20 (R)-人参皂苷Rg3的重量与所述药物或保健品的总重量之比为 0· 01~10 :100,优选为0· 1~10 :100,进一步优选为1~10 :100。
[0020] 特别是，所述药物或保健品中还包括葛花提取物、白术提取物、藿香提取物、枳壳 提取物、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生 素 C及其衍生物或维生素 E及其衍生物。
[0021] 所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、 颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂 或贴膏剂等。
[0022] 本发明还提供了一种治疗酒精肝疾病的方法，包括向受试者给予治疗有效量的 20 (R)-人参皂苷Rg3的药物组合物，其治疗有效量为0. 06~12mg/kg. d，优选为1~6mg/ kg. d，进一步优选为1. 5~3mg/kg. d。
[0023] 除非另外说明，本文所用的术语"治疗有效量"为需要产生有效作用的药物的用 量；"治疗有效量"是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途 径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
[0025] 1、本发明对已知化合物20(R)_人参皂苷Rg3发掘了新的药用价值，将其用于缓 解、治疗酒精肝病症，并可制备成用于缓解和/或治疗酒精肝的药物或保健食品，从而为人 参药材的应用开拓了一个新的领域。
[0026] 2、本发明的系列试验研究证明20(R)_人参皂苷Rg3具有显著的缓解、治疗酒