20(R)-人参皂苷Rg3在制备治疗焦虑症药物中的应用及药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，涉及一种治疗焦虑症的药物或保健食品，特别涉及一种中 药人参提取成分在治疗焦虑症药物或保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002] 焦虑是最常见的一种情绪状态，比如快考试了，如果你觉得自己没复习好，就会紧 张担心，这就是焦虑。这时，通常会抓紧时间复习应考，积极去做能减轻焦虑的事情。这种 焦虑是一种保护性反应，也称为生理性焦虑。当焦虑的严重程度和客观事件或处境明显不 符，或者持续时间过长时，就变成了病理性焦虑，称为焦虑症状，符合相关诊断标准的话，就 会诊断为焦虑症（也称为焦虑障碍）。
[0003] 研究表明，焦虑症与遗传因素、个性特点、不良事件、应激因素、躯体疾病等均有关 系，这些因素会导致机体神经-内分泌系统出现紊乱，神经递质失衡，从而造成焦虑等症状 的出现。焦虑症患者往往会有5-HT(5_羟色胺），NE(去甲肾上腺素）等多种神经递质的失 衡，而抗焦虑药可使失衡的神经递质趋向正常，从而使焦虑症状消失，情绪恢复正常。
[0004] 焦虑症是人群中最常见的情绪障碍。世界卫生组织的研究表明，人群中焦虑症的 终身患病率为13.6% -28. 8%，90%的焦虑症患者在35岁以前发病，女性往往多于男性。 我国缺乏全国性的焦虑症调查资料，河北、浙江等几个省的调查显示：焦虑症的患病率在 5 % -7 %，据此估计全国约有5千万以上的焦虑症患者。
[0005] 焦虑是一种不愉快的、痛苦的情绪状态，同时伴有躯体方面的不舒服体验。而焦虑 症就是一组以焦虑症状为主要临床相的情绪障碍，往往包含两组症状：①情绪症状患者感 觉自己处于一种紧张不安、提心吊胆，恐惧、害怕、忧虑的内心体验中。紧张害怕什么呢？有 些人可能会明确说出害怕的对象，也有些人可能说不清楚害怕什么，但就是觉得害怕；②躯 体症状患者紧张的同时往往会伴有自主神经功能亢进的表现，像心慌、气短、口干、出汗、颤 抖、面色潮红等，有时还会有濒死感，心里面难受极了，觉得自己就要死掉了，严重时还会有 失控感。
[0006] 焦虑症患者如果得不到及时正确的诊断和治疗，会严重影响患者正常的生活和工 作，同时也会造成巨大的医疗资源浪费，有研究表明焦虑症患者的医疗费用是一般人口的9 倍。有一位患者，就有急性焦虑发作的患者，多次拨打"120"急救，因为焦虑发作时的表现 和冠心病极其相似，还有焦虑发作的患者被误以为是冠心病发作，而进行心脏造影检查。可 以说，焦虑症给个人及家庭都带来了巨大的痛苦和负担。
[0007] 焦虑症是以焦虑症状为主要表现的一种神经症，是常见的精神疾病之一，病因学 研究有愈来愈多的证据表明，许多神经递质，如C-氨基丁酸（c-aminobu-tyric acid, GA BA)、去甲肾上腺素（norepinephrine, NE)、多巴胺（dopamine, DA)、5_ 轻色胺（5-hydro xytryptamine，5-HT)参与本症的发病机理。近年研究发现，采用多重频谱分析与非线性 处理的方法从脑电信号中提取的超慢涨落成分可反映脑内神经递质乙酰胆碱（acetylcho line，ACh)、GABA、5-HT、NE、DA等的活动[1]，从而使无创伤性检测人类在生理和病理生理 状态下脑内神经递质的活动成为可能。一项关于"丁螺环酮治疗焦虑症前后脑内神经递质 的变化及意义"的研究表明，用脑电超慢涨落分析（ET)仪检测焦虑症患者治疗前后脑内神 经递质的变化，焦虑症组与正常对照组ET检测神经递质的比较焦虑症组GABA、DA分值低于 正常对照组（P〈〇. 01) ;5-HT及NE分值高于正常对照组，（P〈0. 01)，Ach分值与对照组相比 基本一致，差别无显著性（P>〇. 05)。焦虑症组治疗前后的ET检测神经递质的变化焦虑症组 治疗后GABA较治疗前升高，差别具有显著性（P〈0. 05) ;5-HT较治疗前降低，差别具有显著 性（P〈0.05) ;DA、NE、Ach无显著变化（P>0.05)。该研究在使用丁螺环酮治疗焦虑症观察其 疗效的同时，治疗前后使用脑电超慢涨落分析仪检测脑内神经递质的变化，并分析了它们 之间的联系。焦虑性神经症是精神科常见病，对焦虑症及时准确诊断、适时选择最佳治疗方 案是提高治愈率的关键。焦虑症神经递质改变的研究目前认为[2]，中枢NE能系统、DA能 系统、5-HT能和GABA等四种神经递质可能与焦虑症发病机制有关。NE能系统特别在蓝斑 起警戒作用，可引起对危险的警惕和期待心情。中脑皮层的DA能系统与情感行为和情感表 达有关。5-HT能系统特别在背侧中缝核能抑制与焦虑相关的行为。中枢5-HT活动具有重 要的保持警觉和控制焦虑作用。GABA则为主要的抑制性神经递质。这几种递质在脑内不 同部位相互作用，借助于cAMP和钙离子在亚细胞水平整合，引起脑和躯体各部位的不同变 化，产生焦虑的各种临床表现[丁螺环酮治疗焦虑症前后脑内神经递质的变化及意义，青 海医药杂质，2008,（38)9:11-13]。
[0008] Y-氨基丁酸（GABA)是中枢神经系统中很重要的抑制性神经递质，它是一种天然 存在的非蛋白组成氨基酸，能促进脑的活化性，健脑益智，抗焦虑、抗癫痫，促进睡眠，能补 充人体抑制性神经递质。每日补充微量的Y-氨基丁酸有利于心脑血压的缓解，又能促进 人体内氨基酸代谢的平衡，调节免疫功能。人体内的Y-氨基丁酸一旦不足时，就会产生 焦虑、不安、疲惫、失眠、多梦、不耐疼痛、抵抗力低等症状。一般处于高压力人群，如运动员、 上班族、学习压力大的学生等很容易缺乏GABA，因此及时的需要补充GABA可有效的舒缓情 绪、调节人体身心不适。
[0009] 名贵中药人参对中枢神经具有明显调节作用。本发明人采用先进的分离纯化技术 从人参药材中提取其治疗焦虑症的有效成分20 (R)-人参皂苷Rg3,并对20 (R)-人参皂苷 Rg3及其相应的药物制剂进行了治疗焦虑症的药效学、药理学研究，结果表明20 (R)-人参 皂苷Rg3具有调节神经递质的药理功效，能调节并明显提高下丘脑多巴胺及Y -氨基丁酸 含量，对焦虑症有明显治疗作用；同时，20 (R)-人参皂苷Rg3调节下丘脑多巴胺/ 5-羟色 胺比值、去甲肾上腺素/ 5-羟色胺比值及去多巴胺/去甲肾上腺素达到正常值，对焦虑症 有良好治疗作用。
【发明内容】
[0010] 本发明的首要目的是针对上述现有技术存在的问题，提供20 (R)-人参皂苷Rg3治 疗焦虑症的性能和功效，并针对上述现有技术存在的问题，提供20 (R)-人参皂苷Rg3新的 药用用途，即在治疗焦虑症的药物或保健食品中的新应用。
[0011] 为实现上述目的，本发明一方面提供一种20 (R)-人参皂苷Rg3在制备治疗焦虑症 药物或保健品中的应用。
[0012] 在筛选具有治疗焦虑症作用的天然活性成分的过程中，发明人发现人参的化学成 分中20 (R)-人参皂苷Rg3具有强烈的治疗焦虑症的作用。
[0013] 其中，所述药物由20(R)_人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。
[0014] 其中，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量为1 %~98% ;优选为30~80%，进一步 优选为60%。
[0015] 特别是，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量彡1%，优选为彡30%，进一步优选为 彡60 %，更进一步优选为> 80 %，再更进一步优选为> 98 %。
[0016] 特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂 的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（Handbook of Pharmaceutical excipients,第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 编辑；American Pharmaceutical Association 出版,Washington and The Pharmaceutical Press, London, 1994)等工具书中找到。
[0017] 尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂， 如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防 腐剂、矫味剂、香料等；
[0018] 其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射 剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。
[0019] 特别是，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量彡1%，优选为彡30%，进一步优选为 彡60 %，更进一步优选为> 80 %，再更进一步优选为> 98 %。
[0020] 本发明另一方面提供一种含有20 (R)-人参皂苷Rg3的用于治疗焦虑症疾病的药 物或保健品。
[0021] 其中，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量彡1%，优选为1 %~98% ;优选为30~ 80 %，更进一步优选为60 %。
[0022] 特别是，所述的20 (R)-人参皂苷Rg3含量彡1%，优选为彡30%，进一步优选为 彡60 %，更进一步优选为> 80 %，再更进一步优选为> 98 %。
[0023] 特别是，所述20(R)_人参皂苷Rg3的重量与所述外用制剂的总重量之比为 0· 01-10 :100,优选为 0· 1 ~10 :100,进一步优选为 1 ~10 :100。
[0024] 特别是，所述药物或保健品中还包括柴胡提取物、黄芩提取物、大黄提取物、牡蛎 提取物、珍珠母提取物、小麦提取物、红枣提取物、枣仁提取物、甘草提取物、桂枝提取物、半 夏提取物、茯神提取物、麦冬提取物、粳米提取物、山药提取物、莲子心提取物、黑芝麻提取 物、姜提取物、橘子皮的提取物、维生素 C及其衍生物或维生素 E及其衍生物中的一种或多 种。
[0025] 所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、 颗粒剂、糖楽剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、II剂、巴布剂、橡胶贴膏剂 或贴膏剂等。
[0026] 本发明还提供了一种治疗焦虑症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的 20〇〇-人参皂苷1^3的药物组合物，其治疗有效量为0.6~121^/1^*(1，优选为1~ 6mg / kg · d，进一步优选为 1. 5 ~3mg / kg · d。
[0027] 除非另外说明，本文所用的术语"治疗有效量"为需要产生有效作用的药物的用 量；"治疗有效量"是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途 径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。
[0028] 与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
[0029] 1、本发明对已知化合物20 (R)-人参皂苷Rg3发掘了新的药用价值，将其用于治疗 焦虑症，并可制备成治疗焦虑症的药物或保健食品，从而为人参药材的应用开拓了一个新 的领域。
[0030] 2、本发明的系列试验研究证明20 (R)-人参皂苷Rg3具有显著的治疗焦虑症的功 效。
[0031] 3、本发明的20 (R)-人参皂苷Rg3药理作用强，用于治疗焦虑症的功效显著，见效 快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。
[0032] 4、本发明的产品原料来源丰富、制备工艺简优，可制成各种剂型，且服量小，使用 方便，安全有效，因此易于推广。
[0033] 5、本发明既可采用单一成分的20(R)_人参皂苷Rg3活性成分制