人参皂苷Rg3在制备用于预防或/和治疗痴呆病症药物中的应用及药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及人参皂苷Rg3外用制剂及其制备方法和用途，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 进入二十一世纪，随着人口的老龄化，全世界患老年性痴呆的发病率在逐年增多， 据报道全世界约有2000万人患老年性痴呆，在中国约有500-700万人，因患老年性痴呆而 死亡的人数在心脏病，癌症，中风之后，居第四位。中国65岁以上，痴呆患病率位6-7% ;70 岁以上为13-15 %，80岁以上为22-25% ;然而令人遗憾的是，有效治疗和预防老年性痴呆 迄今为止还没有更好的方法。
[0003] 老年性痴呆有阿尔茨海默病（Alzheimer disease，简称AD)和血管性痴呆 (Vascular dementia,简称VD)，现代医学关于AD病因至今不明，目前普遍认为是一种渐进 性,神经退化性疾病。而血管性痴呆（VD)是有脑颅内出血，多发性梗塞，动脉硬化性脑病急 颅脑外伤，颅内占位性病变，酒精中毒，大脑营养缺乏，代谢内分泌疾病等所致的各种痴呆 症。
[0004] 无论何种原因引发的老年性痴呆，早期症状都是健忘，计算能力和语言能力减退， 第二阶段是，严重的记忆力丧失，迷失方向和寡言少语，第三阶段是，严重的思维能力混乱 方位模糊。因此研究预防和治疗老年性痴呆，首先是预防记忆力和智力的衰退，人参皂苷 Rg3具有明显的改善记忆力，延缓衰老作用，这也是本发明的目的之一。
[0005] 现在医学大量研究资料证明，老年性痴呆人的大脑皮层和海马胆碱神经元大量丢 失，胆碱能传递介质乙酰胆碱（Ach)突触前特异性胆碱能标志胆碱乙酰化转移酶（ChAT)显 著减少，这是引发老年痴呆的病因之一，那么如何能增加脑干网状结构上行激活系统的机 能，促进乙酰胆碱的合成，是预防和治疗老年性痴呆的一种有效方法，人参皂苷Rg3能够有 效激活脑干网状结构上行激活系统的机能，促进促进乙酰胆碱的合成，增加脑供血量，善微 循环，因而可以用于治疗和预防老年性痴呆，这也是本发明的目的之二。
[0006] 目前在预防和治疗痴呆中所用的药物主要有，多奈哌齐（donepezil)，利 斯的明（rivastigmine)，加兰他敏（galantamine)，批拉西坦（piracetam)，阿尼西 坦（aniracetam),长春西汀（vinpocetine)，尼麦角林（nicergoline)，二氢麦角碱 (dihydroergotoxine)，石杉喊 A (huperaine)，银杏叶制剂（ginkgo leaves agent)，脑蛋白 水解物（brain protein hydrolysate)，胞磷胆碱（citicoline)，胆碱酯酶抑制剂，黄噪呤 衍生物（xanthine)，非留体抗炎药物，雌激素等等，这些药物都有一定的缓解作用，但是相 应的副反应很大，限制了它们的普遍使用。
[0007] 中医对老年性痴呆用药有1，从肝肾论治，多采用添精益髓方药，如熟地黄，山茱 萸，黄精，龟板，阿胶，枸杞子，鹿茸等；2,从痰论治，多采用健脾化湿，祛痰开窍醒神的方药， 如郁金，石菖蒲，远志，益智仁，醒神胶囊等；3,从气滞血淤论治，多采用理气活血通窍醒脑 之方药。如当归芍药散，补阳还五汤，通脉益智丹等，这类药物使用需要中医因人而异，辨正 施治，患者不能单独使用，不易自行掌握用药。本发明的天然植物提取的有效成分人参皂苷 Rg3具有纯度高（80%以上），疗效显著独特，所制成的制剂使用方便，患者可以自行根据自 身反应调整使用剂量，其透皮吸收后作用温和持久。
[0008] 人参为五加科多年生草本植物，中国古老的关于中药的药学典籍《神农本草经》 把人参列为上品，言其"主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，明目，开心益智，久服有轻身延 年之功效"。经现代医学研究及化验分析表明，人参内含有一种叫人参皂甙的化学物质，它 对调节人的中枢神经系统、强心、抗疲劳、调节物质代谢等有明显功效，所以对治疗神经系 统.心血管系统、内分泌系统及生殖系统的多种疾病有很好的治疗作用。
[0009] 人参能调节中枢神经系统兴奋过程和抑制过程的平衡。通过人参对动物脑电活动 影响的研究，结果表明：其对兴奋和抑制两种神经过程均有影响，但主要加强大脑皮层的兴 奋过程。由于同时作用于抑制过程，故使抑制趋于集中，使分化加速且更完全。人参可调节 神经功能，使紧张造成紊乱的神经过程得以恢复。
[0010] 有报告认为，人参提取物对樟柳碱和戊巴比妥钠造成的记忆获得不良有拮抗作 用，亦能改善环己酰亚胺和亚硝酸钠造成的记忆巩固障碍及40%乙醇造成的记忆再现缺 陷。用人参莖叶阜式200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg给小鼠腹腔注射，可明显对抗樟柳碱的 作用和改善小鼠的记忆，增加脑内的RNA，但对DNA和蛋白质含量无明显影响。
[0011] 人参对脑血流量和脑能量代谢亦有明显的影响。人参制剂可增加兔脑葡萄糖的摄 取，同时减少乳酸、丙酮酸和乳酸/丙酮酸的比值，并可使葡萄糖的利用从无氧代谢途径转 变为有氧代谢。人参亦可使大脑皮层中自由的无机磷增加25%。人参果皂甙能提高脑摄氧 能力。人参总皂甙、人参根总皂甙对脑缺血/再灌注损伤均有保护作用。总之，人参能使动 物大脑更合理地利用能量物质葡萄糖，氧化产能，合成更多的ATP供学习记忆等活动之用。
[0012] 人参皂苷Rg3是人参稀有皂甙，在5年以上红参中仅含10万分之3,是人参中最精 华的成分。人参皂苷Rg3对于很多疾病有改善和预防作用，对于中老年的常见疾病，心脑血 管疾病、冠心病、四肢乏力、腿脚不便、记忆力减退都有很好的疗效。
[0013] 人参皂苷Rg3是人参二醇类四环三萜皂苷，在实际应用中发现，由于人参皂苷Rg3 分子量较大（785. 02)，其脂溶性和水溶性都较差，使其口服吸收百分数约为10. 28%，导致 该口服制剂吸收较差，动物药代动力学试验结果表明约有80%的原形药物未被吸收经粪便 排泄，药物在体内不能得到充分利用，影响其临床疗效的充分发挥。因此，将人参皂苷Rg3 制成外用制剂，通过颈部皮肤，耳后粘膜吸收，直接进入淋巴系统，吸收通过血脑屏障，以达 到对脑神经系统的治疗作用，获得更好的临床疗效，并进一步通过药理实验及临床应用得 到了证实。
[0014] 冰片：赵保胜等运用免疫组化染色技术研究显示冰片不能诱导正常大鼠脑微血管 EC上ICAM-I表达，却能显著减少脑外伤时白细胞和EC的黏附，对EC起到保护作用，证明冰 片促血脑屏障开放与ICAM-I无关，冰片对脑外伤大鼠脑组织具有一定的保护作用。葛朝莉 等把大鼠分为灌服冰片石蜡油溶液10,13mL *kg - 12组，根据取样时间点的不同每组又分 为1，2,4,8, 24,48h，对照组灌服等量的石蜡油溶液。2组大鼠分别在以上时间点处死取脑， 透射电镜观察。研究表明冰片对大鼠脑毛细血管内皮细胞之间的紧密连接影响显著，与对 照组比较细胞间紧密连接缝隙变宽、断续、结构减少，灌服冰片后4h开始出现变化，8h时达 到高峰，48h时恢复正常，说明冰片可使大鼠血脑屏障的超微结构发生可逆性改变。陈艳明 制备含中药材冰片的家兔血清，以维拉帕米作为阳性对照药，用MTT法观察发现在MDCK (犬 肾）和Hela(人子宫癌）细胞系上，冰片均能明显地增强长春新碱所致的细胞毒性，作用与 维拉帕米相似，说明了冰片对P-糖蛋白的表达有明显的抑制作用。也有研究表明冰片促进 血脑屏障生理性开放是因为冰片进入血脑屏障以后与P-糖蛋白亲和力大，结果冰片被泵 出细胞外，这样就使与P-糖蛋白亲和力小的血管活性物质5-HT在细胞内蓄积，从而促进血 脑屏障开放。
[0015] 苏合香：将大鼠分为舒必利合用苏合香组和单用舒必利组，连续口服用药1周后， 进行脑部与颈部安装探针手术，平衡Ih后，利用血微透析法与脑微透析法分别在（30,60， 90,120,150,180min)各时间段采集大鼠右心房内血液中与脑海马组织中的透析液，利用反 相高效液