包含溶剂/去污剂处理过的血浆(s/d血浆)的制剂及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂和它们用于治疗疾病诸如肌骨骼疾病（且更具体地是骨或 关节疾病）的用途。
【背景技术】
[0002] 肌骨骼疾病或障碍可以影响骨、肌肉、关节、软骨、腱（tendon)、韧带以及支持组织 和器官并将组织与器官结合在一起的其它结缔组织。这些疾病可以随时间而发展，或可以 例如由肌骨骼系统的过度使用或由创伤引起。肌骨骼疾病可以由于肌骨骼系统与其它内部 系统的密切关系而难以诊断和/或治疗。
[0003] 用于治疗肌骨骼疾病、特别是骨疾病和关节疾病的可能的和有前景的方案是，移 植能够经历成骨性的或软骨形成性的分化的间充质干细胞（MSC)或被定向至成骨细胞谱 系或成软骨细胞谱系的细胞。
[0004] MSC先前已被用于治疗骨障碍（Gangji等人.Expert Opin Biol Ther, 2005,第5 卷，437-42)。但是，尽管这样的相对未分化的干细胞可被移植，但它们未被定向至成骨细胞 谱系或成软骨细胞谱系，因此相当大部分的如此移植的干细胞最终可能对期望的组织的形 成没有贡献。此外，可从任何可能的来源组织获得的此类干细胞的量经常是令人不满意的。
[0005] 药物活性成分的局部递送，尤其是它们局部骨内或骨周或关节内或关节周施用， 在肌骨骼疾病中具有巨大益处，辅助增加所述成分的局部浓度和有效性并避免潜在的全身 性副作用。例如，高分子量的透明质酸（HA)的关节内注射可有效地恢复受骨关节炎影响的 关节的机械完整性。但是，高分子量的HA具有以下缺点：由于胶凝作用而不能提供完全令 人满意的支架。在另一个实施例中，植入骨坏死地带中的骨髓在遭受股骨头的无菌非创伤 性骨坏死的患者中表现出有益效果（Gangji等人.2005,出处同上）。
[0006] 因此，持续需要另外的和/或改进的药物制剂，其被构造用于局部施用，诸如用于 骨内、骨周、关节内或关节周施用，或用于腱内的、腱周的、韧带内的或韧带周的施用。特别 有用的制剂在施用后可以表现出或达到凝胶稠度，由此使在该制剂内包含的药物活性成分 在原位被保留在凝胶中并从凝胶逐渐释放，即，持续的或缓慢的释放。并且，在所述制剂含 有治疗性细胞的情况下，凝胶稠度可以提供细胞支持环境，且可以确保接近细胞和任选的 有益物质（诸如刺激细胞的存活、增殖（繁殖）和/或分化的生长因子）。
[0007] 在全世界在血库中制备新鲜冷冻血浆（FFP)主要作为红细胞浓缩制品的副产物。 为了提高FFP的安全性，在二十世纪八十年代期间已经开发出了血浆的溶剂/去污剂（S/D) 处理，从而导致在1992年的制备产品。S/D处理和S/D处理过的血浆尤其描述在Horowitz 等人· 1992 ;US 4, 764, 369 ;EP 0 322 786 ;和 US 2002/018777 中。血浆的 S/D 处理会破坏 脂质包膜病毒、细胞和大多数原生动物的膜，同时剩下完整的不稳定的凝血因子。所述处理 对细菌具有可变的效力，且对非脂质包膜病毒基本上无效。与FFP相比，S/D处理过的血浆 显示出就输血相关的急性肺损伤（TRALI)而言极高的安全性、显著降低的引起变态反应的 可能性和较低的凝血因子血浆水平在批次之间的变化。JP2011229508(摘要）涉及细胞组 合物，其包含嵌入在凝胶（包括血浆）中的骨架成肌细胞。
[0008] WO 2009/016451涉及单独的或与透明质酸组合的同源或自体血液衍生的物质用 于治疗关节疾病、关节疼痛或皮肤的用途。Park等人.2009涉及纤维蛋白和透明质酸的组 合，其作为用于软骨修复的兔软骨细胞的细胞递送媒介物。
【发明内容】
[0009] 本发明的发明人已经发现了解决本领域中的一个或多个上述问题的药物制剂。
[0010] 本发明的一个方面涉及一种药物制剂，其包含溶剂/去污剂处理过的血浆（S/D血 浆）和糖胺聚糖。
[0011] 如在实施例部分中证实的，应用本发明的原理的制剂具有以下有利性质：在体外 与受试者（诸如人受试者）的体液（特别是血清或滑液，例如来自遭受膝骨关节炎或骨疾 病的患者）接触发生胶凝（gelify)。这样的应用本发明的原理的制剂被证实在体外与体 液（诸如全血）接触发生胶凝，并因此具有当与体液（诸如全血）接触时在原位胶凝（原 位凝固）的性质。例如，本发明的制剂可以有利地提供来自全血的自体生长因子的天然环 境。所述制剂表现出特别好的原位凝胶形成性能（即，当在受试者的身体的给定地方或部 位（例如，骨、关节、腱或韧带）施用时），有利地产生粘稠制剂。例如，一旦注射进关节缺损 中，本发明的制剂允许原位胶凝和恢复关节炎性关节（诸如关节炎性膝关节）的生理学和 流变学状态。此外，该粘稠性质可以确保制剂的组分（即S/D血浆，其可以包含有益的生物 物质诸如内源性生长因子）和/或糖胺聚糖的局部递送和/或持续释放。所述粘稠性质还 可以允许在所述制剂中掺入另外的药物活性成分（例如，但不限于，细胞组合物、药物活性 化合物、蛋白、肽和/或小有机分子），并由此实现这样的成分的局部递送和/或持续释放。 发明人还预见到，所述粘稠性质可以保护制剂的组分和/或在其中包含的另外的药物活性 成分免于物理环境，由此提高所述组分和成分在体内的总稳定性（例如，对抗酶促降解的 稳定性）。发明人进一步假定，所述粘稠性质可以允许通过对关节的长期润滑作用而改善关 节功能，由此更好地恢复关节的机械完整性。发明人还预见到，所述制剂可以允许通过骨诱 导作用而改善骨愈合。
[0012] 所述药物制剂通常可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂（例如，溶剂、载 体、稀释剂等），特别是与所述制剂的预期施用模式相容的赋形剂，诸如尤其是所述制剂的 胃肠外和优选骨内、骨周、关节内或关节周施用，或所述制剂的腱内、腱周、韧带内或韧带周 施用。
[0013] 所述药物制剂可以通过包含将S/D血浆和糖胺聚糖组合（例如，混合或包含在多 组分试剂盒（kits of parts)中）的方法来生产；这样的方法被包括在本文中。因此，糖胺 聚糖可以适当地被表示为外源的，或外源性地加入S/D血浆中，或在S/D血浆的基础上另外 提供。
[0014] 所述药物制剂可以被构造成用于S/D血浆和糖胺聚糖和当被包含时的另外的药 物活性成分的单独、同时或先后以任意次序施用。因此，所述药物制剂可以是所有它的各种 组分的混合物，或它可以是组合，诸如多组分试剂盒，其分别包含各种组分或包含2种或更 多种、但并非所有各种组分的混合物。因此，可以将所述制剂构造为包含S/D血浆和糖胺聚 糖的多组分试剂盒。
[0015] 所述药物制剂可以在医疗装置中提供。这样的医疗装置有利地允许所述制剂向有 此需要的受试者的胃肠外施用，诸如骨内、骨周、关节内或关节周施用或腱内、腱周、韧带内 或韧带周施用。
[0016] 优选地，所述S/D血浆可以是人S/D血浆，使得包含人S/D血浆的药物制剂特别适 用于施用给人受试者。
[0017] 在某些实施方案中，所述糖胺聚糖可以选自：透明质酸及其衍生物、蛋白聚糖及其 衍生物、硫酸软骨素、硫酸角质素、脱乙酰壳多糖（Chitosan)及其衍生物、甲壳质（Chitin) 及其衍生物。所述制剂可以包含一种或多种糖胺聚糖。所述制剂因而可以包含一种糖胺聚 糖或选自以下的糖胺聚糖的混合物：透明质酸及其衍生物、蛋白聚糖及其衍生物、硫酸软骨 素、硫酸角质素、脱乙酰壳多糖及其衍生物、甲壳质及其衍生物。
[0018] 非限制性地，所述药物制剂可以包含在以下浓度范围内的糖胺聚糖：约0.1 Omg/ ml至约200mg/ml，优选约1.0 mg/ml至约100mg/ml，更优选约2. Omg/ml至约50mg/ml，例如， 约 10mg/ml、约 20mg/ml、约 30mg/ml 或约 40mg/ml。
[0019] 通常，骨内或骨周注射或关节内或关节周注射可以具有约2ml至约4ml的体积。
[0020] 在糖胺聚糖表现出它自身的治疗益处的情况下，它可以以治疗有效量包含，诸如 在该段落中列举的示例性量。
[0021] 在特别优选的实施方案中，所述糖胺聚糖可以是透明质酸或其衍生物。
[0022] 非限制性地，合适的衍生物可以是透明质酸的盐，诸如优选地是透明质酸钠。透明 质酸或其衍生物可以具有低（<900kDa)或高（>900kDa)分子质量。特别优选的可以是具有 高（>900kDa)分子质量的透明质酸或其衍生物。例如，透明质酸或其衍生物可以具有在约 IX IO6Da至约6 X IO6Da或更多的范围内的分子质量，诸如约IX IO6Da至约4X IO6Da,诸如 约 L 3 X IO6Da 至约 3 X 106Da。
[0023] 非限制性地，所述药物制剂可以包含在以下浓度范围内的透明质酸或其衍生物： 约 0· 10mg/ml 至约 200mg/ml，优选约 1.0 mg/ml 至约 100mg/ml，更优选约 2. Omg/ml 至约 50mg/ml〇
[0024] 在某些实施方案中，所述药物制剂可以包含除了 S/D血浆和糖胺聚糖以外的一种 或多种其它成分。在其它实施方案中，所述S/D血浆和糖胺聚糖可以是所述制剂的唯一组 分；因此，在这样的实施方案中，所述药物制剂可以由S/D血浆和糖胺聚糖组成或基本上由 S/D血浆和糖胺聚糖组成。在其它实施方案中，所述药物制剂可以包含除了 S/D血浆和糖胺 聚糖以外的一种或多种其它成分，但是这样的其它成分不是药物活性成分。
[0025] 在某些实施方案中，所述药物制剂可以有利地进一步包含一种或多种药物活性成 分。
[0026] 本发明的适用性不限于任何药物活性成分或药物活性成分类别。所述药物活性成 分本身可以是药理学上有活性的，或可以通过化学或酶促过程在体内转化成药理学上有活 性的物质，即，所述药物活性成分可以是前药。本发明的药物制剂对于稳定性较差的药物活 性成分而言可能是特别有用的。稳定性较差的药物活性成分的示例性的非限制性例子包括 肽和蛋白诸如生长因子、肽样活性成分、抗体和疫苗、小干扰RNA(SiRNA)、DNA、激素等。
[0027] 术语"药物活性成分"也包括标题化合物或物质的任何药理学上有活性的盐、酯、 N-氧化物或前药。
[0028] 此外，可以包括两种或更多种药物活性成分或剂量组合的组合（combination)作 为药物组分。在该情况下，每种活性成分的释放可以是相同的或不同的，例如在2种活性成 分的组合的情况下，其中第一种活性成分以立即释放形式呈现，第二种活性成分以控释形 式呈现。类似地，也可以得到相同活性成分的立即释放和控释形式的组合，以便提供快速的 且持续的效应。
[0029] 在某些实施方案中，所述药物制剂可以进一步包含血清。血清向本发明的制剂中 的添加可以允许在某种程度上改善所述制剂的胶凝作用。
[0030] 例如，所述血清可以就接受制剂的受试者而言是同种异体的或自体的。优选地，所 述血清可以是人血清，使得进一步包含人血清的药物制剂特别适用于施用