合征；类风 湿关节；脊椎关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、肠病性关节病和未分化脊椎关节 炎和反应性关节炎；系统性红斑狼疮和相关综合征；硬皮病和相关障碍；舍格伦综合征；系 统性脉管炎，包括巨细胞动脉炎（霍顿氏病）、高安动脉炎、风湿性多肌痛、ANCA相关脉管炎 (例如韦格纳氏肉芽肿病、显微镜下多脉管炎和丘斯综合征）、贝赫切特综合征和其它多动 脉炎和相关障碍（例如结节性多发性动脉炎、耳蜗前庭综合征和伯格氏病）；伴随其它全身 性炎性疾病的关节炎，包括淀粉样变性病和肉瘤样病；结晶性关节病，包括痛风、焦磷酸钙 二水化物疾病、与磷酸钙或草酸钙结晶的关节沉着相关的障碍或综合征；软骨钙质沉着症 和神经病性关节病；费尔蒂综合征和莱特尔综合症；莱姆病和风湿热。
[0142] 术语"预防有效量"表示这样的活性化合物或药物活性成分的量：其在受试者中抑 制或延迟障碍发作，如研宄人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的。本文中使用的术语 "治疗有效量"表示活性化合物或药物试剂在受试者中引发研宄人员、兽医、医生或其它临 床医师所寻求的生物或医学应答的量，所述生物或医学应答可以特别地包括待治疗的疾病 或病症的征状的缓解。用于确定本发明的制剂或药物制剂的治疗上和预防上有效的剂量的 方法是本领域已知的。
[0143] 在本发明的上下文中，"治疗有效剂量"是指这样的药物活性成分或制剂的量：就 具有肌骨骼疾病诸如骨疾病或关节疾病（可替换地或额外地，所述疾病可以影响腱和/或 韧带）的患者的治疗而言，其在施用时会实现阳性的治疗应答。
[0144] 根据药物活性化合物或药物活性成分的性质、疾病状况和严重程度、以及患者的 年龄、大小和状况，有资格的医师可以确定本发明的制剂中的药物活性化合物或药物活性 成分的适当治疗有效剂量。
[0145] 非限制性地，例如要施用的糖胺聚糖的典型剂量的范围可以是每次注射约2mg至 400mg糖胺聚糖。例如，要施用的剂量的范围可以是每次注射约4mg至300mg糖胺聚糖，例 如，每次注射约8mg至200mg糖胺聚糖。优选地，要施用的剂量的范围是每次注射约8mg至 160mg糖胺聚糖。
[0146] 非限制性地，例如，要施用的剂量的范围可以是每次注射约0. 05X IO6个细胞至 5X IO9个细胞。例如，要施用的剂量的范围可以是每次注射约0. 5X10 6个细胞至IX 10 9个 细胞。优选地，要施用的剂量的范围是每次注射约4X IO6个细胞至250 X 10 6个细胞。
[0147] 应当认识到，本发明的治疗可以包括单个治疗有效剂量的施用或多个治疗有效剂 量的施用制剂或药物制剂。
[0148] 除非指出，"受试者"或"患者"互换使用，且表示动物，优选温血动物，更优选脊椎 动物，甚至更优选哺乳动物，更优选灵长类动物，且具体地包括人患者和非人哺乳动物和灵 长类动物。优选的患者是人受试者。
[0149] 本文中使用的短语诸如"需要治疗的受试者"包括将受益于给定病症、特别是肌骨 骼疾病诸如骨疾病或关节疾病（可替换地或额外地，所述疾病可以影响腱和/或韧带）的 治疗的受试者。这样的受试者可以包括、但不限于，已经确诊所述病症的受试者，易于发展 所述病症的受试者，和/或要在其中预防所述病症的受试者。
[0150] 术语"治疗"包括已经发展的疾病或病症的治疗性处理，以及预防性的或防止性的 措施，其中目的是防止或减小不期望的受累的发生机会，诸如防止疾病或病症的进展的机 会。有益的或期望的临床结果可以包括、但不限于，一种或多种征状或一种或多种生物学标 记的缓解，疾病的程度的减轻，稳定的（即，未恶化的）疾病状态，疾病进展的延迟或减慢， 疾病状态的改善或减轻等。"治疗"还可以是指，与未接受治疗时预期的存活相比延长的存 活。
[0151] 除了在本文中特别指定的组分以外，本发明的药物制剂可以包含一种或多种药学 上可接受的赋形剂。合适的药物赋形剂取决于剂型和活性成分的特性，并且可以由技术人 员选择（例如通过参考药物赋形剂手册（Handbook of Pharmaceutical Excipients) 2009 年第6版，Rowe等人编）。本文中使用的"载体"或"赋形剂"包括任意的和所有的溶剂、稀 释剂、缓冲剂（例如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水）、增溶剂、胶体、分散介质、媒介物、 填充剂、螯合剂（例如，EDTA或谷胱甘肽）、氨基酸（例如，甘氨酸）、蛋白、崩解剂、粘合剂、 润滑剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、增香剂、增稠剂、用于实现储存作用的试 剂、包衣剂、抗真菌剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、张度控制剂、吸收延迟剂等。这样的介质 和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。这样的材料应当是无毒的，并且应 当不会干扰药学活性成分的活性。
[0152] 载体或其它材料的精确性质将取决于施用途径。例如，制剂可以呈胃肠外可接受 的水溶液形式，其是无热原的，并且具有合适的PH、等渗性和稳定性。
[0153] 所述制剂可以包含接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节 剂和缓冲剂、防腐剂、络合剂、张度调节剂、润湿剂等，例如，醋酸钠、乳酸钠、磷酸钠、氢氧化 钠、氯化氢、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、EDTA、油酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇 单月桂酸醋、三乙醇胺油酸醋等。优选地，制剂的pH值是在生理pH范围内，诸如具体地，制 剂的pH是在约5至约9. 5之间，更优选约6至约8. 5之间，甚至更优选约7至约7. 5之间。 这样的药物制剂的制备是在本领域技术人员的普通技能内。
[0154] 另一个方面涉及前述制剂作为药物赋形剂的用途，更优选地作为持续释放或缓释 药物赋形剂的用途。
[0155] 本文中使用的术语"持续释放"、"缓释"或"延长释放"泛指，与所述化合物从参比 制剂（诸如现有技术中已知的制剂）的释放相比，在扩大的、延长的或增加的时间点内化合 物从制剂的释放。本文中使用的持续释放表示，制剂的一种或多种组分的延长释放，即S/D 血浆（其可以包含有益的生物物质诸如内源性生长因子）的延长释放，和糖胺聚糖的延长 释放，细胞组合物的延长释放，或一种或多种药物活性化合物的延长释放，和任选地一种或 多种其它活性药物成分的延长释放。例如，从现有技术已知，高分子量透明质酸在关节中的 半衰期是约6-8小时。因而本文中使用的持续释放表示糖胺聚糖（诸如透明质酸）从本发 明的制剂的延长释放，例如在一天或多天中的释放，诸如在2天、3天、4天、5天、6天中，或 在一周或多周中的释放，诸如在1. 5周、2周、3周中，或在一个月或多个月中的释放。因而 这些术语也可以具体地包括延长释放、延迟释放或控释。
【具体实施方式】
[0156]
[0157] 实施例1 :人溶剂/去污剂处理过的血浆（S/D血浆）和人新鲜冷冻血浆（FFP)之 间的对比
[0158] 示例性制剂的组成特征
[0159] S/D 血衆（即得自 Octapharma AG (Lachen,瑞士）的OctaplilS? )的产品专题 材料提供了 S/D血浆和人新鲜冷冻血浆（FFP)的组成特征之间的对比，如在表1中所示。根 据该信息，所述产品在较大程度上具有可比较的血浆蛋白组成；S/D血浆可以显示出显著 更低水平的纤溶酶抑制剂。
[0160] 表1 :基于Octaplas?.广品专题材料的S/D血衆（具体地是Octaplas? )和新鲜 冷冻血浆（FFP)的组成特征
【主权项】
1. 一种药物制剂，其包含溶剂/去污剂处理过的血浆（S/D血浆）和糖胺聚糖。
2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述S/D血浆是人S/D血浆。
3. 根据权利要求1或2中的任一项所述的药物制剂，其中所述糖胺聚糖是透明质酸或 其衍生物。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂进一步包含一种或多 种药物活性成分。
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂进一步包含血清，优 选人血清。
6. 根据权利要求1-4中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂进一步包含全血或全 血的分级分离组分，优选地其中所述全血是人全血。
7. 根据权利要求4-6中的任一项所述的药物制剂，其中所述一种或多种药物活性成分 各自独立地选自：细胞组合物、药物活性化合物、蛋白、肽和小有机分子。
8. 根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述细胞组合物包含间充质干细胞（MSC)、骨 原细胞、成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞和/或软骨细胞。
9. 根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述药物活性化合物是a-2肾上腺素能受体 激动剂，优选地所述a-2肾上腺素能受体激动剂选自可乐定及其衍生物。
10. 根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述药物活性蛋白或肽是生长因子，优选 选自成纤维细胞生长因子（FGF)、转化生长因子0 (TGFB)、血小板衍生的生长因子（PDGF)、 白介素-8(IL-8)、骨形态发生蛋白（BMP)、甲状旁腺激素（PTH)、甲状旁腺激素相关的蛋白 (PTHrp)和干细胞因子（SCF)的生长因子；更优选选自FGF-2、TGFB-1、H)GF、IL-8、BMP-2、 BMP-4、BMP-6、BMP-7、PTH、PTHrp和SCF的生长因子。
11. 根据权利要求1-10中的任一项所述的药物制剂，其被构造成用于胃肠外施用，优 选地用于骨内、骨周、关节内或关节周施用，或用于腱内、腱周、韧带内或韧带周施用。
12. 用于治疗肌骨骼疾病的根据权利要求1-11中的任一项所述的药物制剂，优选地其 中所述肌骨骼疾病是骨疾病或关节疾病。
13. 包含S/D血浆和糖胺聚糖作为药物赋形剂的制剂的用途。
14. 根据权利要求13所述的用途，其中所述S/D血浆是人S/D血浆。
15. 根据权利要求13或14中的任一项所述的用途，其中所述药物制剂被构造成用于胃 肠外施用，优选地用于骨内、骨周、关节内或关节周施用，或用于腱内、腱周、韧带内或韧带 周施用。
【专利摘要】本发明涉及包含溶剂/去污剂(S/D)处理过的血浆和糖胺聚糖(诸如透明质酸)的药物制剂和它们用于治疗疾病、特别是肌骨骼疾病的用途。
【IPC分类】A61K31-726, A61K31-728, A61K35-28, C08B5-08, A61K45-00, A61K31-4168, A61K35-32, A61P19-08, C08B5-00, A61K35-16, A61K9-00, A61P19-02
【公开号】CN104703612
【申请号】CN201380050163
【发明人】E·巴斯蒂安奈利, V·阿拉巴拉尼
【申请人】骨治疗公司, 恩里科巴斯蒂亚内利私人有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年9月26日
【公告号】CA2882317A1, EP2900247A1, US20150238528, WO2014049063A1