inger 等，168J. Immunol. 5139(2002))。长的胞质尾部（人中~ 72个氨基酸）包含两个免疫受体酪氨酸抑制基序（immune-receptor tyrosine-based inhibitory motifs，ITIM) (Chen 等，172J. Tmmunol. 3535 (2004))。这些异形体抑制 T 细胞 应答，该抑制通常涉及ITIM结构域和Src同源2结构域磷酸酶I (Src homology 2domain phosphatase 1，SHP-1)。Ι??Μ磷酸化以及随后其与SHP-I的结合需要p56Lck激酶以及同 嗜性结合的能力。CEACAM1将SHP-I募集至T细胞受体（TCR)信号体（signalsome)，在该信 号体中，SHP-I通过使⑶3- ζ、ZAP-70或者两者去磷酸化来阻断ZAP-70活化。事实上，用 特定的Fab掩蔽同嗜性结合位点导致增加的细胞毒性以及淋巴细胞脱颗粒（Chen等，180J. Immunol. 6085(2008))。CEACAM1-S异形体由于诱发了使细胞对活化诱导的细胞死亡敏化 的弱共刺激信号以及调节性细胞（例如，CD4+LAP+T细胞）群的出现而呈抑制性（Chen等， 172J. Immunol. 3535 (2004))。以引用的方式将前述参考文献整体并入本文。
[0041] 临床证据显示，肿瘤和肿瘤浸润性淋巴细胞上CEACAM1的高水平表达与预后欠佳 和转移风险高相关。CEACAM1作为淋巴细胞类型和骨髓细胞类型二者的调节性共受体发挥 作用，并在广泛的组织和细胞类型中组成型表达。然而，在自然杀伤（NK)细胞和T细胞上 CEACAM1的表达主要通过细胞因子和膜活化受体的活化进行诱导。如本文所述，以前的研宄 已确定CEACAM1是其自身的配体（同嗜性配接），并参与和半乳糖凝素3(galectin 3)以 及选择蛋白（selectin)的异嗜性配接。在静息T细胞上低水平的CEACAM1表达被由TCR/ CD3复合物进行的T细胞配接（信号1)转录调控；但是，当TCR/CD3复合物被由CD28提供 的经典共刺激信号（信号2)共接合时，进行了负调控；并诱导两大类CEACAM1异形体（短 CEACAM1和长CEACAM1)(参见例如美国临时申请61/677,596 ;以引用的方式将其并入本 文）。鉴于单独的TCR/CD3配接（在没有共刺激的情况下）是诱导T细胞耐受的共同机制， 不希望被理论所束缚或限制，通过此类刺激产生的对CEACAM1的强烈诱导可为致耐受性程 序（tolerogenic program)的一部分。
[0042] 此外，关于CEACAM1的三级结构，两种主要异形体CEACAM1-4L和CEACAM1-4S (仅 在其胞质结构域中有所不同）具有由四个糖基化的Ig结构域构成的细胞外结构域（胞外 结构域（ectodomain))。CEACAM1诱导的细胞信号转导通过在细胞表面的CEACAM1的细 胞间同嗜性结合进行调节，所述细胞间同嗜性结合由交互的Dl-Dl相互作用（reciprocal Dl-Dlinteraction)中的N-末端Ig结构域（Dl)来介导。CEACAM1的IgV N末端结构域的 基本结构是β-折叠片层的堆叠对的三级折叠。存在九种组件β链，链A、链B、链E和链D 位于一个片层中，链C、链C'、链C"、链F和链G反平行地位于另一个片层中。已知CEACAM1 的N-末端结构域的GFCC'面对于介导同嗜性粘附而言至关重要。同嗜性相互作用和异 嗜性相互作用已在其它粘附受体-配体对中观察到，例如CD2与CD58 ;ICAM-1与ICAM-1、 LFA-1、鼻病毒或恶性疱原虫（Plasmodium falciparum)感染的红细胞；或者1?粘素和妈粘 素（Watt等，98Bl〇〇d 1469(2001))。不希望被理论束缚或者限制，这些相互作用说明免疫 球蛋白家族成员的GFCC'面可能已经进化为粘性片（sticky patch)以识别各种蛋白质-蛋 白质相互作用（Springer等，6Ann. Rev. Cell Biol. 359(1990))。以引用的方式将前述参考 文献整体并入本文。
[0043] 在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可抑制能够促进T细胞耐受的CEACAM1的 一种或多种异形体。在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可抑制能够促进T细胞耐受的 CEACAM1的一种或多种异形体，而并不抑制CEACAM1的其它异形体。能够促进T细胞耐受 的CEACAM1的异形体包括但不限于图11中示出的异形体，例如：CEACAM1-1L、CEACAM1-1S、 CEACAM卜3L、 CEACAM卜3S、 CEACAM卜4L、 CEACAM卜4S、 CEACAM卜3AL、 CEACAM1-3AS、 CEACAM1-3、CEACAM1-4C1和CEACAM1-4C2 (包括可溶性异形体和跨膜异形体），以及上 述异形体的变体、置换变体和保守型置换变体。CEACAM1异形体的进一步论述可在例如 Beauchemin等，Exp Cell Resl999:252-243中找到，以引用的方式将其整体并入本文。
[0044] 负责与例如奈瑟氏菌Opa蛋白（Neisseria Opa proteins)进行CEACAM1异嗜性 相互作用的肽区域也位于GFCC' C"面上，并与同嗜性结合位点部分重叠。Fedarovich等， D62Acta Cryst. 971 (2006)。相比之下，鼠 CEACAM1与鼠冠状病毒的结合需要独特折叠的 CC'环，其中，氨基酸 34-52 起关键作用（Tan 等，21EMB0 J. 2076(2002) ;Watt 等，2001)。此 外，残基27-42之间的氨基酸（特别是D27L28F29)与位于GFCC' C"面上的S32、Y34、V39、 Q44、Q89和191形成不同的adhesiotope，以用于流感嗜血杆菌以及淋病奈瑟氏菌和脑膜炎 奈瑟氏菌Opa蛋白的结合。这些adhesiotope可能是沟槽（groove)，所述沟槽由同嗜性顺 式结合（涉及V39和D40CC'环残基）形成；或者，所述沟槽在CEACAM1顺式二聚化破坏后形 成，所述CEACAM1顺式二聚化破坏由CEACAM1/病原体结合之前的细胞因子（例如，TNFa ) 活化所引起（Watt等，2001)。以引用的方式将前述参考文献整体并入本文。
[0045] 此外，CEACAM1的IgC2结构域也与冠状病毒和流感嗜血杆菌受体活性有牵连。固 定化的CEACAM1 (其中，这种高度柔性分子的三级结构被限制）也展现出降低的粘附，这进 一步暗示了在同嗜性相互作用和异嗜性相互作用二者以及信号转导中该分子的胞质区域 (例如，细胞内的二聚化）。此外，已经为多个剪接变体（异形体）、甚至缺失IgC2结构域的 变体表征了顺式同二聚体的形成。
[0046] 在N-末端Dl结构域中，结构域内二硫键的缺失使得CEACAM1胞外结构域具有高 度的柔性。CEACAM1以微簇（microclusters)形式存在于细胞膜中；然而，同嗜性结合触发 重组，产生两种不同的二聚体以及三聚体和更高阶的寡聚物。由于Ig结构域之间的铰链区 域，反平行反式二聚体（C-二聚体）和平行顺式二聚体（A-二聚体）能够得以形成。N-末 端Dl结构域参与了 C-二聚化和A-二聚化，而D2-D4结构域只参与了 A-二聚化。二价阳 离子降低了胞外结构域的柔性，并增强了多聚体复合物的形成，所述多聚体复合物进一步 涉及CEACAM1-介导的细胞粘附。重要的是，胞外结构域的二聚化通过跨膜结构域转导至胞 质结构域，由此转而指导细胞内信号转导。另一结合位点可能涉及整个ABED面，这取决于 CEACAM1分子上的糖基化程度和柔性（Klaile等，187J. Cell Biol. 553(2009);以引用的方 式将其整体并入本文）。
[0047] CEACAM1功能也可能受糖基化影响。糖类占在细胞表面上表达的CEACAM1的重量 的百分比高达百分之六十。这种巨大的糖类含量的作用允许构建CEACAM1异形体的"亚种 (subspecies) "。例如，CEACAM1使唾液酸化路易斯X修饰表达的能力可能影响白细胞归巢 (Chen等，86J. Leuk. Biol. 195 (2009);以引用的方式将其整体并入本文）。
[0048] 在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可结合具有SEQ ID NO:32中所示序列的 CEACAM1分子或者SEQ ID NO: 32的等位基因变体或剪接变体。SEQ ID NO: 32的等位基因变 体和剪接变体可包括例如如下文献中所述的变体：Gaur等，Molecular Cancer 2008 7:46; Barnett 等，Mol Cell Biol 1993,13:1273-1282;以及 Barnett 等，J Cell Biol 1989， 108:267-276 ;以引用的方式将它们整体并入本文。
[0049] 在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可结合CEACAM1胞