外结构域中的一种或多 种，例如SEQ ID NO:32的氨基酸1-429中的任意氨基酸。在一些实施方式中，CEACAM1抑 制药剂可结合CEACAM1的Ig V组（Ig V-set)结构域，例如SEQ ID NO: 32的氨基酸35-140 中的任意氨基酸。在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可结合CEACAM1的Ig C组结构域， 例如SEQ ID NO: 32的氨基酸140-415中的任意氨基酸。CEACAM1变体的胞外结构域结构在 例如Watt等，Immunobiology 2001 98:1469-1479中被进一步描述；以引用的方式将其整 体并入本文。
[0050] 在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可结合CEACAM1配体相互作用结构域。在 一些实施方式中，CEACAM1配体相互作用结构域可包含CEACAM1多肽的细胞外残基。通过 非限制性实例的方式，CEACAM1的同嗜性配体相互作用结构域可包含SEQ ID N0:32的氨基 酸73、74、98和116, CEACAM1的异嗜性配体相互作用结构域可包含SEQ ID N0:32的氨基 酸61、62、63、66、68、73、78、123和125。在多种CEACAM1变体中对配体结合重要的残基进一 步描述于例如Watt等，Immunobiology 2001 98:1469-1479中；以引用的方式将其整体并 入本文。在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可结合至这些同嗜性配体相互作用氨基酸 中的一个或多个、或者与这些同嗜性配体相互作用氨基酸中的一个或多个进行物理相互作 用，例如SEQ ID N0:32的氨基酸73、74、98和116。在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂 可结合至这些异嗜性配体相互作用氨基酸中的一个或多个、或者与这些异嗜性配体相互作 用氨基酸中的一个或多个进行物理相互作用，例如SEQ ID N0:32的氨基酸61、62、63、66、 68、73、78、123和125。在这样的情况下，物理相互作用可包括这些位点中的一个或多个与 涉及致耐受性的配体的相互作用的空间位阻。
[0051] 在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可结合CEACAM1的同嗜性相互作用结构域 并抑制CEACAM1分子的同嗜性相互作用。在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可降低 CEACAM1的同嗜性结合。反式同嗜性CEACAM1结合通过由N末端免疫球蛋白样结构域传递 的变构机制引起顺式二聚化。CEACAM1-L同二聚体的形成由于CEACAM1-S的共表达而减少， 并由抗体配接调控。通过CEACAM1进行的跨膜信号转导可通过单体/二聚体平衡的改变来 运作。MUller等，187J. Cell Biol. 569(2009)。选择性降低同嗜性CEACAM1结合的示例性 试剂描述于例如美国专利No. 7, 132, 255和No. 6, 852, 320以及本文引用的参考文献中，以 引用的方式将它们的内容整体并入本文。
[0052] 已经证明，CEACAM1的单体可溶形式抑制CEACAM1信号转导（参见例如Marke 1. EJI 2004 34:2138-2148;以引用的方式将其整体并入本文）。在一些实施方式中，CEACAM1 抑制药剂可为单体CEACAM1 Fc多肽。在一些实施方式中，CEACAM1抑制药剂可为单体 CEACAM1 Fc融合蛋白。本领域中已对单体CEACAM1 Fc融合蛋白进行了描述，参见例如 Biotoni等，PNAS 2004 101:9763-8,以引用的方式将其并入本文。在一些实施方式中， CEACAM1抑制药剂不为可溶性CEACAM1多肽的二聚体形式或者CEACAMIFc多肽的二聚体形 式。
[0053] 最长的异形体CEACAM1-4L(异形体1)具有526个氨基酸，具有如下序列：
[0054]
【主权项】
1. 一种用于在受试者中增强免疫应答或降低T细胞耐受的组合物，所述组合物含有选 自于以下药剂所组成的组中的至少两种药剂： CEACAM1抑制药剂、PDl抑制药剂和LAP抑制药剂。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述两种药剂为CEACAM1抑制药剂和HH抑制药 剂。
3. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述两种药剂为CEACAM1抑制药剂和LAP抑制药 剂。
4. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述两种药剂为PDl抑制药剂和LAP抑制药剂。
5. 如权利要求1所述的组合物，所述组合物包含CEACAM1抑制药剂、PDl抑制药剂和 LAP抑制药剂。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的组合物，所述组合物包含双特异性药剂，所述双特 异性药剂含有作为CEACAM1抑制药剂的第一部分和作为PDl抑制药剂的第二部分。
7. 如权利要求1-5中任一项所述的组合物，所述组合物包含双特异性药剂，所述双特 异性药剂含有作为CEACAM1抑制药剂的第一部分和作为LAP抑制药剂的第二部分。
8. 如权利要求1-5中任一项所述的组合物，所述组合物包含双特异性药剂，所述双特 异性药剂含有作为LAP抑制药剂的第一部分和作为PDl抑制药剂的第二部分。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中，所述抑制药剂中的一种或多种为抑 制性核酸。
10. 如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中，所述抑制药剂中的一种或多种为抗 体试剂。
11. 如权利要求10所述的组合物，其中，所述抗体试剂结合选自于由以下靶标所组成 的组中的靶标： CEACAMUPD1 和 LAP。
12. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述抗体试剂抑制由所述靶标介导的信号转 导。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中，所述CEACAM1抑制药剂结合具有 SEQ ID NO: 32中所示序列的CEACAM1分子或者SEQ ID NO: 32的等位基因变体或剪接变体。
14. 如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述CEACAM1抑制药剂结合 CEACAM1配体相互作用位点。
15. 如权利要求14所述的组合物，其中，所述CEACAM1抑制药剂结合至氨基酸残基，所 述氨基酸残基对应于SEQ ID NO:32的氨基酸残基1-429中的任意氨基酸残基。
16. 如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中，所述CEACAM1抑制药剂结合 CEACAM1的胞外结构域。
17. 如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中，所述CEACAM1抑制药剂结合 CEACAM1的同嗜性相互作用结构域，并抑制CEACAM1分子的同嗜性相互作用。
18. 如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中，所述HH抑制药剂结合具有SEQ ID NO: 1中所示序列的PDl分子或者SEQ ID NO: 1的等位基因变体或剪接变体。
19. 如权利要求1-12和18中任一项所述的组合物，其中，所述PDl抑制药剂结合HH 配体相互作用位点。
20. 如权利要求19所述的组合物，其中，所述PDl抑制药剂结合至氨基酸残基，所述氨 基酸残基对应于SEQ ID NO: 1的氨基酸残基41-136中的任意氨基酸残基。
21. 如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中，所述LAP抑制药剂结合具有SEQ ID NO:34中所示序列的LAP分子或者SEQ ID NO:34的等位基因变体或剪接变体。
22. 如权利要求1-12和21中任一项所述的组合物，其中，所述LAP抑制药剂结合LAP 配体相互作用位点。
23. 如权利要求22所述的组合物，其中，所述LAP抑制药剂结合至氨基酸残基，所述氨 基酸残基对应于SEQ ID NO:33的氨基酸残基218。
24. -种用于对慢性疾病进行治疗的方法，所述方法包括向有治疗需要的受试者给予 有效量的权利要求1-23中任一项所述的组合物。
25. 如权利要求24所述的方法，其中，所述慢性疾病选自于由下述疾病所组成的组： 癌症、持续感染和慢性病毒感染。
【专利摘要】本文所述的技术涉及用于在受试者中增强免疫应答和/或降低T细胞耐受的组合物和方法。在一些实施方式中，本文所述的技术涉及给予CEACAM1、PD1和/或LAP中的两种以上的抑制剂，从而例如协同降低T细胞耐受。
【IPC分类】A61P31-12, A61P35-00, A61K39-395, A61P37-00, A61K31-7088
【公开号】CN104853776
【申请号】CN201380065223
【发明人】理查德·S·布鲁姆伯格, 黄郁华
【申请人】布里格姆及妇女医院股份有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年10月11日
【公告号】CA2887528A1, EP2906241A1, US20150273056, WO2014059251A1