一种黄连总生物碱阴道用凝胶剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种凝胶剂，特别涉及一种黄连总生物碱阴道用凝胶剂。
【背景技术】
[0002] 外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis, VVC)是一种常见的外阴阴 道炎症性疾病。近年来，随着临床上抗生素的广泛使用、应用口服避孕药女性的增多、糖 尿病发病率增加等因素，致使VVC的发病及其复发呈明显上升趋势。据国外流行病学资 料统计：5%的VVC患者每年发作在4次或4次以上，成为复发性外阴阴道假丝酵母菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis, RVVC)。因此，VVC的反复发作成为临床上迫切需 要解决的问题。
[0003] 黄连系毛莨科植物黄连（Coptis chinensis Franch.)、三角叶黄连（Coptis deltoidea C. Y. Cheng et Hsial)或云连（Coptis teeta Wall.)的干燥根莖，在我国已经 有很长的临床应用历史，其有效成分主要为生物碱类。
[0004] 现有国内相关文献可见黄连总生物碱明胶微球[贾永艳，袁玉霞，周宁等.黄 连总生物碱明胶微球的制备工艺优选[J]，中国实验方剂学杂志，2013, 19(11) :11-13.]、 PH依赖型黄连总生物碱结肠靶向微丸[凌霄，胡元利，陈飞龙等.pH依赖型黄连 总生物碱结肠靶向微丸的制备及其体内外释放性能评价[J].中国实验方剂学杂 志，2014, 20(21) :24-27.]、黄连软膏[关志宇，陈丽华，王森等.黄连软膏制备工艺优选 [J].中国实验方剂学杂志，2012, 18 (17) : 36-38.]等口服或经皮给药制剂，未见相关阴道 用制剂。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种黄连总生物碱阴道用凝胶剂，作为局部用药，使药效 集中于阴道局部，避免了 口服用药所造成的首过效应及肝脏、肾脏毒性，也延长了药物在阴 道内的滞留时间，同时解决了在VVC及RVVC治疗中因化学药所造成的日益严重的耐药性及 高复发率问题，达到提高治疗效果的目的。
[0006] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0007] -种黄连总生物碱阴道用凝胶剂，由以下质量百分比计的原料组分混合制成：黄 连生物碱6 %~24 %，凝胶基质0. 05 %~30 %，保湿剂0. 5 %~45 %，pH缓冲液余量；凝胶 剂pH控制在3. 8~5.0。
[0008] 凝胶剂是药物与凝胶材料可以制成均一、混悬的乳胶稠厚液体或半固体的制剂； 具有良好的组织相容性，在给药部位滞留时间长；同时可起到贮存药物，防止药物受环境影 响等作用。原位凝胶即在位凝胶，是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转 变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。原位凝胶剂具有以下特征：无毒性，弓丨 起的炎性反应程度低；有良好的载药性能和足够的载药容量；较高的机械强度和丰富的网 络结构；合适的降解速率和降解动力学特征。
[0009] 本发明的凝胶剂作为局部用药，使药效集中于阴道局部，避免了口服用药所造成 的首过效应及肝脏、肾脏毒性，也延长了药物在阴道内的滞留时间，同时解决了在VVC及 RVVC治疗中因化学药所造成的日益严重的耐药性及高复发率问题，达到提高治疗效果的目 的。
[0010] 作为优选，所述黄连生物碱为黄连总生物碱，所述黄连总生物碱阴道用凝胶剂由 以下质量百分比计的原料组分混合制成：黄连总生物碱6%~24%，凝胶基质0.05%~ 30 %，保湿剂0. 5 %~45 %，pH缓冲液余量。本发明以黄连总生物碱为主要药物成分，能够 起到良好的抗菌消炎作用，同时能够促进阴道有益菌的生长，从而防止了假丝酵母菌性阴 道炎的再发和复发。
[0011] 作为优选，所述黄连生物碱包括黄连总生物碱和配伍中药提取物，所述黄连总生 物碱阴道用凝胶剂由以下质量百分比计的原料组分混合制成：黄连总生物碱3%~12%， 配伍中药提取物3 %~12%，凝胶基质0. 05%~30 %，保湿剂0. 5%~45 %，pH缓冲液余 量。优化的，本发明以黄连总生物碱为主要药物成分，同时搭配其它中药提取物，协同发挥 功效，能够起到良好的抗菌消炎作用，同时能够促进阴道有益菌的生长，从而防止了假丝酵 母菌性阴道炎的再发和复发。
[0012] 作为优选，所述黄连总生物碱的制备方法为：取黄连中药材粉碎至粒度为20~60 目，经8~12倍重量水水煎提取2~3次，每次1~2h，得到黄连水煎液，于60~70 °C减 压浓缩后，于4000~6000rpm离心6~15min，取上清液加入蒸馏水得黄连水提液，其中黄 连总生物碱含量为26~27mg/mL ;黄连水提液上DlOl大孔吸附树脂柱，纯水除杂，乙醇洗 脱收集洗脱液，喷雾干燥后得到黄连总生物碱。采用本发明特定方法制备的黄连总生物碱， 治疗效果好。
[0013] 作为优选，所述配伍中药提取物选自蛇床子素、白花蛇舌草总黄酮、芦荟多糖、甘 草酸中的一种或几种。选择这些中药提取物，与黄连总生物碱搭配增效作用明显。
[0014] 作为优选，所述凝胶基质为水性凝胶基质或油性凝胶基质，所述水性凝胶基质选 自明胶、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、刺梧桐树胶、淀粉、脱乙酰壳多糖、羧甲基纤 维素钠、羟丙甲基纤维素（HPMC)、羟乙基纤维素（HEC)、羟丙基纤维素（HPC)、甲基纤维素 (MC)、聚卡波非妈（polycarbophil)、卡波姆（Carbopol)、外源凝集素中的一种或几种；所 述油性凝胶基质选自液体石蜡、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅、铝皂、锌皂中的一种或几种。
[0015] 作为优选，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或几种。
[0016] 作为优选，所述pH缓冲液选自柠檬酸钠缓冲液、醋酸缓冲液、磷酸缓冲液、枸橼酸 缓冲液中的一种。
[0017] 一种黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂，由以下质量百分比计的原料组分混合制 成：黄连总生物碱3%~12%，蛇床子素1%~4%，芦荟多糖1%~4%，白花蛇舌草总黄酮 1 %~4 %，原位凝胶基质0· 05 %~50 %，保湿剂0· 5 %~21 %，pH缓冲液余量；pH范围在 3. 8 ~5. 0〇
[0018] 本发明更为优化的方案，在普通凝胶剂的基础上，开发了原位凝胶剂，以中药黄连 活性成分黄连总生物碱为主药，配伍蛇床子、白花蛇舌草、芦荟中的活性成分，应用新型给 药系统，将药物采用液体形式给药进入腔道后发生相转变，使药物与阴道粘膜紧密接触，便 于腔道给药，提高了制剂的抗排出能力，消除或减少药物渗漏，避免了普通阴道制剂崩解或 溶解后连同药物一起流失而影响疗效、污染衣物及患者的外阴烧灼等不适感等问题。
[0019] 作为优选，所述原位凝胶基质选自泊洛沙姆、聚卡波非钙、卡波姆、木葡聚糖、壳聚 糖中的一种或几种；所述pH缓冲液选自柠檬酸钠缓冲液、醋酸缓冲液、磷酸缓冲液、枸橼酸 缓冲液中的一种。
[0020] 本发明黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂，间隔12小时给药一次，可实现恒速释 药，提高疗效，减少毒副作用，减少给药次数，提高患者顺应性。
[0021] 本发明的黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂，要使药物能在给药系统中缓慢释放， 原位凝胶基质的用量是关键。如：泊洛沙姆407是研宄较多的温敏型成胶材料，不仅有良好 的生物相容性，而且能增加难溶性药物的溶解度，不足之处是在需要较高浓度条件下才能 形成原位凝胶，且相转变时温度较低，一定程度上限制了其实际应用。泊洛沙姆与聚丙烯酸 类材料，如卡波姆合用，两者发生交互作用形成互穿聚合物网络结构，可以提高凝胶强度和 黏附强度，并可以协同控制药物的释放。此外，卡波姆有较强的生物黏附特性，可延长药物 与粘膜的相互作用时间，延长制剂在给药部位的停留、释放时间，从而促进药物吸收，提高 疗效。因此，本发明最优配方为：一种黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂，由以下质量百分比 计的原料组分混合制成：所述的黄连总生物碱5%~7%，蛇床子素1. 5%~3%，芦荟多糖 1. 5%~3%，白花蛇舌草总黄酮1. 5%~3%，泊洛沙姆10%~20%，卡波姆0. 2%~8%， 保湿剂3%~10%，pH缓冲液余量；pH范围在3. 8~5. 0。
[0022] 本发明的黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂与普通阴道制剂相比，药物基本按照零 级释放速度释放，血药浓度更加平缓稳定，提高其临床疗效与安全性，减少毒副作用；而且 减少给药次数，增加患者服药顺从性。
[0023] 本发明的黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂