黄连碱类生物碱衍生物及其抗溃疡性结肠炎的用途
【专利摘要】本发明涉及以黄连碱季铵盐为原料经衍生化反应获得的新的13-取代黄连碱季铵盐类衍生物、13-取代二氢黄连碱类生物碱衍生物和13-取代四氢黄连碱类生物碱衍生物、其制备方法及其药物用途；其药物用途特征是：所述黄连碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐在分子水平的活性测试实验中分别显示出一定的或较显著的xbpl启动子转录激活效应，是在治疗溃疡性结肠炎方面具有较高药用价值的化合物。
【专利说明】黄连碱类生物碱衍生物及其抗溃疡性结肠炎的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及以黄连碱季铵盐为底物经多种衍生化反应获得的新的黄连碱类生物 碱衍生物、其制备方法及其抗溃疡性结肠炎的药物用途。具体黄连碱类生物碱衍生物或其 生理上可接受的盐包括13-取代黄连碱季铵盐类衍生物、13-取代二氢黄连碱类生物碱衍 生物和13-取代四氢黄连碱类生物碱衍生物。本发明属属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 溃瘍性结肠炎（Ulcerative colitis, UC)属慢性非特异性炎性肠道疾病，临床上 具有迁延发作、难于根治、亦伴发恶变等特点，是一种公认的严重影响易患人群生活质量甚 至威胁生存的恶性疾病。我国UC临床上发病率为每年1. 2-20. 2例/ 10万人，并且其患病 率每年7. 6-206例/ 10万人；从世界范围看，北欧和北美的人群发病率更高，而亚洲地区发 病率相对较低；但我国溃疡性结肠炎发病率有逐年上升趋势，其原因有待探讨[池肇春，溃 疡性结肠炎发病的分子机制进展，中国医师进修杂志，2012, 35( 19)1-3]。此外，部分UC病 人会出现恶性变，最终发展为UC癌性变，出现肠道腺体重度发育不良和结、直肠的肿瘤。目 前在对UC的治疗中，即便是在达到显效的治疗方面，也极其缺少药物和其它疗法，更没有 根治的方法；临床仅有美沙拉嗪（5-氨基水杨酸，为SASP治疗溃疡性结肠炎的活性成分)、 免疫抑制剂和类固醇激素等少数几类药物。它们虽具有一定疗效，但仍经常复发，并各自存 在较严重的不良反应。因此，寻找和发现特异性高、治疗效果佳和副作用小的抗UC新药具 有显著的必要性。
[0003] 在医学上，UC的病因和发病机制虽有多种学说，但至今仍未完全明确。本发明从 UC属于炎性肠道疾病（Inflammatory bowel disease, IBD)的范畴出发，通过广泛查阅文 献，探讨UC的病因，为建立新的药理模型奠定基础。目前临床上较常见的IBD包括克罗恩 病（Crohn' s disease，CD)和溃疡性结肠炎，都具有发病率高、病程长、病情反复发作等临 床特点。虽然经过几十年的研究与观察，学术界有观点认为此两种疾病在病因学、免疫学、 分子机制、病理及治疗等方面有许多差异，但也存在许多共同点。一项新近的研究发现，基 因因素可能是诱发IBD的重要病因：与肠道上皮细胞内的非可控性内质网应激反应相关的 下游关键转录因子X-box-binding proteinl(缩写为xbpl)的功能异常与IBD的发病有着 密切联系（Kaser A et al，Cell2008，134(5):743-756)。患有 IBD 的病人通常在 xbpl 基因 的编码区会出现某些变异，从而使病人对IBD的诱发因素愈发敏感。xbpl表达的缺失或下 调会促进IBD的发生和加重IBD病情的发展。因此，xbpl可能成为治疗IBD潜在的、新的 药物作用靶点。然而，目前有关治疗IBD药物研发中以xbpl作为药物作用靶点的化学药物 单体还未见报道。
[0004] 本发明通过建立以Xbpl基因为作用靶点的体外药物筛选模型，结合双荧光素酶 报告基因、实时定量聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction, PCR)和蛋白质印迹 (Western Blot)法等细胞和分子生物学研究手段，从xbpl的基因转录调控、mRNA表达及蛋 白合成等不同层面寻找并发现xbpl的选择性激动剂。
[0005] 本发明通过对黄连碱季铵盐进行结构修饰，得到了一系列黄连碱类生物碱衍生物 或其生理上可接受的盐，其重要特征在于，通过分子水平的药效学实验，证实了这些黄连碱 类生物碱衍生物分别显示出一定的或较显著的xbpl启动子转录激活效应，是在治疗溃疡 性结肠炎方面具有较高药用价值的化合物。此外，与底物比较，这些黄连碱类生物碱衍生 物的溶解性能均增强，使它们在底物不易溶解的一些溶剂中均较易溶解或溶解性得到明显 改善。
【发明内容】
[0006] 本发明解决的技术问题是提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物，即通式I- V所示 的黄连碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
[0008] 本发明第一方面提供了一种通式I- V所示的黄连碱类生物碱衍生物或其生理上 可接受的盐。
[0009] 本发明第二方面提供了通式I- V所示的黄连碱类生物碱衍生物或其生理上可接 受的盐的制备方法。
[0010] 本发明第三方面提供了通式I- V所示的黄连碱类生物碱衍生物或其生理上可接 受的盐的药物组合物。
[0011] 本发明第四方面提供了通式I- V所示的黄连碱类生物碱衍生物或其生理上可接 受的盐的治疗抗溃疡性结肠炎的用途。
[0012] 本发明第一方面提供的通式I- V所示的黄连碱类生物碱衍生物或其生理上可接 受的盐如下：
[0013] (1)如通式I所示的黄连碱类生物碱季胺盐衍生物：
[0014]
【权利要求】
1. 如通式I所示的黄连碱类生物碱季胺盐衍生物：
其中，Γ为季铵盐负离子，可选自卤素负离子、硫酸根负离子； R13选自CH2OR13'并且R13'选自H或脂肪经基，并且R 13'经基通式为CnH2n+1，n选自1_13 的整数，或R13'脂肪烃基通式为CmH2m+ m选自2-13的整数； 或R13选自COOR13'并且R13'选自H或烃基，并且R13'烃基通式为C nH2n+1，η选自1-5的 整数； 或R13选自CH2COOR13'并且R13'选自H或烃基，并且R 13'烃基通式为CnH2n+1，η选自1-5 的整数。
2. 如通式II所示的黄连碱类生物碱季胺盐衍生物：
其中，为季铵盐负离子，可选自卤素负离子、硫酸根负离子等；R132选自Η、三氟甲基、 氰基、羟基、氨基、硝基、苯基、亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、卤素、C1-C4的烷基，C1-C4的 烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷酰基、C1-C4的烷酰氧基；上述C1-C4的烷基，C1-C4的 烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷酰基、C1-C4的烷酰氧基中的烷基是直链或支链。
3. 如通式III所示的二氢黄连碱类生物碱衍生物：
其中，R133选自Η、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、苯基、亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧 基、卤素、C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷酰基、C1-C4的烷酰 氧基；上述C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷酰基、C1-C4的烷酰 氧基中的烷基是直链或支链。
4. 如通式IV所示的四氢黄连碱类生物碱衍生物：
其中，R134选自CH2COR13'并且R13'选自OH或烃氧基，并且R 13'烃氧基通式为OCnH2n+1， η选自1-13的整数。
5. 如通式V所示的四氢黄连碱类生物碱衍生物：
其中，R135选自Η、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、苯基、亚甲二氧基、1，2_亚乙二氧 基、卤素、C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷酰基、C1-C4的烷酰 氧基；上述C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷硫基，C1-C4的烷酰基、C1-C4的烷酰 氧基中的烷基是直链或支链。
6. 如权利要求1-5所述的各种黄连碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐，其特征 在于所述化合物选自如下式1-24新化合物群组中之一所示的结构：
7. -种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-6中任一项的化合物和 常用的药用载体。
8. 权利要求1-6中任一项的化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
【文档编号】C07D491/22GK104211709SQ201310207277
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】秦海林, 王文杰, 张志辉, 吴练秋, 邓安捃, 于金倩, 李志宏 申请人:中国医学科学院药物研究所