专利名称：一种新型吲哚三氮唑类生物碱及其制备方法和抗真菌用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种新颖骨架的吲哚三氮唑生物碱类抗真
菌化合物-吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4,3-a]-3,
4-dihydro-^-carboline)的制备方法和在医药领域中的抗真菌用途。具体涉及从芸香科 (Rutaceae)吴茱萸属(Evodia)植物吴茱萸中提取分离得到的一系列吲哚喹唑啉类生物 碱，其中化合物瑞特西宁经过胼化反应得到一种本发明所述的新颖骨架的吲哚三氮唑生物 碱类化合物，在制备抗真菌药物方面，该化合物显示强的抗真菌活性。
背景技术：
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移 植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加， 致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重 大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、 易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治 疗需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛留醇14α 去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁β _(1，3)_葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今还未见 有吲哚三氮唑生物碱类化合物及其抗真菌活性的报道。芸香科(Rutaceae)吴茱萸属(Evodia)全世界约有150种，分布于亚洲、 非洲东部和大洋洲。我国有20种5变种，其中多数为民间常用中草药，早在《神农 本草经》中就有吴茱萸的记载，应用历史悠久，临床效果显著。吴茱萸属中的吴茱萸 (Evodia rutaecarpa(Juss. )Benth)> ^ J^1 (Evodia rutaecarpa(Juss. )Benth var. officinalis (Dode) Huang) Ipal ^ ^ ^ (Evodia rutaecarpa (Juss. ) Benth var. bodinieri (Dode)Huang)已作为法定中药列入我国药典2005年版中，具有散寒止痛、降逆 止呕、助阳止泻、疏肝解郁、行气止痛之功效，颇受人们的关注。吴茱萸属的主要化学成分生物碱类、苦味素类、黄酮类、苯并吡喃酮类、降倍半萜 类、挥发油等。主要药理活性有扩张血管、降压、强心、止泻、收缩子宫、杀虫、抗菌、抗病毒、 抗溃疡、抗胆碱酯酶、抗遗忘症和抗肿瘤作用。分别对生吴茱萸和甘草制吴茱萸进行了系统的研究，首先应用HPLC技术分别进 行了主要成分的含量测定及组分的确定，其次分别进行了化学成分的提取分离及结构鉴 定，从生吴茱萸和甘草制吴茱萸中分离得到大量的瑞特西宁(rhetsinine，化合物1)，是吲 哚喹唑啉生物碱类化合物，通过胼化反应得到本发明所涉及的新颖骨架的吲哚三氮唑生物 碱类抗真菌化合物。
发明内容
本发明提供一种高效、低毒、广谱的新颖骨架的吲哚三氮唑生物碱类抗 真菌化合物——吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methylaniline]-triazolo[4,3-a]-3,4-dihydro-^-carboline)的制备方法和在医药领域中的抗真菌用途。本发明公开了具有下列新型母核的吲哚三氮唑生物碱类化合物，其结构通式如 下
权利要求
1. 一种新型吲哚三氮唑类生物碱及其制备方法和抗真菌用途，具有下列新颖母核的吲 哚三氮唑生物碱类化合物，其特征在于该类化合物的结构通式为
2.根据权利要求1所述的新骨架吲哚三氮唑生物碱类化合物，其特征在于R1= R3 = R4 = H，R2 = CH30
3.根据权利要求2所述的新骨架吲哚三氮唑生物碱类化合物，为以下结构
4.权利要求1-3所述的新型骨架化合物的制备方法，其特征在于以芸香科(Rutaceae) 吴茱萸属(Evodia)植物吴茱萸(Evodia rutaecarpa (Juss. ) Benth)、石虎(Evodia rutaecarpa (Juss. ) Benth var. off icinalis (Dode) Huang) Ipal ^ ^ ^ (Evodia rutaecarpa (Juss. ) Benth var. bodinieri (Dode)Huang)为原料，经石油醚脱脂或没有经石 油醚脱脂的原料；用醇或含水的醇提取；减压浓缩至流浸膏；加水分散至混悬液，依次用石 油醚(60-90°C )、氯仿、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，或加酸水捏溶至混悬液，酸水用 乙酸乙酯或氯仿萃取，萃取后的酸水加氨水碱化，用氯仿或乙酸乙酯萃取，得总生物碱较集 中的浸膏，最后碱水调至中性用正丁醇萃取。氯仿或乙酸乙酯萃取部位经反复通过硅胶或 球形硅胶、氧化铝常压(LC)、低压(LPLC)和中压柱层析(MPLC) ；Sephadex LH-20 (Sep.)凝 胶柱层析；大孔树脂D101、AB-8、或HP-20分段柱层析；反相材料ODS中的一种或几种反复 柱层析和重结晶等手段分离纯化得到化合物1。
5.权利要求4所述的提取溶剂为碳1-4的低级醇及其水稀释液，此外还包括石油醚、氯 仿、乙酸乙酯、丙酮及其混合物。
6.权利要求4所述的化合物1为瑞特西宁(rhetsinine)，是吲哚喹唑啉生物碱类化合 物，其结构如下
7.权利要求1-3所述的新型骨架化合物是从权利要求4、6所述的化合物1中衍生而得 到的。
8.权利要求1-3所述的新型骨架化合物与医学上可接受的药用辅料组成药物制剂。
9.权利要求8所述的制剂剂型是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射剂。
10.权利要求1-3所述的新型骨架化合物用于制备抗真菌药物的用途。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，公开了一种新颖骨架的吲哚三氮唑生物碱类抗真菌化合物，即吴茱萸三氮唑碱(3-[2-N-methyianiline]-triazolo[4，3-a]-3，4-dihydro-β-carboline)，是一类全新骨架化合物。本发明还涉及该化合物的制备方法及其在医药领域中的用途，尤其是该化合物具有很强的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽等优点，为深入研究和开发新的抗真菌药物开辟了新的途径，可用于制备新的抗真菌药物。
文档编号C07D471/14GK102093357SQ20111000492
公开日2011年6月15日 申请日期2011年1月12日 优先权日2011年1月12日
发明者冯煦, 单宇, 印敏, 孙浩, 王奇志, 王鸣, 管福琴, 赵兴增, 赵友谊, 陈雨 申请人:江苏省中国科学院植物研究所