临时血管支撑架和刻划装置的制造方法
【专利说明】临时血管支撑架和刻划装置 其他申请的夺叉引用
[0001] 本申请要求提交于2012年11月15日的美国临时申请号61/796, 596的权益，该 申请通过引用而并入于此。
[0002] 本申请涉及共同未决和共同拥有的、提交于2010年6月10日的美国专利申请号 12/813, 339,该申请要求提交于2009年8月13日的美国临时申请号61/274, 165以及提交 于2009年9月21日的美国临时申请号61/277, 154的权益，上述申请的公开内容通过引用 而并入于此。
[0003] 本申请还涉及共同拥有的美国专利号6, 238, 412,该专利的公开内容通过引用而 并入于此。
【背景技术】
[0004] 自1976年以来，球囊血管成形术已经成为一种流行的治疗血管闭塞的方法。就普 通球囊血管成形术（plain old balloon angioplasty，POBA)而言，存在具有即时的次佳效 果的患者显著子集，所述即时的次佳效果与包括血管夹层、不完全的斑块压缩、不良管腔增 益以及血管急弹性回缩等对血管的创伤有关。由于这些次佳的即时效果而开发了其他手段 来治疗血管狭窄。血管内支架得到了广泛采用，从而解决血管成形术的急性问题并将再狭 窄率从POBA的50-60%降低到这些金属裸支架（bare metal stent，BMS)的30-35%。
[0005] 由于BMS的再狭窄率通常是不可接受的，因此使用药物洗脱支架（drug eluting stent，DES)来抑制再狭窄。这些装置将冠脉循环中的再狭窄率降低到20%左右或更低。 然而，DES极其昂贵并且可能导致血栓形成，而这被证明可能是致命的。此外，DES在外周循 环中不是特别有效。每个价值超过$3000的药物洗脱支架的费用显著增加了美国医疗卫生 的总成本。最后，不仅支架成本高昂，而且在支架植入之后至少一年中会日常使用昂贵并潜 在有害的药物。
[0006] 再狭窄是从血管成形术到支架置入术以及甚至外科手术的所有血管介入的薄弱 环节。各种药物可以预防再狭窄。首要问题是如何以可用的最具成本效益的方式最佳地递 送药物，同时产生良好的患者效果并预防并发症。
[0007] 由于多变的斑块形态和组成，由常规POBA提供的应力可能是不可预测的，并且经 常需要频繁的高压球囊膨胀以便成功地提供足够的应力来使斑块破裂。当斑块确实在高压 下压缩时，球囊往往将会以明显的暴胀（十分之一秒）而非常迅速地扩张至其全尺寸，非常 迅速地扩张血管壁因而经常使平滑肌细胞破裂。频繁发生夹层以及对平滑肌细胞的不可修 复的损伤一一平滑肌细胞没有机会逐渐拉伸和变形以保持其完整性。
[0008] 因此，降低使斑块断裂的压力的方法和装置往往将会产生动脉壁的更慢和更平缓 的拉伸。这样的更慢的拉伸可以减少对血管的创伤程度。
[0009] 沿着血管成形术球囊的外部的一个丝线或多个丝线（有时亦称为伙伴丝线 (buddy wire))可以沿着丝线产生约为常规球囊表面的120倍的应力聚焦区域，并且来自 外部丝线的应力图案延伸到斑块中而不是像常规球囊那样集中于表面上。应力图案通常比 常规球囊的情况更少地依赖于斑块的形态和组成。换言之，应力可能是更可预测而集中的， 并且需要较低的球囊压力来压缩斑块。临床研宄已经证实，当与常规POBA导管对比时，伙 伴丝线技术在较低球囊压力下压缩斑块，导致较少的夹层，具有更小的弹性回缩和具有更 大的管腔增益，以及趋向于更低的再狭窄率。
[0010] 最近，已经引入了切割和刻划（scoring)球囊，从而扩展了这些概念。一种这样的 球囊沿着球囊边缘使用若干个剃刀式刃片。刻划球囊可以采用若干个放置于球囊之上的 0. 005至0. 007英寸撑杆。这两种球囊类型在商业上都是成功的。它们通常用于治疗复杂病 灶或斑块修正。当被采用作为在支架植入之前的预扩张时，刻划球囊已被证明实现比POBA 多50%的管腔增益。当与POBA对比时，这样的手术可以显著减少夹层的数目。刻划球囊还 被证明不从病灶滑落，而这是POBA的一个问题。刻划球囊还可能在软斑块、纤维斑块和钙 化斑块中比POBA更有效，并且已被推荐作为治疗复杂病灶中的斑块修正策略。因此，刻划 球囊的使用导致了无意支架置入或非计划支架置入（通常称为抢救性支架置入）的非常低 的发生率。
[0011] 延长的膨胀时间会改善POBA的即时效果，使之具有更少的夹层、更少的诸如支架 置入等进一步介入以及更少的再狭窄。另一方面，其他研宄并未显示出通过延长的膨胀时 间造成的长期效果的改善，这可能是因为它们的延长的膨胀是治疗夹层的结果。目前，尚未 进行或发表过同时评价斑块修正和延长的膨胀时间的研宄。
[0012] 虽然这些机械策略已导致了 POBA的急性并发症的可测量的改善，但POBA中有前 途的进步是药物洗脱球囊（DEB)的问世。DEB是涂有诸如紫杉醇等抗增殖药物的POBA球 囊。所述药物在相当短的球囊膨胀期间递送，并且已被证明在长达6天之后仍然存在于平 滑肌细胞中。来自DEB的药物基本上覆盖斑块/血管壁的100%，与此对比，使用药物洗脱 支架仅覆盖斑块/血管壁的15-20%。与在治疗冠状动脉支架内再狭窄中的DES相比，DEB 似乎更优选。在THUNDER试验（由德国图宾根的University Hospital Tuebingen主办， 报道于 The New England Journal of Medicine, volume 358:689-699, Februaryl4, 2008 ,Number 7)中，将外周血管系统中的DEB与POBA进行了对比。DEB非常有效，并且在2年 时，使用DEB的靶病灶血运重建率仅为15%，与之相比，使用POBA的靶病灶血运重建率为 59%。该领域中的大多数专家预计DEB在冠脉循环中的一般使用效果是在药物洗脱支架的 范围内，即，约20%左右的再狭窄率。这样的比率留下了相当大的改进空间。
[0013] 因此，机械策略和药物策略均已显示出在以球囊血管成形术治疗血管病灶中的优 势。机械策略通过对血管造成更少的损伤而有效地解决了急性问题或即时问题，而药物洗 脱球囊的药物策略则显著减少了再狭窄。
[0014] 此外，最近的实验表明，紫杉醇（一种抗增殖药物）直接向动脉中的输注可能就像 药物洗脱球囊或药物洗脱支架一样有效。这通常是通过采用特别设计用于在血管成形术和 /或支架放置之后在血管成形术或支架放置的部位上的药物输注的导管来完成的。这种类 型的导管通常具有两个球囊一一一个近端球囊和一个远端球囊。在封闭系统中的所述两个 球囊之间输注药物或其他药剂，所述药物输注在血管成形术、支架放置或其他治疗手术之 后进行。这通常需要对药物递送之前所采用的血管成形术球囊或支架递送导管的移除，以 及用以递送药物的单独装置的后续放置。这可能会出现问题，不仅是由于额外装置的成本， 而且还由于当正在进行调换时血小板粘附于斑块中的裂缝上以及动脉壁中的小损伤区域 周围，因而阻止了一些药物被递送至需要该药物的壁。此外，仅将药物输注到先前已经扩张 的空间中的话，存在非常小的压力迫使药物进入壁中。在治疗手术和药物递送步骤之后，药 物继而被释放至下游。
[0015] 在美国专利号5, 059, 178中，Ya等人描述了一种具有下游球囊导管阻断元件和上 游吸引导管的装置，所述上游吸引导管具有用于从血管移除血栓的球囊阻断元件。所述装 置被用来通过向所述两个球囊之间的空间中注入溶解剂来溶解血栓，并继而通过上游吸引 导管将溶解的血栓从身体中取出。在移除溶解的血栓之后进行任何后续介入或治疗（血管 成形术、支架放置等）。
[0016] 在美国专利6, 022, 366中，Zadno-Azizi等人描述了另一双球囊装置，其类似于上 文由Ya描述的装置，但针对的是栓塞围堵。该装置实际上是三导管灌洗/抽吸系统，并且 还具有最内层下游球囊阻断或堵闭元件和最外层上游球囊堵闭导管，以及这两者之间的中 间导管。碎肩和栓子的灌洗/抽吸通过使用上游球囊堵闭导管与中间导管之间的外通路以 及通过使用中间导管与最内层下游球囊阻断元件之间的内通路而发生。对三个导管的使用 趋向于减小可用于材料抽吸的通路的横截面大小。
[0017] 在美国专利号5, 449, 372中，Schmalz等人描述了一种可以用于在病灶扩张之后 进行支撑的临时支架。
[0018] 在美国专利号6, 450, 989和7, 011，654中，William R. Dubrul和我描述了一种具 有疾病抑制剂的扩张和支撑设备以及使用方法。
[0019] 在美国专利第7, 232, 432号中William R. Dubrul和我描述了一种用于血管成形 术和药物递送的多孔编织结构。
[0020] 以下美国专利和公开也可能是令人感兴趣的：美国专利号8, 454, 636、7, 494, 497、 7, 279, 002、6, 808, 531、5, 797, 935 和 5,766,203，以及美国公开号 2013/0041391、 2011/0082483 和 2005/0080478。
【发明内容】
[0021] 为了解决如何以可用的最具成本效益的方式最佳地递送药物并且同时产生良好 的患者效果并预防并发症的问题，医疗器械行业主要专注于开发抑制对于损伤的血管反应 (再狭窄）的方法和装置，而不是开发造成更少的损伤并因而导致更少的再狭窄的装置。本 发明的一个方面针对既通过使用球囊上的专用编织物的扩张而对血管系统造成较少的损 伤从而造成更少的夹层并以较低的压力造成更均匀的斑块（plaque)瓦解，又向血管壁深 处引入药物的装置和方法；后一种行动通过使用近侧堵闭器和远侧堵闭器，向所述堵闭器 之间的区域中注入药剂（诸如抗增殖药物），以及在所述堵闭器和注入的药剂保持原位的 同时执行介入（诸如球囊血管成形术）来实现。本发明的另一方面还通过使用编织的支架 状结构作为临时或暂时支架，类似于长时间球囊膨胀那样帮助在血管壁上保持压力。因此， 较少的初始损伤和较少的弹性回缩应当导致较少的再狭窄，而递送药物将会进一步减少或 预防再狭窄。
[0022] 通常，介入的即时效果（即时管腔直径和即时残余狭窄百分比）决定了在冠状动 脉或其他血管介入之后的远期效果。本发明的许多实施方式被设计用于改善这两个因素。 在经皮介入中，最佳效果取决于：1)获得伴有较少的夹层和弹性回缩的极佳的锐利血管造 影结果，2)避免对远端血管床的伤害（比如在动脉粥样斑块切除术的情况下），以及3)利 用药物介入来减少平滑肌细胞增殖。本发明的各方面解决所有这三个方面。
[0023] 本发明的许多实施方式针对使用导管组装件来治疗身体的血管通道内的靶部位 的方法，该导管组装件包括近侧堵闭器和远侧堵闭器。所述方法包括以下步骤。在血管通 道堵闭状态下，将近侧堵闭器定位于血管通道内靶部位近侧的第一位置上，从而在所述第 一位置处堵闭血管通道。在血管通道堵闭状态下，将远侧堵闭器定位于血管通道内靶部位 远侧的第二位置上，从而在所述第二位置处堵闭血管通道，并从而限定所述远侧堵闭器与 近侧堵闭器之间的区域。向所述区域中注入药剂。在远侧堵闭器和近侧堵闭器处于其血管 通道堵闭状态并且所述药剂处于所述区域中的同时，在所述靶部位处执行介入。从所述血 管通道移除所述导管组装件。
[0024] 在一些实施方式中，所述介入执行步骤包括抵靠所述血管通道的内壁对扩张装置 (诸如球囊和覆盖该球囊的临时支架结构）进行扩张。在一些实施方式中，使所述球囊塌缩 从而保持所述支架结构在一段时间内抵靠所述内壁扩张，并且在支架结构移除步骤期间从 所述血管通道移除塌缩的球囊和塌缩的支架结构。
[0025] 在许多实施方式中，球囊支架组装件包括具有近端部分和远端部分的导管组装 件。该导管组装件可以包括第一细长构件和第二细长构件。临时支架可以具有近端末端和 远端末端；所述近端末端紧固到沿着所述第一细长构件的第一位置，而所述远端末端紧固 到沿着所述第二细长构件的第二位置。所述临时支架可以是可通过所述第一位置和第二位 置彼此远离的移动而被置于收缩状态。所述组装件还可以包括可膨胀球囊，所述可膨胀球 囊安装至所述导管组装件的远端部分的被所述临时支架所包围的位置处。所述球囊可被置 于膨胀状态（从而将所述临时支架置于扩张状态）和塌缩状态。所述临时支架在所述球囊 移至所述塌缩状态时可以自由保持在所述扩张状态。
[0026] 通过采用所述球囊来扩张所述临时支架，不仅带来所述球囊的压力以供施加于阻 塞物上，而且其作用可以通过叠加的临时支架结构而得到增强。所述临时支架的丝线可以 在斑块上提供聚焦力区域，所述聚焦力区域将会允许用较小的压力来扩张斑块或阻塞物， 从而与经常见于POBA的不受控破裂和夹层相比，产生受控的扩张。可能存在平滑肌细胞的 更平缓的拉伸和更平缓的变形，并且所述平滑肌细胞可能有机会适应这样的拉伸并保持其 完整性，而不是像POBA常出现的情况那样被不可修复地损伤。
[0027] 因此，所述球囊可以发挥两个不同功能：1)其可以扩张斑块或阻塞物（并且由于 叠加的临时支架结构而以更加一致的方式进行扩张），以及2)其可以用比在无球囊的协助 下扩张临时支架结构所能实现的更大的力并以更大的管腔增益来更有效地扩张临时支架。
[0028] 因此，所述球囊连同所述临时支架一起可以能够有效地扩张并继而在扩张之后支 撑被扩张的血管。
[0029] 在一些实施方式中，所述第一细长构件包括外致动器套筒，而所述第二细长构件 包括内球囊导管轴杆，所述球囊安装至该内球囊导管轴杆。在一些实施方式中，所述临时支 架包括多孔编织支架结构。
[0030] 治疗晚期血管疾病是社会所负担的最大医疗卫生开支之一。据预测，在2012年会 有一百万例非冠状动脉血管成形术以及90万例单独的冠状动脉血管成形术。（Millennium Research Group, 2009. American Heart Association,Heart Disease and Stroke Statistics, 2009更新一览）。许多比较简单、较为便宜的介入方法，诸如POBA等，经常不 甚有效，因而必须使用更加复杂和昂贵的替代方案，诸如支架置入和外科手术，这每年会花 费数十亿美元。
[0031] 本发明的使用预计会通过最初造成较少的血管损伤，预防经常需要支架置入的弹 性回缩，以及通过同时施用非增殖药剂预防再狭窄，来改善POBA的效果并且减少或避免对 支架置入和/或外科手术的需要。根据本发明的许多实施方式进行的手术预计费用仅略高 于 POBA0
[0032] 粗略计算表明，由于在2012年里将会进行大约一百九十万例外周血管成形术和 单独的冠状动脉血管成形术（不关联于支架植入），因此本发明的许多实施方式的使用可 以产生每年超过10亿美元的大量成本节省。(Millennium Research Group, 2009. American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics, 2009 更新一览）。通过在 所有病例中用本发明的许多实施方式来代替Ρ0ΒΑ，并将再介入率从一百九十万名患者中的 40% (76万名患者）减少到10% (19万名患者），大约57万名患者将会免于再介入。以每 例手术$5850的医保报销计，将会有每年33亿3千万美元的节省。目前，通常用支架、外科 手术或其