OH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获 得4-溴吲哚-3-乙醛。
[0054] 将I. 0克4-溴吲哚-3-乙醛溶于5. Oml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。 然后向反应物中加入50ml水，冷却至0°C，过滤，避光真空干燥获得4-溴吲哚-3-甲醇，得 率约90 %。
[0055] 将I. 0克4-溴吲哚-3-甲醇加入到pH为5. 5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时， 反应过程通过薄层层析（TLC)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得4,4' -二溴 二吲哚甲烷，得率约85%。
[0056] 【动物实验】
[0057] 材料
[0058] 分别将I3C、D頂、5-氯-吲哚-3-甲醇（5-C1-I3C)、5, 5' -二氯-二吲哚甲 烷（5, 5' -CHHM)、5_戊基-吲哚-3-甲醇（5-C5-I3C)、5, 5' -二戊基-二吲哚甲烷 (5, 5' -C5-DIM)、5_ 甲氧基-吲哚-3-甲醇（5-M0E-I3C)、5, 5' -二甲氧基-二吲哚甲 烷（5, 5' -MOE-D頂)、5_硝基-吲哚-3-甲醇（5-N0-I3C)、5, 5' -二硝基-二吲哚甲 烷（5, 5' -NO-D頂)、N-甲基-吲哚-3-甲醇（N-Me-I3C)、N，Ν' -二甲基-二吲哚甲烷 (N, Ν' -Me-D頂)、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇（N-M0E-I3C)、Ν, Ν' -二甲氧基-二吲哚甲 烷（N, Ν' -MOE-D頂)、2_戊基-吲哚-3-甲醇（2-C5-I3C)、2, 2' -二戊基-二吲哚甲烷 (2,2' -C5-D頂)、2_甲氧基-吲哚-3-甲醇（2-M0E-I3C)、2,2' -二甲氧基-二吲哚甲烷 (2, 2'-M0E-DIM)、l-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇（lBu-2Me-I3C)、l, Γ-二丁基-2, 2'-二 甲基-二吲哚甲烷（1，Γ Bu-2, 2' Me-D頂)、4_ 溴-吲哚-3-甲醇（4-Br-I3C)及 4, 4' -二 溴-二吲哚甲烷（4, 4' -Br-D頂）用玉米油溶解配成2. Omg/ml 口服储液备用。
[0059] 二级昆明钟小鼠，雌雄兼具（雌激素周期小鼠引道上皮模型全部为雌性），体重 23 ~25g〇
[0060] 实验方法
[0061] 将小鼠240只，分成24组每组10只，随机分为正常对照组、模型对照组及分别用 I3C、D頂、5-氯-吲哚-3-甲醇（5-Cl-I3C)、5,5,-二氯-二吲哚甲烷（5,5, -Cl-D頂)、 5-戊基-吲哚-3-甲醇（5-C5-I3C)、5,5,-二戊基-二吲哚甲烷（5,5, -C5-D頂)、5_甲 氧基-吲哚-3-甲醇（5-M0E-I3C)、5,5' -二甲氧基-二吲哚甲烷（5,5' -MOE-D頂)、5_硝 基-吲哚-3-甲醇（5-N0-I3C)、5, 5' -二硝基-二吲哚甲烷（5, 5' -NO-D頂)、N-甲基-叼I 哚-3-甲醇（N-Me-I3C)、N, Ν' -二甲基-二吲哚甲烷（N, Ν' -Me-D頂)、N-甲氧基-吲哚-3-甲 醇（N-M0E-I3C)、N, Ν' -二甲氧基-二吲哚甲烷（N, Ν' -MOE-D頂)、2_戊基-吲哚-3-甲 醇（2-C5-I3C)、2,2' -二戊基-二吲哚甲烷（2,2' -C5-D頂)、2_甲氧基-吲哚-3-甲醇 (2-M0E-I3C)、2, 2' -二甲氧基-二吲哚甲烷（2, 2' -MOE-D頂)、1- 丁基-2-甲基-吲哚-3-甲 醇（lBu-2Me-I3C)、l, Γ -二丁基-2,2' -二甲基-二吲哚甲烷（1，Γ Bu-2,2' Me-D頂）、 4_溴-吲哚-3-甲醇（4-Br-I3C)及4, 4' -二溴-二吲哚甲烷（4, 4' -Br-D頂）治疗的治 疗组。除正常对照组给予相同体积的生理盐水外，其余每组小鼠 ip己烯雌酚，每次0. 2mg/ 只，每日1此，连续3天，即可使小鼠阴道粘膜处于雌激素周期细胞增殖活跃状态，造模成功 后阴道粘膜口红润、增厚、有弹性。
[0062] 给药方法为：从第四天开始，每次灌胃给药容积为每IOg体重0. 2ml，各组动物隔 日一次灌胃给药，至实验第15天摘眼球取血，脱颈椎处死小鼠。
[0063] 观测实验过程中，小鼠的体重、毛发色泽、饮食、排便、行为活动等，同时取阴道上 皮基底细胞在显微镜下观察有丝分裂的情况、对血清1L-10含量进行测定，取平均值详见 下表1。 「00641 衷 1
[0066] 从实验数据可以看出，各治正常对照组、模型对照组、治疗组的小鼠体重变化无明 显影响，动物的状态良好，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物制备的药物对动物生理生 长无明显副作用。检测各组小鼠的血液样本数据，虽然治疗组有升高血清1L-10水平的趋 势，影响不明显。
[0067] 在光学镜下，模型对照组细胞呈多层，出现角化，基底层细胞增生活跃；正常对照 组基底层偶见处于核分裂相的细胞很少；治疗组的基底层处于核分裂相的细胞很少，但是 多余正常对照组。表中计数的处于有丝分裂相的细胞数结果表明，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲 烷及其衍生物制备的药物对抑制基底细胞有丝分裂有显著的作用，因此可以有效抑制银肩 病的治疗。
【主权项】
1. 具有下述结构式（I)的用于吗I噪-3-甲醇在治疗银屑病药物的应用，其中，R1为氨或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R2为氨或C1-C10烷基或C1-C10烧氧 基；R5为氨或面素取代基或硝基；R4、R6、R7均为氨。2. 根据权利要求1所述的吗I噪-3-甲醇在治疗银屑病药物的应用，其特征在于：所述 结构式（I)中，R5为面素取代基或硝基，31、1?2、1?4、1?6、1?7均为氨。3. 根据权利要求1所述的吗I噪-3-甲醇在治疗银屑病药物的应用，其特征在于：所述 结构式（I)中，R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，32、1?4、1?5、1?6、1?7均为氨。4. 根据权利要求1所述的吗I噪-3-甲醇在治疗银屑病药物的应用，其特征在于：所述 结构式（I)中，R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，31、1?4、1?5、1?6、1?7均为氨。5. 具有下述结构式（II)的二吗I噪甲烧在治疗银屑病药物的应用，其中，R1和R1'为氨或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R2和R2'为氨或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R5和R5'为氨或面素取代基或硝基；R4、R6、R7、R4'、R6'、R7'均为氨。6. 根据权利要求5所述的二吗I噪甲烧在治疗银屑病药物的应用，其特征在于：所述结 构式（II)中，R5和贴'同时为面素取代基或硝基，R1、R2、R4、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R6'、 R7'均为氨。7. 根据权利要求5所述的二吗I噪甲烧在治疗银屑病药物的应用，其特征在于：所述结 构式（II)中，R1 和R1' 同时为C1-C10 烷基或C1-C10 烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2'、R4'、 R5'、R6'、R7,均为氨。8. 根据权利要求5所述的二吗I噪甲烧在治疗银屑病药物的应用，其特征在于：所述结 构式（II)中，R2 和R2' 同时为C1-C10 烷基或C1-C10 烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1'、R4'、 R5'、R6'、R7' 均为氨。
【专利摘要】本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗银屑病药物的应用，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生化合物通过抑制基底细胞有丝分裂，可以用于银屑病的治疗。DIM和I3C及其衍生化合物可有效降低银屑病的发病症状，可以成为银屑病的候选药物分子。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。
【IPC分类】A61K31/404, A61P17/06
【公开号】CN104997772
【申请号】CN201510354481
【发明人】张勇
【申请人】安徽四正医药科技有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年6月24日