溶液体系中快速成核、生长成为相对致密、形状规则的球形，所得硫酸氢氯吡格雷为球状I 型晶体，其堆密度和形态等均符合后续制剂工艺要求，产率也相对较高。
[0021] 所述步骤⑴在0~35°C温度范围条件下可以实现，优选的操作温度为10~ 30 0C ；
[0022] 所述步骤（1)中加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8~1. 1:1，优选 0. 95~1. 05:1 ;所述氯吡格雷游离碱的纯度优选95%以上。
[0023] 所述步骤（1)中，由于结晶过程的特殊性，因此硫酸需经稀释后加入体系，所述硫 酸2- 丁醇溶液的浓度为0. 5~2. Omol/L，优选的，所述硫酸2- 丁醇溶液的浓度为0. 6~ 1. Omol/L ;所述游离碱溶液的浓度对产品有一定影响，尽管提高浓度可以一定程度上提高 收率，但我们发现，过高的浓度在结晶过程中容易发生转晶，且所得产品的堆密度也有降低 的趋势；而过低的浓度晶体成核及生长缓慢，收率低。发明人发现，当游离碱溶液的浓度为 0. 02~0. lg/mL时，优选0. 040~0. 065g/mL时，有利于球形晶体的生成。
[0024] 所述步骤（2)可以保持步骤（1)的温度范围，在0_35°C下进行。优选的，所述步 骤（2)采用分段降温，分两步进行：在20~30°C下保温2-4h，后降温至10-20°C继续搅拌 析晶。
[0025] 另外，我们还发现，在其他条件不变的前提下，步骤（2)中的析晶时间延长趋于得 到堆密度偏低的产品，且堆密度、振实密度相差相对较大；析晶时间缩短则趋于得到堆密度 偏高的产品，且堆密度、振实密度相差相对较小。
[0026] 上述方法采用单一的第三类溶剂2- 丁醇为溶剂，相关法律法规（如《化学药物残 留溶剂研究的指导原则》等）对于第三类溶剂的残留具有相对宽松的要求；另外，由于该球 形晶体产品为球形生长机理得到，而并非现有技术方法中的球形聚结机理，因此很大程度 减少了晶体生长过程中对溶剂的包覆，使得其后续的溶剂去除工艺较为简单，其溶剂残留 也相对容易达到后续生产工艺的要求。
[0027] 所使用的硫酸氢氯吡格雷晶体的形态可通过常规的观测方法如扫描电镜（SEM)、 显微镜等即可直观的看出。对于粒径分布也可以采用本领域常用的检测方法进行。
[0028] 本发明所述球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的X-ray粉末衍射谱图在2 Θ为 9. 22±0. 02 °，10. 90±0. 02 °，11.58±0. 02 °，13. 84±0. 02 °，14. 40±0. 02 °， 14. 82±0. 02°，15. 54±0. 02°，23. 16±0. 02°的位置存在衍射峰。所述球形晶体的晶型 还可以采用本领域常规的检测方法，如差热扫描量热仪（DSC)、傅立叶变换红外（FT-IR)等 方法，对所得晶型进行进一步确认。
[0029] 本发明所述方法制备得到的硫酸氢氯吡格雷球形晶体符合后续制剂工艺要求。 具体的，所述球形晶体达到了预设的目的，即改善流动性和可压性，可由粒径、堆密度及振 实密度体现，粉体堆密度采用本领域常规的检测方法如量筒法测定，振实密度也采用本 领域常规的检测方法如量筒敲击法测定（from Ph. Eur2. 9. 34Bulk density and Tapped density)〇
[0030] 本发明的第二个目的在于提供一种前述含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物 组合物的制备、并进一步采用粉末直压工艺压制成含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型固体口 服制剂的方法，所述方法包含如下步骤：
[0031] 1)将原料药与处方量的填充剂，崩解剂和润滑剂等辅料混合均匀；
[0032] 2)将步骤1)所得混粉进行压片，得到素片。
[0033] 为保证压片过程顺利进行，所述步骤2)中压片的硬度宜控制在5~9kgf。
[0034] 可以视制剂需要，选择对所得素片进行包衣，所述包衣材料及包衣工艺均遵从本 领域公知常识，优选的所述包衣材料优选欧巴代（Opadry)。
[0035] 本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
[0036] 1、提供一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物，其粉体性质有利于实 现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象，所得固体口服制剂符合临床用药要求；
[0037] 2、提供一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物的制备、并进一步采用 粉末直压工艺压制成含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型固体口服制剂的方法，该方法可以避 免粉末直压过程中粘冲等不利因素，有利于工业化生产制备硫酸氢氯吡格雷固体口服制 剂。
【附图说明】
[0038] 图1实施例1所得硫酸氢氯吡格雷XRro谱图
[0039] 图2实施例1所得硫酸氢氯吡格雷DSC谱图
[0040] 图3实施例1所得硫酸氢氯吡格雷显微镜照片
[0041] 图4对比实施例1所得硫酸氢氯吡格雷显微镜照片
【具体实施方式】
[0042] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于 此。
[0043] 实施例1
[0044] 取氯吡格雷硫酸氢盐760g(纯度大于99. 0% )分散于IOL二氯甲烷和5L水的混 合液中，加入固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤（1LX2)，无水硫 酸镁除水至溶液澄清。
[0045] 将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于10. 5L的2-丁醇中，将溶 液于25°C下保温。将IOOmL浓硫酸（181g)分散于2. 5L的2-丁醇中在1小时内加入体系中， 将l〇g I晶型晶种分散于IL的2- 丁醇中一并倒入。25°C下保温2. 5h，降温至15°C继续保 温4h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40°C真空烘干I. 0h，得产品610g(2-丁醇残留〈0. 2% )。
[0046] 所得产品XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，显微镜照片如图3所示。
[0047] 实施例2
[0048] 取氯吡格雷硫酸氢盐760g(纯度大于99. 0% )分散于IOL二氯甲烷和5L水的混 合液中，加入固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤（1LX2)，无水硫 酸镁除水至溶液澄清。
[0049] 将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于10. 5L的2-丁醇中，将溶 液于25°C下保温。将IOOmL浓硫酸（181g)分散于2. 5L的2-丁醇中在1小时内加入体系中， 将l〇g I晶型晶种分散于IL的2- 丁醇中一并倒入。25°C下保温2. 5h，降温至15°C继续保 温2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40°C真空烘干I. 0h，得产品560g(2-丁醇残留〈0. 2% )。
[0050] 对比实施例1
[0051] 取氯吡格雷硫酸氢盐760g(纯度大于99. 0% )分散于IOL二氯甲烷和5L水的混 合液中，加入固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤（1LX2)，无水硫 酸镁除水至溶液澄清。
[0052] 将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于10. 5L的2-丁醇中，将溶 液于25°C下保温。将IOOmL浓硫酸（181g)分散于2. 5L的2-丁醇中在1小时内加入体系中， 将l〇g I晶型晶种分散于IL的2- 丁醇中一并倒入。25°C下保温2. 5h，降温至15°C继续保 温8h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40°C真空烘干I. 0h，得产品660g(2-丁醇残留〈0. 2% )。
[0053] 由于析晶时间偏长，从显微镜照片（如图4所示）可看出尽管颗粒形态为球状，但 其表面模糊，说明其表面由细小毛刺覆盖，宏观表现为堆密度、振实密度相对较小。
[0054] 实施例3
[0055] 采用Malvern-3000粒度分析仪对实施例1~2、对比实施例1所得球形硫酸氢氯 吡格雷I晶型的形态进行检测，采用量筒