机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒；
[0070]3.将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
[0071]4.将干颗粒及硬脂酸镁一并置于多项运动混合机中，混合4分钟，混合均匀；
[0072]5.压片；
[0073]6.包衣。
[0074] 实施例8
[0075] 按处方8称取原辅料，按实施例7工艺进行制备。
[0076] 实施例9
[0077] 按处方9称取原辅料，按如下工艺进行制备：
[0078]1.将微晶纤维素、内加羧甲基淀粉钠、内加胶态二氧化硅一并过30目筛，备用；
[0079]2.将微晶纤维素、内加羧甲基淀粉钠、内加胶态二氧化硅、利奈唑胺置于高效湿法 制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒；
[0080] 3.将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
[0081] 4.将外加羧甲淀粉钠、外加胶态二氧化硅合并在一起后过80目筛后与干颗粒一 并置于多项运动混合机中，混合20分钟，混合均匀后将硬脂酸镁加入颗粒中混合4分钟；
[0082] 5.压片；
[0083] 6.包衣。
[0084] 实施例10
[0085] 按处方10称取原辅料，按如下工艺进行制备：
[0086] 1.将微晶纤维素、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加 入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒；
[0087] 2.将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
[0088] 3.将外加羧甲基淀粉钠、外加胶态二氧化硅合并在一起后过80目筛后与干颗粒 一并置于多项运动混合机中，混合20分钟，混合均匀后将硬脂酸镁加入颗粒中混合4分 钟；
[0089] 4.压片；
[0090]5.包衣。
[0091] 实施例11
[0092] 处方组成：
[0093]
[0094] 按上述处方称取原辅料，按如下工艺进行制备：
[0095]1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化娃、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开 启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒，将湿颗粒粉碎整 粒机中整粒；
[0096]2.将整粒后的湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
[0097]3.将干颗粒及硬脂酸镁一并置于多项运动混合机中，混合4分钟，混合均匀；
[0098] 4.压片；
[0099] 5.包衣。
[0100] 实施例12
[0101] 测定预混后物料的混合均匀性，混合均匀性结果如下：
[0102]
[0103] 由上表结果可知，在原辅料预混时加入胶态二氧化硅（实施例2-9)，较原辅料预 混时不加入胶态二氧化硅（实施例1，10)或加入普通的二氧化硅（实施例11)时使原辅料 混合更均匀。
[0104] 实施例13湿颗粒外观形状比较
[0105]
[0106] 由上表结果可知，在原辅料预混时加入胶态二氧化硅（实施例2-9)，能使预混物 所制得湿颗粒大小更均匀，不需经粉碎整粒机或摇摆制粒机整粒处理；而原辅料预混时不 加入胶态二氧化硅（实施例1，10)或加入普通的二氧化硅（实施例11)时湿颗粒大小不均 匀需整粒。
[0107] 实施例14利奈唑胺片含量均匀度测定
[0108] 按照中国药典利奈唑胺片标准项下含量均匀度测定方法测定，结果见下表。
[0109]
[0110] 上表结果显示，在原辅料预混时加入胶态二氧化硅（实施例2-9)，能使原辅料混 合更均匀，产品的含量均匀度更好。
[0111] 实施例15利奈唑胺片在pHl. 0溶液中溶出曲线测定
[0112] 按如下方法测定利奈唑胺片在pHl.O溶出介质中溶出曲线。取本品，照溶出度测 定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以pHl. 0盐酸溶液（取盐酸9ml，用水稀 释至1000ml)为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。5、10、15、20、30分钟时，取溶液 l〇ml，再补加10ml介质于溶出杯中，取出液滤过，加pHl. 0盐酸溶液稀释成每lml中约含利 奈唑胺10yg的溶液，作为供试品溶液；另取利奈唑胺对照品适量，精密称定，用pHl. 0盐 酸溶液制成每lml中约含利奈唑胺10yg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照可 见-紫外分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA)，在251nm的波长处分别测定吸光 度，按对照品比较法计算每片每个时间点的溶出量。溶出结果见下表。
[0113]
[0114] 处方2、3、4体外溶出度显示在处方中加入1~3%的质量百分比的胶态二氧化硅 相比不加入胶态二氧化硅能明显提高利奈唑胺片的溶出；在处方中加入胶态二氧化硅后， 处方中填充剂增加淀粉（处方5、6)体外溶出数据与无淀粉的处方3相比无明显差异，并不 影响利奈唑胺片的溶出；在处方中加入胶态二氧化硅后，处方中填充剂增加乳糖处方（7， 8)体外溶出数据显示，相比处方3差异不大，并不影响利奈唑胺片的溶出；在处方中加入胶 态二氧化硅后，处方3、9、10体外溶出数据显示，处方中胶态二氧化硅和崩解剂的加入方式 (内加、内外加、外加）并不会影响利奈唑胺片的体外溶出；处方11中加入普通的二氧化硅 的崩解效果不如胶态二氧化硅。
[0115] 实施例16利奈唑胺片在pH6. 8溶液中溶出曲线测定
[0116] 按如下方法测定利奈唑胺片在pH6. 8溶出介质中溶出曲线。取本品，照溶出度测 定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以pH6. 8磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 129. 6g和磷酸氢二钾147. 6g，加水溶解并稀释至2000ml，作为贮备液。取贮备液50ml，用 水稀释至900ml)为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。5、10、15、20、30分钟时，取溶液 l〇ml，再补加10ml介质于溶出杯中，取出液滤过，加pH6. 8磷酸盐缓冲液稀释成每lml中约 含利奈唑胺10yg的溶液，作为供试品溶液；另取利奈唑胺对照品适量，精密称定，用PH6. 8 磷酸盐缓冲液制成每lml中约含利奈唑胺10yg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶 液，照可见-紫外分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA)，在251nm的波长处分别 测定吸光度，按对照品比较法计算每片每个时间点的溶出量。溶出结果见下表。
[0117]
[0118] 处方1、2、3、4体外溶出度显示在处方中加入胶态二氧化硅能明显提高利奈唑胺 片的溶出；处方3、5、6体外溶出数据显示在处方中加入胶态二氧化硅后，处方中淀粉并不 影响利奈唑胺片的溶出；处方3、7、8体外溶出数据显示在处方中加入胶态二氧化硅后，处 方中乳糖并不影响利奈唑胺片的溶出；处方3、9、10体外溶出数据显示在处方中加入胶态 二氧化硅后，处方中胶态二氧化硅和崩解剂的加入方式（内加、外加、内外加）并不会影响 利奈唑胺片的体外溶出；处方11中加入普通的二氧化硅的利奈唑胺片体外溶出较加入胶 态二氧化硅所制得的利奈唑胺片慢。
【主权项】
1. 一种II晶型利奈唑胺片，其特征在于，所述利奈唑胺片包含II晶型的利奈唑胺、崩 解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧 甲纤维素钠或交联聚维酮中的一种与胶态二氧化硅的混合，胶态二氧化硅的用量占片重的 1~3% ;填充剂为微晶纤维素、乳糖与微晶纤维素的混合或淀粉与微晶纤维素的混合；粘 合剂为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮中的一种； 润滑剂为硬脂酸、硬脂酸金属盐、氢化植物油和滑石粉中的一种。2. 根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠胶态 二氧化硅的混合，所述填充剂为微晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。3. 根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，所述胶态二氧化硅的型号为 AEROSI Lk4. 根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其处方组成如下： II晶型利奈唑胺 600mg 主药 羧甲基淀粉钠 20-100 mg 崩解剂 胶态二氧化硅 IO-IOOmg 崩解剂 微晶纤维素 90-240 mg 填充剂 羟丙基纤维素 10-50 mg 粘合剂 硬脂酸镁 5-20 _ 润滑剂5. 根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其处方组成如下： II晶型利奈唑胺 600mg 主药 羧甲基淀粉钠 20-50 mg 崩解剂 胶态二氧化硅 10-50 mg 崩解剂 微晶纤维素 120-200mg 填充剂 羟丙基纤维素 10-20 mg 粘合剂 硬脂酸镁 5-10 mg 润滑剂6. 根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其处方组成如下： Π 晶型利奈唑胺 600mg 主药 胶态二氧化硅 16.8mg 崩解剂 微晶纤维素 160.8mg 填充剂 羧甲基淀粉钠 42mg 崩解剂 羟丙基纤维素 12mg 粘合剂 硬脂酸镁 8.4mg 润滑剂7. 权利要求1所述的利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤： 1)将崩解剂、填充剂合并后过筛，制得混合物； 2) 向步骤1)所得混合物、利奈唑胺置于高效湿法混合制粒机中，开机预混，预混后加 入粘合剂溶液，旋转剪切一步制粒； 3) 将湿颗粒置于流化床中干燥，干燥后整粒； 4) 将润滑剂加入步骤3)所得颗粒，置于多向运动混合机中，混合均匀； 5) 将步骤4)所得总混颗粒压片。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)过筛目数为30目。9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述预混时间为4~8分钟， 所述制粒时间为60~120秒钟。10. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述干燥温度为40°C~ 50°C，所述整粒过筛目数为24目筛。11. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述混合时间为3~5分 钟。
【专利摘要】本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，采用了胶态二氧化硅在处方中作为崩解剂使用，采用湿法一步制粒的制备工艺，工序少、操作简便，能够得到溶出度合格，成形性好的Ⅱ晶型利奈唑胺片，因此本发明提供的Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法相比现有技术更适合工业化生产。
【IPC分类】A61K31/5377, A61K9/20, A61P31/04, A61K47/04
【公开号】CN105055354
【申请号】CN201510567368
【发明人】杨流宽, 梁胜群, 卓秋琪, 袁庆
【申请人】深圳万乐药业有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月8日