5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物作为抗癌药的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的新用途，具体是5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物作为制备抗癌 药的应用。
【背景技术】
[0002] 达沙替尼（Dasatinib)是百时美施贵宝公司研发的一种口服的多祀点酪氨酸激酶 抑制剂，商品名为施达赛（Sprycel)。2006年6月，美国FDA批准达沙替尼用于对既往治疗 失败或不耐受的成人慢性粒细胞白血病（CML)的所有病期(慢性期、加速器、淋巴系细胞急 变期和髓细胞急变期）患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性 的急性淋巴性白血病成人患者（Ph+All)。它是目前市场上分子靶向治疗药物中的代表。 2012年5月5日，达沙替尼被批准在中国上市。
[0003]中国发明专利（CN102964312A，2013. 3. 13 公开；CN10361697B，2015. 3. 25 公开）描 述了 4-叔丁基-5- (2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑及其制备方法与作为制备抗人宫颈癌细 胞、人肺腺癌细胞和人肝癌细胞的药物的应用。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物（I)或其盐在制备抗人乳腺 癌细胞（MCF-7细胞）或抗慢性粒细胞性白血病细胞株K562药物中的应用：
式中R选自=C1-C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；Y选自：氟、氯、溴或碘；n选 自：0、1、2、3或4 ;m选自：1或2 ;X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、 硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥;E白酸盐、马来酸 盐或富马酸盐。
[0005]本发明的目的在于提供I式所示的5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物选自，(4-叔 丁基-5-(1- (4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-2,2_二氯乙酰胺或A(4-叔丁 基-5-(1- (4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-4-氯丁酰胺。
[0006]本发明与现有技术相比具有如下优点： 本发明首次制备5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物及其盐，并发现5- (2-硝基乙基）噻唑 衍生物或其盐具有抗人乳腺癌细胞（MCF-7细胞）或抗慢性粒细胞性白血病细胞株K562活 性。
[0007]
【具体实施方式】
[0008] 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0009]实施例1 A(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-4-氯丁酰胺的制备
Immol4-叔丁基-5-[l-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-胺溶于20mLCH2Cl2 中，冰浴搅拌下，加入0.5mL三乙胺，滴加溶于2mLCH2Cl2中的1.2mmol4-氯丁酰 氯，TLC监测反应，反应1.0h;旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得深黄色固体A(4-叔丁 基-5-(1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-4-氯丁酰胺；收率58. 8%，m.p. 60~62 °CNMR(400MHz，CDCl3) 5:7. 31 (d，/ = 8. 4Hz，2H，C6H43,5-H)，7. 26 (d，/ = 8. 8 Hz，2H，C6H42,6-H)，5. 60 (t，1H，/= 8. 0Hz，CH)，4. 94 (dd，1H，/ = 8. 0Hz，/ = 15. 2Hz， CH2N02)，4. 77 (dd，1H，/ = 8. 0Hz，/ = 15. 2Hz，CH2N02)，3. 63 (t，2H，/= 6. 0Hz，C1CH2)， 2.64 (t，2H，/= 6.8Hz，C0CH2)，2. 20~2. 15 (m，2H，CH2)，1.39 (s，9H，3XCH3)。
[0010] 实施例2 A(4-叔丁基-5- (I- (4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺的制 备
Immol4-叔丁基-5-[l-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-胺溶于20mLCH2Cl2 中，室温搅拌下，加入0.16mmolDMAP和L2mmol2, 2-二氯乙酸，搅拌0.5h，加入L2 mmolDCC，TLC监测反应，反应2.0h;旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得黄色固体，(4-叔 丁基-5-(1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺；收率50. 0%，m.p. 58~60cC51HNMR(400MHz，CDC13) 5:9. 18 (s，1H，C0NH)，7.34 (d，2H，/ = 8.4Hz，C6H43， 5-H)，6. 27 (d，2H，/ = 8. 4Hz，C6H42,6-H)，6. 14 (s，1H，CHC1)，5. 64 (t，1H，/ = 8. 0Hz， CH)，4. 97 (dd，1H，/ = 8. 0Hz，/ = 15. 2Hz，CH2N02)，4. 79 (dd，2H，/ = 8. 0Hz，/ = 15. 2 Hz,CH2NO2),I. 42 (s,9H,3XCH3)〇
[0011] 实施例3 5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物（I)的制备
式中R选自=C1-C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；Y选自：氟、氯、溴或碘；n选 自：0、1、2、3或4 ;m选自：1或2 ;X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、 硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥;E白酸盐、马来酸 盐或富马酸盐。
[0012] 5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物按实施例1~2的操作方法或按中国发明专利 (CN10361697B，2015. 3. 25公开）描述的方法制备。
[0013] 实施例4 5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物及其盐的抗人乳腺癌细胞的活性测定 1.抗肿瘤活性原理 MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析 法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3- (4, 5-二甲基-2-噻唑）-2, 5-二苯基溴化四氮唑；； 3_(4, 5-dimethylthiazol_2-yl)-2, 5-diphenyltetrazoliumbromide，MTT]为基础。MTT是 一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT 转化成不溶性的蓝紫色的甲馈（formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon 后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变 化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
[0014] 2.抗肿瘤活性实验 试样：5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物（I)或其盐：
式中R选自=C1-C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；Y选自：氟、氯、溴或碘；n选 自：0、1、2、3或4;m选自：1、2;X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝 酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马