梨醇酯和它们 的组合组成的组中的表面活性剂；（iii)约30% (重量/重量）至约80% (重量/重量） 选自硅氧烷（诸如甲基硅氧烷或聚二甲基硅氧烷）、挥发性的脂族烃和它们的组合组成的 组中的挥发性溶剂；（iv)约20% (重量/重量）至约40% (重量/重量）的水；及（V)约 0· 005% (重量/重量）至约25% (重量/重量）的至少一种药剂，该药剂选自普莫卡因、苯 肾上腺素、氢化可的松、水杨酸、硝化甘油、枸橼酸西地那非和它们的组合组成的组。根据某 个实施方式，所述至少一种表面活性剂是十二烷基硫酸钠。根据另一个实施方式，所述表面 活性剂是十二烷基硫酸钠和十六烷基二甲聚硅氧烷共聚物的组合。根据另一些实施方式， 所述表面活性剂是聚山梨醇酯的和十六烷基二甲聚硅氧烷共聚醇的组合。根据一些实施方 式，十六烷基二甲聚硅氧烷共聚醇是十六烷基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷。根据一些实 施方式，聚二甲基硅氧烷是六甲基二硅氧烷。根据另一些实施方式，挥发性的脂族烃是异辛 烷。根据一些实施方式，所述外用组合物还包含约0.2% (重量/重量）至约15% (重量/ 重量）选自双-乙烯基二甲基硅氧烷、乙烯基二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷；环戊硅氧 烷和二甲基硅氧烷醇；羟丙基甲基纤维素和它们的组合组成的组中的添加剂。根据一些实 施方式，双-乙烯基二甲基硅氧烷、乙烯基二甲基硅氧烷和氢聚二甲基硅氧烷可以约5.0% (重量/重量）至约15% (重量/重量）的含量范围存在于外用组合物中。根据另一些 实施方式，环戊硅氧烷和二甲基硅氧烷醇可以约0. 5% (重量/重量）至约2. 5% (重量/ 重量）的含量范围存在于外用组合物中。根据又一些实施方式，羟丙基甲基纤维素可以约0.05% (重量/重量）至约5% (重量/重量）的含量范围存在于外用组合物中。
[0065] 根据一些实施方式，外用组合物包括：（i)约20% (重量/重量）的三甲基硅烷 氧基硅酸酯；（ii)约3% (重量/重量）的十二烷基硫酸钠；（iii)约26% (重量/重量） 的六甲基二硅氧烷和20% (重量/重量）的异辛烷；（iv)约30% (重量/重量）的水；及 (V)约1% (重量/重量）作为药剂的普莫卡因。或者，所述药剂是含量为约0.05% (重 量/重量）的去氧肾上腺素。进一步可选地，所述药剂是约1% (重量/重量）的普莫卡因 和约0.25% (重量/重量）的去氧肾上腺素的组合。更进一步可选地，所述药剂是含量为 约1% (重量/重量）的氢化可的松、或含量为约1.0% (重量/重量）至约20% (重量 /重量）的水杨酸、或含量为约〇· 2% (重量/重量）至约0· 5% (重量/重量）的硝化甘 油、或含量为约10% (重量/重量）的枸橼酸西地那非、或含量为约0.1% (重量/重量） 至约5% (重量/重量）的硝苯地平、或含量为约0· 1% (重量/重量）至约5. 0% (重量 /重量）的地尔硫卓、或含量为约〇· 1% (重量/重量）至约5% (重量/重量）的维拉帕 米、或它们的组合。
[0066] 根据某个实施方式，外用组合物包括：（i)约20% (重量/重量）的三甲基硅烷氧 基娃酸酯；（ii)约3% (重量/重量）的十二烷基硫酸钠；（iii)约26% (重量/重量）的 六甲基二硅氧烷和20% (重量/重量）的异辛烷；（iv)约30% (重量/重量）的水；（V) 约1% (重量/重量）的普莫卡因；和（vi)约0.05% (重量/重量）的去氧肾上腺素。
[0067] 根据另一些实施方式，外用组合物包括：（i)约20% (重量/重量）的三甲基硅烷 氧基娃酸酯；（ii)约1. 5% (重量/重量）的十二烷基硫酸钠；（iii)约4% (重量/重量） 的十六烷基PEG/PPG-10/1二甲基硅氧烷；（iv)约24% (重量/重量）六甲基二硅氧烷和 20% (重量/重量）的异辛烷；（V)约30% (重量/重量）的水；和（vi)约1% (重量/ 重量）作为药剂的普莫卡因。或者，所述药剂是含量为约0.25% (重量/重量）的去氧肾 上腺素。进一步可选地，所述药剂是约1% (重量/重量）的普莫卡因和约0.25% (重量/ 重量）的去氧肾上腺素的组合。更进一步可选地，所述药剂是含量为约1% (重量/重量） 的氢化可的松，还进一步可选地，所述药剂是含量为约4% (重量/重量）至约5.0% (重 量/重量）的咪喹莫特、或含量为约0.5% (重量/重量）的鬼臼毒素、或含量为约0.1% (重量/重量）至约10% (重量/重量）的5-氟尿嘧啶、或含量为约1.0% (重量/重量） 至约20% (重量/重量）的水杨酸、或含量为约0· 2% (重量/重量）至约0· 5% (重量/ 重量）的硝化甘油、或含量为约10% (重量/重量）的枸橼酸西地那非、或含量为约0.1 % (重量/重量）至约5.0% (重量/重量）的硝苯地平、或含量为约0.1% (重量/重量） 至约5. 0% (重量/重量）的地尔硫卓、或含量为约0· 1% (重量/重量）至约5. 0% (重 量/重量）的维拉帕米、或它们的组合。
[0068] 根据又一些实施方式，外用组合物包括：（i)约20% (重量/重量）的三甲基硅烷 氧基硅酸酯；（ii)约1. 5% (重量/重量）的吐温80 ; (iii)约4% (重量/重量）的十六 烷基PEG/PPG-10/1二甲基硅氧烷；（iv)约24% (重量/重量）的六甲基二硅氧烷和20% (重量/重量）的异辛烷；(V)约30% (重量/重量）的水；和（vi)约1% (重量/重量） 作为药剂的普莫卡因。或者，所述药剂是含量为约0.25% (重量/重量）的去氧肾上腺素。 进一步可选地，所述药剂是约1% (重量/重量）的普莫卡因和约0.25% (重量/重量） 的去氧肾上腺素的组合。更进一步可选地，所述药剂是含量为约1% (重量/重量）的氢化 可的松、或含量为约1.0% (重量/重量）至约20% (重量/重量）的水杨酸、或含量为约 0· 2% (重量/重量）至约0· 5% (重量/重量）的硝化甘油、或含量为约10% (重量/重 量）的枸橡酸西地那非、或含量为约〇· 1 % (重量/重量）至约5. 0% (重量/重量）的硝 苯地平、或含量为约0.1% (重量/重量）至约5.0% (重量/重量）的地尔硫卓、或含量 为约0· 1% (重量/重量）至约5. 0% (重量/重量）的维拉帕米或它们的组合。
[0069] 根据一些实施方式，本发明的外用组合物的pH值为约3. 5至约5。根据其他实施 方式，本发明的外用组合物的PH值为约4. 0至约4. 6。根据另外的实施方式，本发明的外用 组合物的PH值为约4. 2至约4. 4。根据一些实施方式，所述pH值用柠檬酸盐缓冲液维持。
[0070] 根据另一方面，本发明提供了治疗或预防局部病症的方法，所述方法包括向需要 这种治疗的患者的体表局部施用治疗有效量的本发明的外用组合物的步骤。
[0071] 根据一些实施方式，所述局部病症选自痔疮、肛裂、肛门皲裂、肛痿、肛门脓肿和肛 门瘙痒症皮炎、痤疮、红斑痤疮、甲癣、糠疹、光化性角化病、湿疹、红斑、荨麻疹、寻常疣、尖 锐湿疣、肛门疣、疱疹和许多其它病症组成的组。
[0072] 根据某个实施方式，所述局部病症是选自痔疮、肛裂或肛门瘙痒症的肛门直肠病 症。
[0073] 根据某个实施方式，所述局部病症是生殖器或肛门疣和疱疹。
[0074] 根据某个实施方式，所述局部病症是痤疮或红斑痤疮。
[0075] 根据另一些实施方式，如果所述肛门直肠病症是痔疮，所述药剂是麻醉剂、血管收 缩剂、或者它们的组合。根据某个实施方式，用于治疗或预防痔疮的外用组合物包括约1% (重量/重量）的普莫卡因和约〇· 25% (重量/重量）去氧肾上腺素的组合。
[0076] 根据一些实施方式，如果所述肛门直肠病症是肛门瘙痒症，用于治疗或预防肛门 瘙痒症的外用组合物包括止痒剂。根据某个实施方式，所述止痒剂是含量为约1% (重量/ 重量）的氢化可的松。
[0077] 根据一些实施方式，如果所述肛门直肠病症是肛裂，所述被施用的药剂是肌肉松 弛剂。根据一个示例性实施方式，所述外用组合物包含约0.1% (重量/重量）至约0.5% (重量/重量）的硝苯地平、或含量为约0. 1-5 %重量/重量的地尔硫卓、或含量为约0. 1 % (重量/重量）至约5.0% (重量/重量）的维拉帕米、或约0.2% (重量/重量）至约 〇· 5% (重量/重量）的硝化甘油、或约10% (重量/重量）的枸橼酸西地那非。
[0078] 根据一个实施方式，待治疗的患者是人类。根据另一个实施方式，待治疗的患者是 动物。
[0079] 根据又一方面，本发明提供了一种包含本发明的外用组合物的试剂盒、一种适于 存储和施用所述组合物到体表的容器-敷抹器装置、以及向需要所述外用组合物的患者施 用该外用组合物的说明。
[0080] 根据一些实施方式，所述容器-敷抹器装置选自单次使用擦拭巾、注射器、滴管、 喷雾分配器、拭子、可压缩瓶或管、软膏刀、栓剂插入管、挤出管、栗分配器、加压分配器和可 膨胀构件组成的组。
[0081] 再另一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防肛门直肠病症的外用组合物。
[0082] 本发明的其它目的、特征和优点将通过下面的说明书和权利要求书变得明确。
[0083] 本发明的外用组合物包含至少一种成膜剂、至少一种表面活性剂、至少一种非极 性的挥发性溶剂、水和至少一种活性药剂。一种这样的成膜剂可以是硅酮树脂。所述外用 组合物可进一步包括添加剂，如聚二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交联聚合物、硅氧 烷胶混合物和胶凝剂。
[0084] 本发明所使用的术语"成膜剂"或"成膜成分"或"膜形成剂"是指非活性成分诸如 硅酮树脂，其溶解在至少一种溶剂并施用在基底上后，例如一旦所述至少一种溶剂蒸发、吸 收和/或耗散在基底上，在其施用的基底上留下薄膜。
[0085] 所述肛肠病症具有独特的特征，其只在皮肤和关节共享外用。肛裂（肛门撕裂） 和痔疮在排便时都显著扩展，这将导致肛裂的重新崩开、出血、瘙痒和疼痛。因此，柔性膜对 于诸如肛裂和痔疮的肛门直肠病症的治疗具有明显的优势，其可在排便过程发生的扩展过 程中提供更好的伤口保护和减少出血、瘙痒和疼痛。
[0086] 有机硅树脂，如聚二甲基硅氧烷和聚甲基倍半硅氧烷具有独特的半有机结构并且 是柔性的。
[0087] 当在本发明中使用成膜剂时，理想的是使用这样的柔性成膜剂并在这样的组合物 中配制它们以产生柔性的且耐用的膜。在一个实施方式中，提供了柔性的且耐用的成膜组 合物，提供了如减少出血、疼痛和瘙痒的有益的治疗效果。
[0088] 由本发明所述的组合物干燥后形成的膜的耐用性和柔性通过施用表2实施例3的 组合物L于患者的肘部、颈部和手臂的内部来考查。此后不久（约20秒）该组合物在皮肤 上干燥并留下一薄膜。12、18和24小时后研究了膜的耐用性和柔性。在此期间，患者进行 了自己平时的日常活动并洗了一次澡。
[0089] 结果发现，12、18和24小时后这些膜保持完好。这些膜没有从体表脱落，并且没有 破裂或剥落。结果发现，12、18和24小时后这些膜保持柔性。这些膜紧贴患者皮肤的不平 整处，并在全天的正常活动期间随皮肤运动。薄膜下的皮肤略显苍白，这说明在24小时后 血管收缩剂去氧肾上腺素仍然是有活性的。在24小时后，将该膜从皮肤上除去，并通过高 效液相色谱（HPLC)测试，尽管时间的延长，随后在该膜中还是发现有效量的两种活性物质 (普莫卡因和去氧肾上腺素）。
[0090] 形成在皮肤或粘膜表面的该膜允许组织"呼吸"，这是因为该膜停留在组织上时间 的延长是有益的。
[0091 ] 本发明的组合物在皮肤或粘膜表面上施用后相对快地干燥，在5秒钟至1分钟之 间形成一耐用的且弹性的膜。
[0092] 在基底上形成的膜基本上是干的，这意味着它含有小于10%的挥发物。在一个实 施方式中，在基底上形成的干燥膜含有小于5%的挥发物。在一个实施方式中，在基底上形 成的干燥膜含有小于2%的挥发物。无论本发明的基本上干燥的膜中留下挥发物的百分比 是多少，该膜的重要方面是，他们接触起来是干燥的并且不脏污、染色或以其他方式吸收到 内衣中。
[0093] 大多数市售外用制剂是以乳膏、软膏、灌肠剂、栓剂或其他形式施用，这样在肛门 和直肠上留下一油腻的残留物，由于潜在的染色，脏污或以其他方式吸收到内衣这是个问 题。
[0094] 在一个实施方式中，提供了非脏污的组合物，这给患者提供了方便，改善患者的依 从性并避免尴尬。
[0095] 市售的肛门直肠产品和组合物通常要在每次排便之前每日施用几次。
[0096] 因此，例如，含有盐酸去氧肾上腺素 0. 25 %和盐酸普莫卡因 1 %的 Preparation H_?. Maximum Strength被施用"高达每天4次，特别是在晚上、在早晨或在每 次排便后"。
[0097] 已令人惊奇地发现，含有相同浓度的相同药物活性剂的本发明的组合物可以比市 售产品更不经常的施用。
[0098] 因此，在一个对比临床研究中，含有0.25% (重量/重量）的盐酸和1% (重量/ 重量）的盐酸普莫卡因的本发明组合物PP-110(参见实施例8)(与Preparation H參具 有相同的药物活性物并在相同浓度下）在一个或两个用PP-110治疗的臂中显示出了与用 Preparation-Η治疗的臂相比相当或更好的结果。这包括疼痛、瘙痒、肿胀、出血和不适，这 种结果即使PP-110每日施用一次并且Preparation-Η每日施用4次也可达到。据认为，其 结果是，病人被暴露在低得多剂量的活性药物成分下。
[0099] 不希望受到理论的束缚，包含在柔性膜中的活性药物似乎具有长效或持续释放的 效果，相对于类似的市售产品获得相当或更好的结果，同时使病人暴露于较少量的活性药 物成分。
[0100] 在一个实施方式中，提供了包含相同浓度的相同活性药剂的肛门直肠组合物实现 了与每日施用几次的市售组合物相比类似或更好的治疗效果。
[0101] 在一个实施方式中，提供了每日施用一次的肛门直肠外用组合物，包括：
[0102] (i)至少一种柔性成膜成分；
[0103] (ii)至少一种表面活性剂；
[0104] (iii)至少一种非极性的挥发性溶剂；
[0105] (iv)至少15 %重量/重量的水；和
[0106] (V)治疗有效浓度的至少一种药剂，
[0107] 其特征在于，所述组合物被充分设计成应用到肛门直肠区域的粘膜表面之后在60 秒内干燥以形成干燥的组合物，其特征在于，所述干燥组合物构成（i)紧贴粘膜表面的不 平整处以及跟随粘膜表面的移动的柔性膜，并且构成（ii)不开裂或剥落并保持完整的时 间超过12小时的耐用膜，使得药剂在延长的时间周期内释放。所述干燥膜是非脏污的。上 述组合物可以局部施用甚至频率低于每日一次，诸如每隔一天一次或每周两次。
[0108] 在一个实施方式中，提供了每日施用一次的肛门直肠外用组合物，包括：
[0109] (i)至少一种柔性成膜成分；
[0110] (ii)至少一种表面活性剂；
[0111] (iii)至少一种非极性的挥发性溶剂；
[0112] (iv)至少15%重量/重量的水；
[0113] (V)至少一种粘度调节剂；和
[0114] (vi)治疗有效浓度的至少一种药剂，
[0115] 其特征在于，所述组合物被充分设计成应用到肛门直肠区域的粘膜表面之后在60 秒内干燥以形成干燥的组合物，其特征在于，所述干燥组合物构成（i)紧贴粘膜表面的不 平整处以及跟随粘膜表面的移动的柔性膜，并且构成（ii)不开裂或剥落并保持完整的时 间超过12小时的耐用膜，这使得药剂在延长的时间周期内释放。所述干燥膜是非脏污的。
[0116] 在一个实施方式中，提供了肛门直肠组合物的治疗方法，该方法包括每天一次、或 每隔一天一次或每周两次向需要这种治疗的患者的肛门直肠区域的粘膜表面局部施用治 疗有效浓度的本发明的外用组合物的步骤。
[0117] 非活性药物成分及其浓度的选择对组合物的治疗效果有影响，所以需要广泛的实 验直到开发出最佳组合物。因此，例如，低含量的水导致活性物质的不完全溶解以及高含量 的水导致缓慢的干燥速率。
[0118] 已经令人惊讶地发现，当本发明的外用组合物被配制成作为擦拭巾使用时，诸如 Pemulen?的非活性成分的加入对组合物的粘度有极大的影响，甚至在低于〇. 1%重量/ 重量的浓度时能够降低粘度。因此，Pemulen?可以包括在用于擦拭巾的组合物中，它需 要较低的粘度。
[0119] 在一个实施方式中，本发明的组合物中所用的成膜剂是不可聚合的，并且因此，与 聚合剂不同的是对水分较不敏感、更稳定和更适合于重复使用。
[0120] 本发明所用的术语"挥发性溶剂"是指所述溶剂具有可测量的蒸气压。用于本发 明的合适的挥发性溶剂是非极性溶剂。
[0121] 本发明的某些成膜剂是有机硅树脂。在本发明的组合物中使用的有机硅树脂非限 制性的实例是硅烷氧基硅酸酯，倍半硅氧烷（通常表示为T型树脂）和它们的组合。本发 明的硅烷氧基硅酸酯的一个非限制性实例是三甲基硅烷氧基硅酸酯，其可以由下式表示：
[0122] [(CH3)3-Si-0]χ-(Si04/2)y
[0123] 其中，χ和y可以是，例如，50至80的范围。这种硅烷氧基硅酸酯可以商品名 Resin MQ?购自General Electric和Dow Corning。倍半硅氧烷的一个非限制性实例 是聚甲基倍半硅氧烷。由于它们的成膜特性，三甲基硅烷氧基硅酸酯和聚甲基倍半硅氧烷 广泛用于化妆品工业，例如，如美国专利号7, 879, 316和7, 879, 346和美国专利申请公开号 2005/0201961所描述。本发明首次公开了三甲基硅烷氧基硅酸酯用于治疗的应用，特别是 用于治疗肛门直肠病症。三甲基硅烷氧基硅酸酯可溶于本发明的外用组合物的挥发性溶剂 中。有机硅树脂成膜剂在组合物中的量基于所述干燥膜与靶表面所需的粘合特性来确定。 该量取决于，特别是，靶表面、待治疗的症状和组合物成分的量。该有机硅树脂成膜剂的量 进一步限定了外用组合物的粘度。该组合物中有机硅树脂成膜剂的量通常为约10% (重量 /重量）至40% (重量/重量）的范围。本发明所用的术语"约"表示该值的±10%。
[0124] 在一个实施方式中，用于溶解所述有机硅树脂的挥发性溶剂选自挥发性硅氧烷或 挥发性的脂族烃。在一个实施方式中，所述挥发性溶剂的水溶解度低于约〇. 1% (重量/重 量）。根据一些实施方式，所述挥发性硅氧烷溶剂是具有2至9个硅原子的直链或环状聚二 甲基硅氧烷，这些硅氧烷任选地被1至10个碳原子的烷基或烷氧基取代。根据本发明所述 的硅氧烷（诸如甲基硅氧烷或聚^甲基硅氧烷）的非限制性实例是八甲基^硅氧烷、七甲 基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷、十甲基四硅氧烷、 十二甲基戊硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷、以及它们的混合物。在所述组合物中使用的合适 的聚二甲基硅氧烷是六甲基二硅氧烷。
[0125] 所述挥发性溶剂可以进一步包括挥发性脂族烃。根据本发明的脂族烃可以是任何 脂族烃，包括烷烃、烷烃的混合物、烯烃、烯烃的混合物、炔烃、炔烃的混合物、酯或它们的混 合物。合适的脂族烃是烷烃，如戊烷、异辛烷、异十二烷、异十六烷或它们的混合物。根据某 个实施方式，所述脂族烃是异辛烷。用于溶解膜形成剂的挥发性酯可以是支链的酯，例如新 戊酸异己酯或新戊酸异癸酯及其混合物。
[0126] 所述挥发性溶剂可以包括挥发性硅氧烷、挥发性脂族烃或它们的混合物。根据某 个实施方式，所述挥发性溶剂包括甲基硅氧烷或六甲基二硅氧烷和异辛烷。
[0127] 根据一些实施方式，本发明的外用组合物中水的存在允许药物活性剂的溶解，其 不溶于用来溶解膜形成剂的非极性的挥发性溶剂，由此避免了使用极性溶剂的需要。由于 药物活性剂完全溶解于本发明的组合物并且在干燥时不沉淀或结晶，由此产生的含有活性 物质的基本上干燥的膜是清澈的、透明的，而不是"白色膜"。
[0128] 所述乳液可以是油包水或水包油乳液。根据示例性实施方式，本发明的外用组合 物是一种水包油乳液，其特征在于，水相包括溶解在其中的药剂以及油相包括溶解在挥发 性溶剂中的成膜剂。该水包油乳液允许膜形成剂和药物活性剂均匀地分散在外用组合物 中。稳