定的乳液在外用组合物中、在容器-敷抹器装置和应用到靶表面上时提供了乳液成 分的良好的分散，使得一旦挥发性溶剂和水蒸发后，膜形成剂和药物活性成分在靶表面上 保持良好的分散。稳定的乳液防止极性活性成分在非极性挥发性溶剂中夹紧、浮动和/或 沉淀。外用组合物中水相的存在进一步避免了以前在硅氧烷基液体绷带中需要用于溶解和 分散药物活性成分的极性溶剂的使用。
[0129] 当施用到靶表面时，挥发性溶剂和水的量会影响外用组合物的粘度和蒸发时间。 所述挥发性溶剂和水的量是确定的，以便调节粘度和蒸发时间到所需的值。所述挥发性溶 剂和水的量进一步影响硅氧烷/水乳液的形态。所述挥发性溶剂的量可以调节以获得所需 的乳液类型。所述挥发性溶剂在组合物中的量通常为约30% (重量/重量）至约80% (重 量/重量）的范围。水的量可以调节以获得所需的乳液类型。水在组合物中的量通常为约 20% (重量/重量）至约40% (重量/重量）的范围。
[0130] 本发明的外用组合物还包含至少一种表面活性剂。表面活性剂的添加允许硅氧烷 和水相的混合，产生硅/水乳液。表面活性剂的添加进一步允许乳液的稳定性。如上所述， 所得到的乳液可以是水包油乳液，其特征在于，水相包括溶解的药物成分和含有溶解的膜 形成剂的良好分散的挥发性溶剂相。
[0131] 所述表面活性剂选自阴离子表面活性剂、选自有机硅表面活性剂或非离子有机表 面活性剂的非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和它们的组合组成的 组。每一种可能性都是本发明一个单独的实施方式。
[0132] 在本发明组合物中可使用的阴离子表面活性剂包括例如，但不限于十二烷基硫酸 钠的烷基硫酸钠；烷基磺酸钠；如十二烷基苯磺酸钠等的烷基芳基磺酸钠；硬脂酸钠；磺基 琥珀酸钠二辛酯；胆酸钠；和它们的组合。
[0133] 合适的有机硅氧烷表面活性剂的实例包括但不限于聚二甲基硅氧烷共聚醇：诸 如烷氧基聚^甲基硅氧烷共聚醇、烷基和烷氧基-聚^甲基硅氧烷共聚醇、诸如具有侧 聚醚基团的线性硅氧烷的具有侧亲水部分的硅氧烷、支化聚醚和烷基改性硅氧烷、支化 聚甘油和烷基改性硅氧烷。合适的聚^?甲基硅氧烷共聚醇是十八烧^甲基硅氧烷共聚 醇，如以名称Abil EM-90销售的十六烷PEG/PPG-10/1二甲基硅氧烷。其它合适的聚二 甲基硅氧烷共聚醇包括诸如以名称KF-6038销售的十二烷基PEG-9聚二甲基硅氧乙基 (Polydimetliylsiloxyethyl)二甲基硅氧烷的支化聚醚和烷基改性硅氧烷，和诸如以名称 KF-6105销售的十二烷基聚甘油基-3聚二甲基硅氧乙基二甲基硅氧烷的支化聚甘油和烷 基改性硅氧烷。另外的在本发明的组合物中使用的聚二甲基硅氧烷共聚醇包括以名称Abil EM-97销售的双-PEG/PPG-14/二甲基硅氧烷共聚醇和以名称Abil WE 09销售的聚甘油-4 异硬脂酸酯/十六烷基二甲基硅氧烷共聚物/十二烷酸己酯的混合物。另一种合适的聚二 甲基硅氧烷共聚醇是以名称KF-6028销售的PEG-9聚二甲基硅氧乙基二甲基硅氧烷。Abil EM_90、Abil EM-97 和 Abil WE 09 可从德国的 Evonik Goldschmidt GmbH of Essen 获得。 KF-6038 和 KF-6105 可从俄亥俄州的 Shin-Etsu Silicones of Akron 获得。
[0134] 可能的非离子型有机表面活性剂的非限制性的实例包括聚山梨醇酯，如聚氧乙烯 脱水山梨醇单月桂酸酯（吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯（吐温40)、聚氧乙烯 脱水山梨醇单硬脂酸酯（吐温60)和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80);硬脂酸甘 油酯；聚氧乙稀（POE)脂肪酸酯，如Myrj 45、Myrj 49、Myrj 52和Myrj 59;聚（氧乙稀） 烷基醚，如聚（氧乙烯）十六烷基醚（Brij 52、Brij 56、Brij 58)、聚（氧乙烯）棕榈基 醚、聚环氧乙烷十六烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚等；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如Cremophor EU ELP和RH 40 ;PEG-6辛酸/癸酸甘油酯，如Softigen 767等；聚氧乙烯甘油三油酸酯， 例如但不限于Tagat TO ;十甘油单/二油酸酯，如Caprol PGE860等；和它们的组合。
[0135] 非离子有机表面活性剂还可以包括脱水山梨醇脂肪酸酯，如脱水山梨醇单月桂酸 酯（司盘20)、脱水山梨醇单棕榈酸酯（司盘40)、脱水山梨醇单油酸酯（司盘80)、脱水山梨 醇单硬脂酸酯（司盘60);辛酸/癸酸的单/二脂肪酸甘油酯，例如但不限于Imw itor-742、 Imw itor-308和它们的组合。
[0136] 可能的阳离子表面活性剂的非限制性的实例包括磷脂，如磷脂酰胆碱等；季铵阳 离子表面活性剂，如十六烷基三甲基溴化铵等；嘧啶阳离子表面活性剂，例如但不限于十二 烷基氣化啦陡鐵；和它们的组合。
[0137] 两性表面活性剂可以包括卵磷脂、N-十二烷基丙氨酸、椰油酰胺丙基甜菜碱氨基 (cocamidopropyl amino betaine)或它们的组合。
[0138] 表面活性剂的的类型和量可以由本领域技术人员来确定，从而获得表面活性剂的 亲水-亲油平衡值（HLB)或适用于水包油系统的表面活性剂混合物。
[0139] 根据一些实施方式，在本发明的组合物中使用的表面活性剂是阴离子表面活性 剂。根据另外的实施方式，表面活性剂可以进一步包含非离子表面活性剂。所述非离子表面 活性剂可以选自非离子有机表面活性剂、有机硅氧烷表面活性剂和它们的组合组成的组。 根据其它实施方式，本发明的组合物中的表面活性剂是非离子表面活性剂。
[0140] 根据一个实施方式，所述表面活性剂是烷基硫酸钠，如月桂基硫酸钠。根据其它实 施方式，所述表面活性剂是烷基硫酸钠和烷基和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇的组合， 例如，月桂基硫酸钠和十六烷基PEG/PPG-10/1二甲基硅氧烷。根据其它实施方式，所述表 面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯（吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸 酯（吐温40)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯（吐温60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯 (吐温80)、或它们的任何混合物。根据又一些实施方式，所述硅氧烷表面活性剂是聚山梨 酯烷基和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇的组合，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐 温80)和十六烷基PEG/PPG-10/1二甲基硅氧烷。
[0141] 本发明的外用组合物可进一步包括选自二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交 联聚合物、硅氧烷胶混合物、胶凝剂以及它们的组合组成的组的添加剂。
[0142] 所述二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交联聚合物是可得到的，例如，来自Dow Corning的Dow Corning 9506Cosmetic Powder。根据其它实施方式，所述二甲基硅氧烷/ 乙烯基二甲基硅氧烷交联聚合物可以两部分有机硅氧烷弹性体的形式存在于本发明的组 合物中。不受任何作用机制束缚的情况下，两部分有机硅氧烷弹性体加入外用组合物可提 供增强膜粘附到靶表面上，并可以允许减少皮肤应变，这可能是由有机硅树脂所引起的。所 述两部分有机硅氧烷弹性体通过加成反应形成交联聚合物网络，通过混合这两部分，增强 该组合物粘合性能。两部分有机硅氧烷弹性体的一部分通常含有乙烯基封端的硅氧烷聚 合物和适合于促进加成反应的催化剂，而另一部分含有乙烯基封端的硅氧烷聚合物和携带 SiH基的硅氧烷聚合物。使用前这两个部分被分别储存，并且将所述两个部分以一个确定比 率混合时交联反应开始。这两个部分的比例一般为50:50并且交联反应可以在室温下进行 (25±5°C )。所述两部分硅氧烷弹性体可包括二甲基硅氧烷、氢二甲基硅氧烷、乙烯基二甲 基硅氧烷、双-乙烯基二甲基硅氧烷和苯基三甲基硅氧烷。根据某个实施方式，本发明的外 用组合物包括作为两部分有机硅氧烷弹性体的第一部分的双乙烯基二甲基硅氧烷和乙烯 基二甲基硅氧烷以及作为第二部分的氢二甲基硅氧烷。所述第一部分可以进一步含有铂催 化剂。所述双-乙烯基二甲基硅氧烷、乙烯基二甲基硅氧烷和氢二甲基硅氧烷是可得到的， 例如，来自KCC的SM9010?或SM9020 ?。二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷在组合物中 的量可在约5. 0% (重量/重量）至约15% (重量/重量）的范围内。
[0143] 本发明的外用组合物可以进一步包含硅氧烷胶共混物。不受任何作用机制束缚 的情况下，硅氧烷胶共混物的加入提供了增强的膜的丝滑性。硅氧烷胶共混物可以是高分 子量和低分子量的硅氧烷的共混物。在一个实施方式中，高分子量硅氧烷的平均分子量为 100, OOO或更大。在一个实施方式中，低分子量硅氧烷的平均分子量为10, OOO或更小。高 分子和低分子量硅氧烷可包括二甲基硅氧烷和/或二甲基硅氧烷醇。硅氧烷胶共混物的非 限制性实例是环戊硅氧烷和二甲基硅氧烷醇，和环四硅氧烷和环戊硅氧烷和二甲基硅氧烷 醇。所述环戊硅氧烷和二甲基硅氧烷醇共混物是可得到的，例如，来自KCC的SF9902E?或 来自Momentive的Silsoft 1215二甲基硅氧烷?。该组合物中的硅氧烷胶共混物的量可 在约0· 5% (重量/重量）至约2. 5% (重量/重量）的范围内。
[0144] 当在所述的水相中引入胶凝剂时，该胶凝剂会提高水相的粘度。不不受任何作用 机制束缚的情况下，凝胶形式的外用组合物包含药剂和有机硅树脂，所述药剂最初溶解于 乳液的水相中，并很好地分散在连续的果冻相中，所述有机硅树脂最初溶解在挥发性溶剂 并很好地分散在乳液的水相中，分散在外用组合物的连续果冻相。
[0145] 在本发明的外用组合物中使用的胶凝剂可以包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、卡波姆共聚物、明胶、 单硬脂酸铝、糊精、藻酸钠、藻酸、果胶、阿拉伯胶、藻酸、角叉菜胶、黄原胶、黄蓍胶、硅酸镁 铝（VeegunT? )、膨润土、泊洛沙姆（ pluKmks? )、聚乙烯醇、或它们的混合物。每一 种可能性都是本发明一个单独的实施方式。合适的胶凝剂是纤维素衍生物。根据一个实施 方式，所述胶凝剂为羟丙基甲基纤维素。根据一些实施方式，所述胶凝剂是不可溶的，是挥 发性溶剂和/或在乳液中的硅氧烷油相。在组合物中的胶凝剂的量可在约0.05% (重量/ 重量）至约5.0% (重量/重量）的范围内。
[0146] 根据一些实施方式，使用适当的缓冲系统使pH值保持在约3. 5至约5、或约4. 0至 约4. 6、或约4. 2至约4. 4的范围内。适合缓冲本发明的组合物的弱酸的非限制性实例包括 柠檬酸、柠檬酸一水合物、硼酸和磷酸。可以在本发明的组合物中的缓冲系统中使用的一些 酸式盐的实例包括但不限于柠檬酸钠、柠檬酸钠二水合物、磷酸二氢钾和磷酸氢二钠。
[0147] 在施用外用组合物到身体或粘膜表面时，挥发性溶剂和水蒸发，留下粘附的干燥 膜，其包括至少一种药物活性剂。所述干燥膜是弹性的、耐用的。应当理解的是，本发明的 组合物不含需溶解活性成分的极性溶剂，因此提供了在施用于粘膜肛门/生殖器表面时具 有舒适感觉的非刺痛外用组合物。
[0148] 本发明的乳液与非水性或极性组合物相比具有的减少刺痛效果的优点。
[0149] 在一个实施方式中，本发明的组合物实质上是非刺痛的。
[0150] 在一个实施方式中，本发明的组合物不含丙烯酸酯。组合物的粘合性不需要丙烯 酸酯。
[0151] MM
[0152] 本发明的组合物还包含至少一种药物活性剂，如麻醉剂、血管收缩剂、止痒剂、抗 炎剂、肌肉松弛剂、收敛剂、角质层分离剂、免疫调节剂、细胞毒素、抗生素剂、防腐剂、抗痤 疮剂或它们的组合。每一种可能性都是本发明一个单独的实施方式。另外的药物活性剂 包括例如，镇痛剂、抗微生物剂和植物产品或提取物。本发明的组合物可进一步包括抗氧化 剂。该组合物可以进一步含有一种或多种活性成分保护剂、赋形剂和载体。如本领域已知的 药学和皮肤病学上可接受的赋形剂和载体可以包括在该组合物中，特别是为了保持组合物 的稳定性和无菌性，以及为了该组合物施用至体表后促进活性剂的递送，释放和/或应用。
[0153] 应该理解的是，所述组合物可含有多于一种活性剂，和/或可以适合用于治疗不 同于肛门直肠或生殖器的病症。药物活性剂和它们的剂量取决于具体待治疗的症状、患者 的年龄和对本领域技术人员显而易见的其它因素。在一个示例性实施方式中，所述组合物 包含麻醉剂和血管收缩剂。麻醉剂包括但不限于普莫卡因、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、地 布卡因、丙胺卡因、非那卡因、苄醇、苯佐卡因、狄帕洛东、达克罗宁、二甲异喹及其组合。示 例性的麻醉剂是普莫卡因。上述麻醉剂的药学上可接受的盐也包括在本发明的组合物中。 组合物中这些麻醉剂的合适的量可以由本领域技术人员容易地确定，并且可以在，例如介 于0. 15%和25%重量之间。在一个具体的实施方式中，所述麻醉剂是盐酸普莫卡因或利多 卡因。在一个具体的实施方式中，本发明的组合物包含以基于组合物的总重量的1 %重量/ 重量的浓度的盐酸普莫卡因。
[0154] 适合于本发明使用的血管收缩剂包括安非他明、抗组胺剂、哌醋甲酯、甲氧麻黄 酮、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、迷幻药、盐酸去氧肾上腺素、麻黄碱硫酸盐、肾上腺 素、盐酸肾上腺素、盐酸四氢唑啉、以及它们的组合。在组合物中这些血管收缩剂的合适的 量可以由本领域技术人员容易地确定，并且可以为，例如，介于约0.005% (重量/重量）至 约2.0% (重量/重量）的范围。示例性的血管收缩剂是盐酸去氧肾上腺素。在一个具体 的实施方式中，本发明的组合物包含以基于组合物的总重量的约0.25% (重量/重量）的 浓度的盐酸去氧肾上腺素。
[0155] 适合用于本发明使用的止痒剂包括皮质激素、樟脑、杜松焦油和薄荷醇。皮质激素 的非限制性实例包括氢化可的松、氟轻松、氟氢缩松、曲安西龙、氟替卡松和地奈德。止痒剂 可以进一步包含诸如四氢皮质留醇、强的松的皮质激素；泼尼松龙、氟氢可的松、11-脱氧 可的松、可的松、皮质酮、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、去氧皮质酮乙酸酯、去氧皮质酮新 戊酸酯、氟氢可的松醋酸酯、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松磷酸 钠、氢化可的松琥珀酸钠、倍氯米松二丙酸酯、倍他米松、倍他米松磷酸钠乙酸酯、倍他米松 二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、倍他米松苯甲酸酯、醋酸可的松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、 醋酸地塞米松、氢化泼尼松、甲基强的松、甲泼尼龙、甲基强的松龙乙酸酯、甲泼尼龙琥珀酸 钠、帕拉米松乙酸酯、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、丁乙 酸泼尼松龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙二乙酸酯、曲安西龙六酸酯、去羟米松、氟米松新 戊酸盐、氟西奈德、醋酸氟轻松、氟米龙、哈西奈德、和甲羟松。在组合物中的止痒剂的合适 的量可以由本领域技术人员容易地确定，并且例如，可以为约0.1% (重量/重量）至约 5.0% (重量/重量）之间的范围。
[0156] 消炎剂包括水杨酸、消炎痛、吲噪美辛钠三水合物、水杨酰胺、萘普生、秋水仙素、 非诺洛芬、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬钠和水杨酰胺。
[0157] 适合于本发明使用的肌肉松弛剂包括硝化甘油、硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米、 络活喜、西地那非、替扎尼定和巴氯芬、或其盐，包括但不限于，枸橼酸西地那非。在组合物 中肌肉松弛剂的合适的量可以由本领域技术人员容易地确定，并且例如，可以为约0. 1% (重量/重量）至约15.0% (重量/重量）之间的范围。
[0158] 抗痤疮剂选自阿达帕林、过氧苯甲酰、他扎罗汀、壬二酸和克林霉素组成的组。
[0159] 本发明的外用组合物可进一步包括收敛剂。本发明中所使用的"收敛剂"是指一种 使组织（例如，痔）收缩并且可任选地收集分泌物或控制组织出血的物质。适用于本发明 的收敛剂包括，例如，明矾、单宁酸、炉甘石、金缕梅、氧化锌或它们的组合。在这种组合物中 这些收敛剂的合适的量可以由本领域技术人员容易地确定，并且例如，可以为约2. 0% (重 量/重量）至约50% (重量/重量）之间的范围。
[0160] 本发明的外用组合物可进一步包括角质层分离剂。本发明所用的"角质层分离剂" 是指一种使脱肩（松动）和清创（debridement)或表皮的表面细胞脱落的物质。通常情况 下，本发明的组合物中使用的角质层分离剂是药学上可接受地用于人体外部使用。合适的 溶角蛋白剂包括但不限于，铝克洛沙、间苯二酚、或它们的组合。在组合物中这样的角质层 分离剂的合适的量可以由本领域技术人员容易地确定，并且例如，可以为约〇. 1% (重量/ 重量）至约5.0% (重量/重量）之间的范围。
[0161] 在本发明中使用的抗生素通常是那些适合于外部施用的。抗生素可被归类于以 下一个或多个组：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、β -内酰胺抗生素、氨基糖甙类、酰胺醇类、 安沙霉素类、大环内酯类、林可酰胺类、糖肽、多肽、四环素、氯霉素、喹诺酮、夫西地酸、磺胺 类、砜、硝基呋喃、二氨基嘧啶、甲氧苄氨嘧啶、利福霉素、喹恶林、链阳性菌素、脂肽、酮内酯 类、多烯、唑和棘球白素。
[0162] 适用于本发明中的抗生素的具体实例包括：丁胺卡那霉素、氨苷菌素、巴龙霉素、 氯霉素、环丙沙星、克林霉素、甲磺酸粘菌素钠、粘菌素、融合抑制剂、依诺沙星、红霉素、氟 氯西林、磷霉素、夫沙芬进、庆大霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、美尔奎宁、甲硝唑、美洛西林、 莫西沙星、莫匹罗星、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、青霉素 G、青霉素 V、青霉素、青霉素 V-苄星、吡哌酸、哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦、氯胍、普匹西林、乙胺嘧啶、瑞他莫林、利 福昔明、罗红霉素、钠磺胺醋酰、舒巴坦、舒巴坦+氨苄青霉素、磺胺嘧啶、螺旋霉素、舒他西 林、他唑巴坦+哌拉西林、替考拉宁、泰利霉素、替加环素、万古霉素以及它们的组合。
[0163] 适用于本发明的防腐剂包括，例如，三氯生、苯氧基异丙醇、氯己定葡糖酸盐、聚维 酮碘以及它们的任意组合。
[0164] 抗氧化化合物也可包含在该组合物中，特别是统称为儿茶素类的抗氧化化合物。 这些包括例如，表儿茶素、培酸表儿茶素、儿茶素和没食子儿茶素，以及这些化合物的立体 异构体和对映体及其组合。这样的化合物可被提供为合成的化合物或以植物提取物成分混 合物形式，特别是绿茶提取物。植物产品及提取物包括来自薄荷、生姜辣根、蓍草、洋甘菊、 迷迭香、辣椒、芦荟、茶树油（千层油）等等。
[0165] 本发明的外用组合物可进一步包括活性成分的保护剂。活性成分的保护剂可以选 自氢氧化铝凝胶、可可油、甘油水溶液、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、凡士林、外用淀粉、白 凡士林、鳕鱼肝油、鲨鱼肝油和它们的组合组成的组。所述活性成分保护剂及其剂量取决于 特定待治疗的症状、存在于组合物中的药物活性剂和对本领域技术人员显而易见的其它技 术因素。
[0166] 本发明的外用组合物可以包括一种或多种下列附加成分：乳化剂（例如阴离子、 阳离子或非离子）、螯合剂、着色剂、润肤剂、香料、保湿剂、润滑剂、湿润剂、防腐剂、皮肤渗 透促进剂、稳定剂、增稠剂和粘度改性剂。
[0167] MM
[0168] 根据一个实施方式，本发明的外用组合物包含：（i)三甲基硅烷氧基硅酸酯；（ii) 至少一种表面活性剂，所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧 烷共聚醇、聚山梨醇酯和它们的组合组成的组；（iii)非极性挥发性硅氧烷溶剂，和（iv)药 剂，所述药剂选自普莫卡因、去氧肾上腺素、氢化可的松、水杨酸、硝化甘油、西地那非、或它 们的盐和它们的组合组成的组。在一个实施方式中，所述组合物进一步包含约15% (重量 /重量）至约40% (重量/重量）的水。在一个实施方式中，所述组合物还包含缓冲剂以 调节组合物的pH至pH约为4. 2-4. 4。在一个实施方式中，所述组合物还包含粘度改进剂。
[0169] 根据一个实施方式，本发明的外用组合物包含：（i)约10.0% (重量/重量）至约 30.0% (重量/重量）的三甲基硅烷氧基硅酸酯；（ii)约1.0% (重量/重量）至约5.0% (重量/重量）的选自由月桂基硫酸钠、烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨 醇酯和它们的组合组成的组中的至少一种表面活性剂；（iii)约30. 0% (重量/重量）至 约75. 0% (重量/重量）的非极性挥发性硅氧烷溶剂，和（iv)约0· 005% (重量/重量） 至约25.0% (重量/重量）的药剂，所述药剂选自普莫卡因、苯肾上腺素、氢化可的松、水杨 酸、硝化甘油、西地那非、或它们的盐以及它们的组