液层30上，使得将药剂20递 送到下面的口腔上皮32。纳米粒子16渗透粘膜并且把药剂20直接释放于组织中。靶向配 体24用于优先递送到如肿瘤细胞34。
[0050] 基质由生物粘附聚合物，最优选粘膜粘附聚合物形成。基质具有分散于其中的纳 米粒子，并且可以包括塑化剂。针对基质选择因粘膜粘附性和将聚合递送系统和味道掩蔽 剂组合到多孔结构中的能力而熟知的生物粘附聚合物。将对药剂扩散来说惰性并且不可渗 透的膜施加到不用于药剂递送的表面。这产生单向递送药剂的粘膜粘附材料。可以添加渗 透增强剂和味道掩蔽剂以增强药剂渗透。
[0051] 纳米级尺寸粒子渗透口腔组织。尺寸小于200nm的NP渗透通过粘膜并且被癌细 胞摄取。这一尺寸足以运载足够治疗剂或诊断剂（如化学治疗剂，如顺铂（CIS))以获得较 高负载和囊封效率（高于80% )，其对于按比例扩大和商业化来说是合乎需要的。
[0052] 囊封保护口腔中的味蕾避免如顺铂的药剂的令人不愉快的金属味道，允许如PEG 的亲水性聚合物的涂层受控制地渗透进入粘液，允许添加靶向配体，并且允许控制释放药 剂。此外，在全身渗透的情况下，囊封还减少身体网状内皮系统的摄取。较小粒子具有较大 表面积与体积比，其使得粒子溶解速率高于较大粒子的溶解速率，使得其能够克服归因于 溶解度因素的渗透限制。较大表面积与体积增加生物粘附力。这些因素组合起来导致药剂 深深渗透到癌细胞中，提供肯定效益。
[0053] 存在三个帮助实现局部递送的主要靶向方面：
[0054] 1.直接：通过将药剂负载纳米粒子直接放置在癌症肿瘤上来实现。
[0055] 2.主动：使用分子靶向药剂，如R⑶以进一步集中于癌细胞上并且减小对健康细 胞的毒性来获得。
[0056] 3.被动：归因于导致组织中较高药剂摄取的肿瘤中的血管结构，自然地发生。这 被称为增强的渗透性和保留效应（EPR)。
[0057] A.粘膜粘附聚合纳米粒子
[0058] 已知多种生物粘附和粘膜粘附聚合物。在优选实施例中，聚合物是粘膜粘附性的 以使得其可以结合到口腔的粘膜区域。优选地，聚合物是聚阳离子、生物相容性并且生物可 降解的。优选聚合物是壳聚糖。
[0059] 壳聚糖是聚阳离子、无毒、生物相容性并且生物可降解的聚合物。另外，壳聚糖具 有可以以多种配体改性的不同官能团。由于其独特的物理化学特性，壳聚糖在生物医学应 用范围内具有极大潜能。壳聚糖（CHI)由于其生物粘附性和渗透性特性已经常用作粘膜药 剂递送机制。口腔上皮中的屏障可以轻易被壳聚糖粒子破坏，从而增强通过颊内粘膜的渗 透性。
[0060] 可以利用壳聚糖的伯胺基来经由使用N-羟基琥珀酰亚胺化学作用的生物素化实 现壳聚糖改性。这之后添加强有力地与生物素结合的抗生物素蛋白。可以接着添加生物素 化配体，如聚乙二醇（PEG)和RGD肽序列或生物素化酶，以改变壳聚糖的表面特性。不同因 素影响壳聚糖粒子的制造，如制剂PH、包括聚阴离子、电荷比和脱乙酰化程度以及壳聚糖的 分子量。
[0061] 壳聚糖纳米粒子优选与如小红莓（doxorubicin)的化学治疗剂一起使用，因为壳 聚糖对较低PH敏感，因为癌症组织是酸性的，并且粒子在酸性环境中释放药剂更快。从壳 聚糖纳米粒子控制释放药剂确保稳定量的药剂靶向癌症组织同时使对周围健康组织的毒 性副作用减到最小。
[0062] 其它适用的天然聚合物是环糊精和果胶。若干研究报道合成生物粘附聚合物。马 西威兹（Mathiowitz)等人的美国专利第6, 217, 908号描述了聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、 聚亚烷基二醇、聚亚烷基氧化物、聚亚烷基对苯二甲酸酯、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化 物、聚磷腈、聚丙烯酰胺、聚（乙烯醇）、聚硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙交酯、聚氨基甲酸 酯、聚苯乙烯、聚乙烯苯酚、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚丙交脂、聚丙交脂和聚乙交 酯的共聚物、聚（丁酸）、聚（戊酸）、聚（交酯-共-己内酯）、聚[交酯-共-乙交酯]、聚 酸酐、聚原酸酯、其掺合物和共聚物。耐非（Nafee)等人，药物开发与工业制药学（DrugDev. Ind. Pharm.)，30 (9) : 985-983 (2004)报道羧乙烯聚合物（CP934 和 CP940)、聚卡波非（PC)、 羧甲基纤维素钠（SCMC)以及阴离子聚合物、作为阳离子聚合物的壳聚糖（Ch)以及作为非 离子聚合物的羟丙基甲基纤维素（HPMC)都是适用的，但聚丙烯酸衍生物（PAA)显示最高的 生物粘附力、延长的滞留时间以及较高的表面酸性。SCMC和壳聚糖还具有良好的生物粘附 特征，而HPMC和果胶展现较弱的生物粘附。
[0063] Β·增强粘膜渗透的亲水性聚合物
[0064] 在优选实施例中，较低分子量聚乙二醇（PEG)(最优选约5000道尔顿）或巴斯 夫（BASF)出售的PLU'RONICK (非离子三嵌段共聚物，其由侧接聚氧乙烯（聚（环氧乙 烷））的两个亲水性链的聚氧丙烯（聚（环氧丙烷））的中心疏水性链构成）的致密涂层 共价连接到壳聚糖纳米粒子表面上以使粒子更具亲水性并且从而更容易渗透粘膜。其它 适用的粘膜上皮渗透性的聚合增强剂由迪克罗（Di Colo)等人，药物科学杂志（J. Pharm. Sci. )97(5) :1652-1680(2008)。活性聚合物可以分成：聚阳离子（壳聚糖和其季铵衍生物， 聚-L-精氨酸（聚-L-Arg)、胺化明胶）、聚阴离子（N-羧甲基壳聚糖、聚（丙烯酸））以及 硫醇化聚合物（羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非（PCP)-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基 脒、壳聚糖-硫代乙醇酸、壳聚糖-谷胱甘肽结合物）。
[0065] C.组织粘附分子
[0066] 已知诸多组织靶向部分。靶向部分分类为蛋白质（主要是抗体和其片段）、肽、 核酸（适体）、小分子或其它（维生素或碳水化合物）。尽管单系抗体（HlAb)已广泛用作 导向分子以用于靶向递送纳米粒子，包括较大尺寸和与纳米粒子结合困难的若干限制妨碍 其使用。因此，在可能时使用包括肽的其它较小尺寸的配体。肽基靶向配体可以经由若干 方法鉴别。最常，其获自相关蛋白质的结合区。噬菌体展示技术也可以用于鉴别肽靶向配 体。在噬菌体展示筛选中，噬菌体呈现噬菌体展示文库中的多种靶向肽序列（约IO11个不 同序列），并且使用结合分析选择目标肽。西仑吉肽（Cilengitide)是具有整合素结合亲 和力的环肽，其目前在II期临床试验中用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。人类VEGF受体 2(安吉赛特（Angiocept))的艾德素（Adnectin)是40氨基酸热稳定和蛋白酶稳定寡肽， 其在2006年进入I期临床试验用于治疗晚期实体肿瘤和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma)。尽管肽可能具有缺点，如较低目标亲和力和蛋白水解裂解敏感性，这些问题 可以通过多价展示肽或通过使用D-氨基酸合成其来改善。参见余（Yu)等人，治疗诊断 学（Theranostics). 2(1) :3-44(2012)。关于可以被革巴向的粘膜上皮特定抗原决定基还 参见斯努克（Snook)等人，癌症免疫学（Cancer Immunology),免疫疗法（Immunothera py) 61 (5) :713-723(2012) 〇
[0067] 癌细胞靶向部分中的一个是RGD，其是肿瘤血管归巢肽，其靶向整合素受体。其 是在血管生成（血管形成）期间高度表达的细胞粘附蛋白质并且对肿瘤增生来说很关 键。RGD已知直接结合到壳聚糖纳米粒子以提高用于药剂递送的组织粘附（汉（Han)等 人，临床癌症研究（Clin Cancer Res.), 16:3910(2010))并且已知结合到壳聚糖-PEG 粒子以提高化学治疗剂递送到肿瘤（吕（Lv)等人，分子药物学（Mol. Pharmaceuti cs), 9:1736-1747(2012))。
[0068] 可以通过R⑶识别整合素 α⑵β⑴和α⑶β (1)。数据还表明RGD序列可以 识别至少12种整合素异质二聚物，并且实际上在口腔SCC细胞系中，α (2) β (1)和α (3) β (1)高度表达并且这导致极大的转染效率。
[0069] 纳米粒子上R⑶的表面覆盖率可以通过改变纳米粒子表面上的PEG链和PEG-RGD 链的比率来调节。纳米粒子的靶向特异性和递送性能可能受RGD基序密度影响。一般来说， 5% -10%的RGD覆盖率被视为有效。
[0070] 可以用于靶向口腔癌的生物标记物描述在文献中，例如许（Hsu)等人分子癌症研 究（Mol Cancer Res. ) 10(11) :1430-9(2012)。研究显示IL-20促进口腔肿瘤生长、迀移以 及肿瘤相关的炎症，其可以是治疗口腔癌的目标。IL-6是另一种特定标记物口腔鳞癌（库 里格（Culig),治疗革巴标专家评论（Expert Opin Ther Targets), 17(1) :53-9(2013))。
[0071] 作为一个替代方案，抗-IL-20或抗-IL-6单株抗体可以结合到PEG链末端上靶向 基序以提高递送系统的特异性和功效。
[0072] 18F-FDG (2-脱氧-2- [18F]氟-d-葡萄糖）PET (正电子发射断层摄影术）是提供关 于组织代谢信息的功能成像技术，并且其已经成功地应用到头颈癌评估（中川（Nakagawa) 等人，核医学杂志（J Nucl Med. ),49(7) :1053-1059 (2008))。葡萄糖类似物18F-FDG通过 葡萄糖易化扩散转运蛋白运输到细胞中（米克勒（Mueckler)，欧洲生物化学杂志（Eur J Biochem. )，219:713-725(1994))。恶性肿瘤中普遍存在的1型葡萄糖运输蛋白（GLUTl)的 过度表达使得18F-FDG PET在肿瘤学中具有适用作用（史密斯（Smith)，英国生物医学集杂 志（Br J Biomed Set), 56:285-292(1999))。
[0073] 葡萄糖类似物由于其在癌细胞代谢中的作用而适用作癌细胞的靶向基序。已 研发出各种葡萄糖类似物，如1-硫代- β-D-葡萄糖，其已表明是黑素瘤的特异性探 针（卡斯泰利（Castelli)等人，当前放射性药物（Current Radiopharmaceutica Is)，4 (4) : 355-360 (2012));以及D-葡糖胺（2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖）盐酸盐，其结合 到氧化铁纳米粒子上用于活体外海拉（Hela)细胞革El向（熊（Xiong)等人，药物研究（Pharm Res.),29:1087-1097(2012))〇
[0074] 通过将葡萄糖类似物结合到PEG化壳聚糖纳米粒子的PEG链上，口腔癌的靶向 特异性可以得到改良，所述葡萄糖类似物在葡萄糖分子-(1或2)_(官能团）_β -D-葡萄 糖）中的1或2'位置处具有取代标准羟基的不同官能团，所述葡萄糖类似物例如：1_叠 氮基-β-D-葡萄糖、1-叠氮基-β-D-葡萄糖四乙酸、2-叠氮基-β-D-葡萄糖、2-叠氮 基-β -D-葡萄糖四乙酸、1-硫代-β -D-葡萄糖、2-硫代-β -D-葡萄糖）。
[0075] D.生物相容性不可渗透的膜或涂层
[0076] 基质通过喷射、浸渍或接触涂布有膜或不可渗透的涂层，如用于背衬生物粘附片 剂和装置的那些。参见例如博德帕里（Boddupalli)等人，先进药物技术研究杂志（J Adv Pharm Technol Res. ),1(4) :381-387(2010);罗宾逊（Robinson)和艾恩斯（Irons);胶 粘剂技术手册（Handbook of Ad