br>[0085] 如本文所用，术语"突变"意指核酸序列的变化（与野生型或正常核酸序列相比）， 该变化改变或消除所编码的多肽的功能，改变或消除所产生的编码多肽的量，或改变或消 除获得了突变的核酸的调控功能。突变包括但不限于如本领域已知的点突变、缺失、插入、 倒位、复制、单链和双链DNA断裂等。
[0086] 如本文所用，〃任选的〃或〃任选地〃意指随后描述的事件或情况可能发生或可 能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。
[0087] 如本文所用，〃药学上可接受的〃是指组合物在生理学上是可耐受的并且在施用 于受试者（优选为人类受试者）时通常不产生过敏反应或类似的不利反应。优选地，如本 文所用，术语"药学上可接受的"意指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其 它公认药典中所列的用于动物，更具体地讲用于人类的。
[0088] 如本文所用，〃多肽〃和〃蛋白〃在本文中可互换使用，以指氨基酸残基的聚合物。 该术语还适用于这样的氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸残基为相应的天然存在的氨 基酸的人工化学模拟物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物、含有经修饰的残基的那些 氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。优选的多肽是DNA修复酶。
[0089] 如本文所用，将通过主题方法来治疗病理状态、障碍或疾病的"受试者"或"患者" 意指需要进行病理状态、障碍或疾病治疗的人类或非人类动物。
[0090] 如本文所用，术语〃处理〃、〃治疗〃包括：（1)预防病理状态、障碍或疾病，即，使可 能易患该病理状态、障碍或疾病但是还没有出现该病理状态、障碍或疾病的任何症状的受 试者中的该病理状态、障碍或疾病的临床症状不出现；(2)抑制病理状态、障碍或疾病，即， 阻止或减缓该病理状态、障碍或疾病或其临床症状的发展；或（3)减轻病理状态、障碍或疾 病，即，使该病理状态、障碍或疾病或其临床症状减退。这些术语还涵盖预防、治疗和治愈。 治疗是指病理状态使、障碍或疾病的症状改善或者说是有益地改变的任何方式。优选地，需 要这种治疗的受试者为哺乳动物，更优选人类。
[0091] II.组合物和方法
[0092] 所述小分子治疗剂（本文有时称为Yel化合物）及其类似物旨在缓和、治疗或改 善DNA修复缺陷障碍或与DNA修复缺陷障碍相关的症状。DNA修复缺陷障碍包括但不限于 共济失调毛细血管扩张（A-T)、着色性干皮病（XP)、范可尼贫血（FA)、李-佛美尼综合征、 奈梅亨断裂综合征（NBS)、A-T样障碍（ATLD)、沃纳综合征、布卢姆综合征、罗-汤二氏综合 征、科凯恩综合征（CS)、毛发硫营养不良症、ATR-塞克尔综合征、LIG4综合征、人类免疫缺 陷伴小头畸形、脊髓小脑性共济失调伴轴索性神经病、共济失调伴眼动失用症1型、共济失 调伴眼动失用症2型、戴-布二氏贫血、Rapadilino综合征、特科特综合征、塞克尔综合征、 Lynch综合征、NBS样综合征、RIDDLE综合征等等。
[0093] 所述药剂是通过上调DNA修复机理而改善DNA修复缺陷障碍的症状的新方法。 Ye100 2治疗诱导ATM信号传导组分的富集，包括通过同源和非同源末端连接而进行的DNA 双链断裂（DSB)修复的组分。在这些组分之中是ATM、MRE11、NBN和RAD50。另外，Ye100 2 治疗诱导直接影响经由检测、切补修复和连接而进行的DNA损伤修复的蛋白的丰度的增 加。这些蛋白包括但不限于APEX1 (APEX核酸酶1)、DDB1 (损伤特异性DNA结合蛋白1)和 XRCC4。Ye100 2治疗还诱导染色体结构维持（SMC)蛋白的组分的增加，这些蛋白是具有多种 涉及染色体结构并在细胞周期和DNA损伤修复期间重塑的细胞功能的复合物的关键组分。 这些SMC蛋白包括但不限于SMC3 (黏连蛋白的组分）以及SMC2和4 (凝缩蛋白的组分）。
[0094] 在无功能性ATM的情况下，Ye100 2对复制、重组或同源重组中涉及到的许多DNA修 复蛋白发挥作用。这些包括 AKT1、BAX、BAG1、ARF1、CDK1/2/4、DAPS、BSG、H-RAS、RAC1、S11 和 REL。还存在 mTOR 信号传导组分 AKT、HRAS、R-RAS、MAPK1、RAC1 和 RHO A/C/G/J/T2 的上 调。
[0095] Yel化合物是小的生物活性分子，在其它施用途径之中，可以注射或以口服形式施 用。细节在本文描述。
[0096] 注射和/或经口施用是优选的施用模式。
[0097] 动物试验证实了在定期施用Yel化合物，尤其是Ye100 2(本文有时也称为 "Ye100 2")后相关健康指标的改善（体重增加、相关癌症缺乏、寿命延长）以及有限的毒性 数据。
[0098] 当然，对本领域的普通技术人员而言，在阅读了上文的描述后，本文所公开的实施 方案的变型形式、改变形式、修改形式和等同替代形式将是显而易见的。本发明人预想到技 术人员根据需要采用此类变型形式、改变形式、修改形式和等同替代形式，并且本发明人意 欲采用本文具体描述之外的方式来实践本发明。本领域的技术人员将容易地认识到，为了 获得基本上相似的结果，可以改变、变动或修改多种非关键参数。因此，本发明包括适用法 律允许的所附权利要求列举的主题的所有修改形式和等同形式。此外，除非本文中另外指 明或明显与上下文相矛盾，否则本发明涵盖上述要素在其所有可能的变型形式中的任何组 合。
[0099] 虽然本发明的各个要素在本文中都被描述成包含多个实施方案，但是应当理解的 是，除非另有说明，否则本发明的所给出的要素的每个实施方案都能够用于本发明的其它 要素的每个实施方案，并且每个这样的用途旨在形成本发明的不同的实施方案。
[0100] 本文所引用的参考专利、专利申请和科学文献据此以引用方式整体并入，如同每 个单独的公布、专利或专利申请具体地且单独地指明以引用方式并入一样。本文引用的任 何文献与本说明书的具体教导之间的任何冲突将以后者优先的方式处理。同样地，词语或 短语的本领域所理解的定义与在本说明书中具体教导的词语或短语的定义之间的任何冲 突也将以后者优先的方式处理。
[0101] 本发明的一个方面提供一种有效缓和、治疗或改善DNA修复缺陷障碍或与DNA修 复缺陷障碍相关的症状的化合物。该化合物可以是基本上纯化形式的合成化合物或天然产 物。该化合物还包括其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、其溶剂化物或其多晶型晶体。
[0102] 在该化合物的一些实施方案中，化合物具有以下通式结构：
[0105] 在式I中，每个&、1?2和1?3独立地为氢、取代或未取代的直链或支链C1-C20烷基、 烯基或炔基、取代或未取代的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、苯基、取代的苯基、芳 基、取代的芳基、氨基、酰胺基、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、硫羟基、烷硫基、硒羟基、烷硒基、甲 硅烷基、甲硅烷氧基、硼烷基、羧酸、磺酰基、-S04H、烷氧基或酰基基团，连同以下示例性取 代的列表：
[0106] 每个札独立地=以下一者或多者：NH2、0H、0Me、Me、H、CH20H、BH2、SMe，
[0107]
[0108] 在式II中，HRjP R4独立地为氢、取代或未取代的直链或支链C1-C20烷基、 烯基或炔基、取代或未取代的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、苯基、取代的苯基、芳 基、取代的芳基、氨基、酰胺基、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、硫羟基、烷硫基、硒羟基、烷硒基、甲 硅烷基、甲硅烷氧基、硼烷基、羧酸、磺酰基、-S04H、烷氧基或酰基基团，连同以下示例性取 代的列表：
[0109] R1=R4并为
[0110]
[0111] 在该化合物的一些实施方案中，式I的化合物基于式ΙΑ的化合物可具有0. 7或以 上的谷本系数：
[0113](式ΙΑ，下文也称为Ye100 2或Rad2)，并且式II的化合物基于式ΙΙΑ或式ΙΙΒ的 化合物可具有〇. 7或以上的谷本系数：
(式IIA，下文也称Rad I或YelOOl)
(式IIB，下文也称为CJ010)。
[0116] 在一些实施方案中，在式I中：
[0117] 为短链烷基，诸如甲基、乙基，烯基，或苯基；
[0118] R2为烷基、烯基或芳基，诸如苯基或2-呋喃基；以及
[0120] 私为具有式III的基团，其中R4、R5、&和1?7独立地为H，短链烷基，诸如甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，苯基，短链烷氧基，诸如甲氧基或乙氧基，苯氧基，卤素 (F、Cl、Br或I)或氨基基团。在一些实施方案中，在式III中，R4、R6和R 7为氢，并且R5为 甲氧基。
[0121] 在该化合物的一些实施方案中，在式I的化合物中，&、R2、R3、R 4、R5、&和R 7被选 择为使得式ΙΑ的化合物具体地5从式I的化合物的定义中排除。
[0122] 在一些实施方案中，化合物为选自式ΙΒ-ΙΗ的式ΙΑ的类似物。
[0123]
[0126] 在该化合物的一些实施方案中，在式II的化合物中，氏、私和1?3被选择为使得式 IIA的化合物具体地从式II的化合物的定义中排除。
[0127] 在该化合物的一些实施方案中，其为基本上纯化形式的天然产物。在一些实施方 案中，该化合物具有式I或式II，两者均在上文定义。如本文所用，术语"基本上纯化的"是 指约70 %或更高、约80 %或更高、约90 %或更高、约95 %或更高、约99 %或更高的纯度。
[0128] 另外，本发明的化合物包括其水合物、其各种药学上可接受的溶剂化物及其多晶 型晶体。
[0129] 本文所公开的化合物可从自然来源分离而得或根据有机合成领域的既定方法制 备。合成化合物的一般方法可见于例如：Stuart Warren和Paul Wyatt, Workbook for Organic Synthesis:The Disconnection Approach,第二版，Wiley, 2010。制备化合物的 示例性方法在下文所述的实施例的一般性章节中提供。
[0130] 在本发明的另一个方面，提供了一种组合物，该组合物包含本文所公开的各个实 施方案的化合物。该组合物包含有效缓和因子（agent)所引起的组织损伤或致死率的量的 化合物。在一些实施方案中，该组合物包含缓和、治疗或改善DNA修复缺陷障碍有效量的化 合物。在该组合物的一些实施方案中，该组合物还可以任选地包含至少一种其它治疗剂。
[0131] 在该组合物的一些实施方案中，本文所公开的各个实施方案的组合物还包含赋形 剂。
[0132] 在该组合物的一些实施方案中，本文所公开的各个实施方案的组合物还包含药学 上可接受的载体。
[0133] 本文所公开的各个实施方案的组合物可配制成供局部递送或全身性递送的制剂。 在一些实施方案中，将组合物配制成供经口施用、静脉内注射、注射、局部施用、植入或肺部 施用的制剂。
[0134] 在本发明的又一个方面，提供了一种筛选有效作为缓和剂的化合物的方法。该方 法包括：
[0135] 生成能够筛选抗DNA修复缺陷障碍的化合物的筛选系统；以及
[0136] 使化合物接受筛选，以及
[0137] 如果候选化合物相比于对照而言明显降低遗传不稳定性、诱导DNA修复、恢复干 细胞中的增殖调控、恢复骨髓中的细胞活力、增加红细胞祖细胞的数量或增加红血球的产 生，则鉴定所述化合物。
[0138] 在该方