辛的水平升高，毒性增加。与环孢霉素相关的中毒性肾损 害也可能增加。
[0028] 8、保泰松会导致游离的依托度酸增加（大约80%)。不建议二者同时使用。
[0029] 实施例4 药理毒理： 1、药理作用：依托度酸是一种非留体抗炎药，在动物模型上具抗炎、止痛和解热作用。 同其它非留体抗炎药一样，对依托度酸的作用机制还不完全了解，可能与抑制前列腺素合 成酶有关。
[0030] 2、毒理研究：重复给药毒性：每天经口给予狗5、25和125mg / kg依托度酸，连续 3个月。结果表明，狗连续3个月经口给予依托度酸，主要毒性靶器官为胃肠道(主要表现为 呕吐、黑褐色便、腹泻且便中带血，胃肠道有充血和急性炎性病灶、胃和小肠溃疡）和血液系 统(主要表现为贫血，网状细胞增多和血小板增多)，高剂量组动物血液生化学检查可见总 蛋白和血钙降低和乳酸脱氢酶、血钾和甘油三酯升高。严重者出现死亡(高剂量组)。1个月 恢复期观察，上述的异常变化消失，最小无毒剂量为每天5mg / kg。
[0031] 遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞实验及体内小鼠微核试验中，依托度酸未出现致 突变作用。但人外周淋巴细胞体外试验表明，依托度酸组（50~200 μ g/ml)和阴性对照组 相比，裂隙数目增加(未脱位的染色单体中未染色区域为3. 0到5. 3%，而空白组为2. 0%)。在 对照和药物处置组之间没有发现其它的不同。
[0032] 生殖毒性：依托度酸在口服剂量高达16mg / kg(94mg / m2)时，对雌雄大鼠的生 殖能力均无影响，而8mg / kg组着床数目减少。致畸研究中，大鼠每天灌胃给予2~14mg / kg依托度酸(接近人用临床剂量)，结果在肢体发育过程中出现多种畸形，包括多趾、少趾、 并趾及未骨化的趾骨；在家兔中出现少趾和跖骨联接现象。这些情况发生在2~14mg / kg /天剂量水平，与人临床用量接近。但最初和后来重复的研究中上述畸形发生的频率和 剂量分布均没能建立一个清晰的药物或剂量-反应关系。值得注意的是，动物的生殖毒性 研究并不总对人类反应有很好的预见性。
[0033] 致癌性：大、小鼠每天灌胃给予15mg / kg (分别相当于89、45mg/m2)依托度酸，给 药时间分别小于2年或18个月，未见致癌作用。
[0034] 实施例5 药代动力学： 据文献报道： 1、吸收：口服给药吸收良好，依托度酸缓释片中依托度酸的绝对生物利用度一般大于 80%。口服后依托度酸并没有明显的首过效应。每天一次口服依托度酸缓释片SOOmg的情 况下，给药后大约6小时达到血药峰浓度。
[0035] 2、分布：依托度酸缓释片的稳态分布容积0. 308L/kg。在治疗剂量范围内99%以 上的依托度酸与血浆蛋白结合，游离部分少于1%。且血液中依托度酸的总量和游离依托度 酸的量与口服剂量成正比。
[0036] 3、代谢：依托度酸的代谢主要在肝脏进行。代谢物主要包括6_，7_，和8-羟基化 依托度酸和依托度酸葡萄糖醛酸苷。单剂量给药后，羟基化依托度酸的浓度不到血清药物 总量的10%。若缓慢给药，羟基化依托度酸代谢物在肾功能正常患者的血浆中并不蓄积。羟 基化依托度酸代谢物在后续的肾脏排泄中会进一步葡萄糖醛酸化，部分经粪便排除。
[0037] 4、排泄：口服依托度酸缓释片后的平均清除率为（47±17)L/h/kg。消除半衰期为 8. 4小时。大约1%的药物以原形从尿中排除。大约72%的剂量以母药加代谢物的形式通过 尿液排出，其中：依托度酸原形物占1%，葡萄糖醛酸结合的依托度酸占13%，羟基化代谢物 占5%，羟基化的葡萄糖醛酸化代谢产物占20%，未确定代谢物占33%。另有大约16%的剂量 由粪便排出。
[0038] 5、食物影响：口服本品后3~12小时达到血药峰浓度，摄入食物可以使血药浓度 很快升高，服药后达峰时间为1. 5~6小时。高脂饮食可以使峰浓度明显增加。
【主权项】
1. 一种依托度酸缓释微丸，包括含药微丸、包衣层，其特征在于：所述包衣层将含药微 丸包裹，所述含药微丸包括：200mg依托度酸、70mg空白丸芯、110-150mg填充剂、18-68mg润 滑剂、2-10mg粘合剂，所述的包衣层包括：45-225mg尤特奇NE30D、7-68mg滑石粉。2. 根据权利要求1所述的一种依托度酸缓释微丸，其特征在于：所述含药微丸中原料 的最佳质量配比为：200mg依托度酸、70mg空白丸芯、140mg填充剂、35mg润滑剂、5mg粘合 剂。3. 根据权利要求1所述的一种依托度酸缓释微丸，其特征在于：所述包衣层中原料的 最佳质量配比为：135mg尤特奇NE30D、30mg滑石粉。4. 根据权利要求1所述的一种依托度酸缓释微丸，其特征在于：所述的填充剂为微晶 纤维素。5. 根据权利要求1所述的一种依托度酸缓释微丸，其特征在于：所述的润滑剂为滑石 粉。6. 根据权利要求1所述的一种依托度酸缓释微丸，其特征在于：所述的粘合剂为羟丙 甲纤维素。7. 根据权利要求1所述的一种依托度酸缓释微丸，其特征在于：所述的包衣层中还包 括十二烷基硫酸钠或聚乙二醇痕量。8. 根据权利要求1-7任意一项所述的一种依托度酸缓释微丸的制备方法，其特征在 于：包含如下工序： 步骤1 :备料：按上述质量配比，将依托度酸使用粉碎机粉碎，过100目筛； 步骤2 :混合：按照上述质量配比称取依托度酸、微晶纤维素放入三维混合机中混合30 分钟，制成药物细粉，取出备用； 步骤3 :粘合剂的配制：按上述质量配比称取适量的羟丙甲纤维素，加适量的热水配制 成浓度为2%的粘合剂，备用； 步骤4 :制丸：将混合后的药物细粉放入离心制丸机的加料槽中，粘合剂放入供液槽 中，把空白丸芯放锅中，开启机器，调整参数，开始喷液，当丸芯有潮湿感时开始供粉，当药 物细粉全部撒完后，在加料槽中加入滑石粉，继续供粉，当滑石粉全部撒完后，出料；然后使 用硫化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55 摄氏度，烘干后使用14、24目筛过筛，取14-24目大小的含药微丸备用； 步骤5 :包衣剂的配制：按上述质量配比称取尤特奇NE30D、滑石粉、十二烷基硫酸钠、 纯化水，首先将十二烷基硫酸钠加入到纯化水中搅匀溶解，再加入尤特奇NE30D搅匀后，边 搅拌便加入滑石粉，搅拌10分钟后备用； 步骤6 :包衣：将14-24目大小的含药微丸，放入流化床包衣机中，将包衣剂放入供液槽 中，时时搅拌，开启机器，调整参数，开始包衣，待包衣剂用完后，开始升温保持物料温度在 40度以上，烘干30分钟，降温，出料，关闭机器； 步骤7 :灌装：将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机，将含药微丸装入0#胶囊中； 步骤8 :铝塑：将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。
【专利摘要】<b>一种</b><b>依托度酸缓释微丸</b><b>，包括</b><b>含药微丸、包衣层，</b><b>所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：依托度酸、空白丸芯、填充剂、润滑剂、粘合剂，所述的包衣层包括：尤特奇NE30D、滑石粉，其</b><b>制备方法的工序为：1、</b><b>备料；2、混合；3、粘合剂的配制；4、制丸；5、包衣剂的配制；6、包衣；7、灌装；8、</b><b>铝塑、成品。</b><b>本发明</b><b>适用于</b><b>治疗类风湿性关节炎及骨关节炎的症状和体征</b><b>，</b><b>药物释放稳定效果良好，对胃肠道刺激性小，生物利用度良好，包装、运输、贮藏方便</b><b>，</b><b>适用于工业生产。</b><b>本品口服给药后吸收良好，虽然本品可空腹或餐后服用，但食物可以增加其总吸收量。</b><b />
【IPC分类】A61P19/02, A61K47/38, A61P29/00, A61K31/407, A61K9/16
【公开号】CN105267154
【申请号】CN201510881467
【发明人】张昕
【申请人】黑龙江省智诚医药科技有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年12月7日