环烯醚萜苷类化合物的一种药物用图
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及环烯醚萜苷类化合物的一种药物用途。
【背景技术】
[0002] NF-κ B是调苄基因表达的蛋白质，是所谓的转录因子的一种。正常细胞被白介 素-I(IL-I)和TNF-α等炎性细胞因子和脂多糖、或紫外线等刺激后，NF-κ B被活化， 从细胞质向核内移彳丁，结合于基因组DNA上的特定喊基序列，这和各种基因的表达有关 (Blackwell TS 和Christman JW(1997)，Am J Respir Cell Mol Biol,17:3-9)。
[0003] NF-κ B表达调节的基因不仅有iNOS和TNF-α，还有参与免疫炎症反应的IL-1、 IL-6、IL-8 等炎性细胞因子，ICAM-1、VCAM-1、ELAM-I 等细胞粘附分子（Collins T，Read MA，Neish AS，Whitley MZ, Thanos D 和 Maniatis T (1995) ,Faseb J 9:899-909)。进一 步说，已知炎性细胞因子通过结合于受体和各种通路来传递活化NF-κ B的信号，这被认 为是炎症更恶化的原因。这样，在炎症中NF-κ B的活化可认为是疾病的原因和恶化因子 (Baeuerle PA 和 Baichwal VR(1997), Adv Immunol, 65:111-137)〇
[0004] 此外，近年来有报道!11￥、!11'1^-1、01^、腺病毒等在宿主细胞中活化即-匕8(〇621*6 BJ, Pardee AB, Beckett LA, Ahlers CM, Ecto L, Allen-Ryan J, Anisonwicz A,Sager R 和 Crumpacker CS(1992), J Acquir Immune Defic Syndr, 5:1099-1104 ;Nabel G和Baltimore D(1987),Nature, 326:711-713 ;Fazely F,Dezube BJ,Allen-Ryan J,Pardee AB 和 Ruprecht RM(1991) ,Blood, 77:1653-1656 ;Munoz E 和 Israel A(1995) ,Immunobiology, I 93:128-136)。NF- K B的活化所致的转录活化促进病毒的增殖和感染。
[0005] 现有研究报道：许多人类疾病与NF-κ B调节障碍有关，NF-κ B的调节障碍可引 起细胞因子过高表达，从而在多种疾病，诸如风湿性关节炎、败血症性休克、系统性红斑狼 疮、动脉硬化症等的发病机制中，导致病理性炎症、免疫反应的发生；NF-κ B的调节障碍还 可通过对相应基因的转录调节，实现对肿瘤的发生，肿瘤细胞的增殖、入侵、转移的促进作 用（史艳晖，卢圣栋·中国生物工程杂志.2007, 27:110-114)。故NF-κ B的调控失常与癌 症、炎症和自身免疫病、感染性休克、病毒感染以及免疫发育异常有关，阻断NF-κ B的活化 能够完全抑制这些炎性细胞因子和粘附分子的基因和病毒的表达诱导，NF-κ B抑制物质有 希望成为以NF-κ B活化为直接或间接原因的疾病、特别是各种炎性疾病、自身免疫性疾病 的治疗药物，免疫抑制剂，病毒性疾病的治疗药物。
[0006] 环烯醚萜苷类成分属于单萜类化合物，在玄参科、茜草科、唇形科、龙胆科中较为 常见，其基本母核为环烯醚萜醇，具有半缩醛及环戊烷环的结构，主要以C1-OH与糖成苷的 形式存在于植物中。根据其结构上C-4位有无取代基可分为两小类：① C-4位有取代基的 环烯醚萜苷，如栀子苷；②C-4位无取代基的环烯醚萜苷，如桃叶珊瑚苷、梓醇苷。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供环烯醚萜苷类化合物的一种药物用途，以拓展环烯醚萜苷类 化合物的药用价值。
[0008] 本发明所述的环烯醚萜苷类化合物的药物用途，是指以环烯醚萜苷类化合物或/ 和其可药用衍生物作为活性成分用于制备NF- κ B抑制剂。
[0009] 进一步说，本发明所述的环烯醚萜苷类化合物的药物用途，是指以环烯醚萜苷类 化合物或/和其可药用衍生物作为活性成分用于制备预防、缓解和/或治疗由NF- κ B活化 所引起的疾病的药物。
[0010] 更进一步说，所述的疾病包括但不限于：炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性 疾病和/或它们的并发症。
[0011] 进一步说，本发明所述的环烯醚萜苷类化合物优选为式I所示结构的化合物：
式I中的HR3各自独立选自羟 基、烷氧基或醋基。
[0013] 更进一步说，所述的烷氧基选自Cl~C4的烷氧基，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异 丙氧基、正丁氧基。
[0014] 更进一步说，式I中的H R3均选自酯基。
[0015] 更进一步说，所述的酯基选自Cl~C4的烷酯基，如：甲酯基、乙酯基、丙酯基、异丙 酯基、正丁酯基；或者，所述的酯基选自桂皮酸酯基、咖啡酸酯基、阿魏酸酯基、异阿魏酸酯 基或3, 4-二甲氧基桂皮酸酯基。
[0016] 更进一步说，所述的酯基优选为乙酯基、桂皮酸酯基或3, 4-二甲氧基桂皮酸酯 基。
[0017] 更进一步说，本发明所述的环烯醚萜苷类化合物优选为如下结构式的化合物：
[0018]
[0019] 本发明所述的可药用衍生物优选为药学上可接受的盐或溶剂化物。所述的药学上 可接受的盐是指本发明所述的环烯醚萜苷类化合物与酸或碱形成的加成盐，所述的药学上 可接受的溶剂化物是指本发明所述的环烯醚萜苷类化合物与水或醇溶剂形成的溶剂化物。
[0020] 本领域技术人员应理解，本发明中所述的环烯醚萜苷类化合物可通过多种本领域 熟知的方法、利用公知的原料获得，比如化学合成或从植物中提取分离等。
[0021] 本发明中所述的药物可以采用各种剂型，包括但不限于：颗粒剂、胶囊剂、注射剂、 酊剂、口服液、片剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。
[0022] 实验结果表明：环烯醚萜苷类化合物，尤其是具有式I所示结构的化合物，可显著 抑制NF-κ B的活性及其相关靶基因的mRNA水平，且可明显降低相关炎症因子的表达；因 此，环烯醚萜苷类化合物，尤其是具有式I所示结构的化合物可作为NF-κ B抑制剂的有效 成分及作为活性成分用于制备预防、缓解和/或治疗由NF-κ B活化所引起的疾病的药物。
【附图说明】
[0023] 图1为化合物C的顺式3,4-二甲氧基桂皮酰片段的COSY与HMBC的二维谱；
[0024] 图2为化合物C的二维NMR谱；
[0025] 图3A体现了化合物B对NF- κ B转录活性的影响；
[0026] 图3B体现了化合物C对NF- κ B转录活性的影响；
[0027] 图4A和图4B体现了化合物A对NF- κ B转录活性的量效关系；
[0028] 图5体现了化合物A和梓醇对NF- κ B转录活性的影响。
[0029] 图中：*表示与对照组比较，Ρ〈0· 05。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整地说明，但并不因此限制本发明；本 领域的技术人员根据下述内容所作的一些非本质的改进或替换均属于本发明的保护范围。
[0031] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所 建议的条件。
[0032] 实施例1 :式A、B、C化合物的制备
[0033] 将4. Ikg齿叶玄参药材用体积分数为95%的乙醇水溶液回流提取3次，每次回流 2小时，每次用乙醇水溶液40L，合并提取液，减压浓缩得浸膏（约570g);向该浸膏中加约3 倍量（1500mL)水混悬后，依次用石油醚（1500mLX3)、乙酸乙酯（1500mLX3)萃取，收集乙 酸乙酯萃取液；减压回收乙酸乙酯后进行硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯进行梯度 洗脱（10:1~0:1);将所得流分用硅胶柱层析：先用石油醚-乙醇混合溶剂进行梯度洗脱 (体积比由10:1至3:1)，然后用反向柱层析：用甲醇水溶液进行梯度洗脱（甲醇的体积分 数由50%至70% )，最后用S印hadex LH-20分离纯化（洗脱剂为甲醇），即得化合物A、化 合物B和化合物C，均为白色固体粉末。
[0034] 化合物A
[0035] 1H NMR(400MHz，CD3OD) : δ η 6. 41 (1H，dd，J = I. 5/5. 9Hz，3-H)，2. 53 (1H，m，5-H)， 4.10(lH，d，J = 8.2Hz，6-H)，3.70(lH，br s，7-H)，2.61(lH，dd，J = 7·8/9·6Ηζ，9-Η)， 4. 18(1H, d, J = 13. 1Hz, 10β-Η),3. 84(1H, d, J = 13. 1Hz, 10 a-H) , 4. 79 (1H, d, J = 7.9Hz, 1，-H)，3.41(lH，dd, J = 8.9Hz,3，-H)，3.93(lH，dd, J = 1·8/11·9Ηζ,6， β _H)， 3. 64 (1H, dd, J = 6. 6/11. 9Hz, 6 ' a-H)，5. 41 (1