Lippialactone在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及化合物Lippialactone的新用途，尤其涉及Lippialactone在制备治疗 类风湿关节炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 类风湿关节炎为临床常见病和多发病，类风湿关节炎属于自身免疫性疾病，属于 免疫性炎症的范畴。目前，对于类风湿关节炎，目前主要采用非留体抗炎药(双氯灭痛、阿司 匹林等)和免疫抑制剂(6-巯基嘌呤等)进行治理，但这些药物均存在明显的不良反应，如前 者损伤胃肠道粘膜导致消化性溃疡，后者作用选择性差，易于诱发感染等。因此，成分明确、 质量可控且安全高效的化合物在研制类风湿关节炎治疗药物方面，具有潜在的价值。
[0003] 本发明涉及的化合物Lippialactone是一个2013年发表(Margaret T·Ludere，et al. ,Isolation and relative stereochemistry of Iippialactone, a new antimalarial compound from Lippia javanica.Fitoterapia，86(2013)188_192.)的新 化合物，该化合物拥有全新的骨架类型（Margaret T .Ludere，et al·，Isolation and relative stereochemistry of lippialactone,a new antimalarial compound from Lippia javanica.Fitoterapia，86(2013) 188-192 ·)，对于本发明涉及的Lippialactone在 制备治疗类风湿关节炎药物中的用途属于首次公开，由于属于全新的结构类型，而且其对 于治疗类风湿关节炎的活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具 备突出的实质性特点，同时用于类风湿关节炎的防治显然具有显著的进步。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于根据现有Lippialactone研究中未发现其具有抗类风湿关节炎 活性的报道的现状，提供了 Lippialactone在制备抗类风湿关节炎药物中的应用。
[0005]本发明Lippialactone对小鼠的口服LD50为3 · 563g/kg，化合物Lippialactone 10，20mg/kg 口服给药，明显抑制佐剂关节炎大鼠的原发性和继发性足跎肿胀及醋酸所致小 鼠扭体反应，表明化合物Lippi a lac tone抑制急慢性炎症和疼痛。因此，化合物 Lippialactone可以作为治疗类风湿关节炎的药物。
[0006] 所述化合物Lippialactone结构如式（I)所示：
[0008] 所述Lippialactone在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用，Lippialactone减轻 角叉菜胶所致大鼠足跎肿胀。
[0009] -种治疗类风湿关节炎药物，由Lippialactone为活性成分添加辅料制备而成，制 备方法为取5克化合物Lippialactone，加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。
[0010] -种治疗类风湿关节炎药物，由Lippialactone为活性成分添加辅料制备而成，制 备方法为取5克化合物Lippialactone，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
[0011 ] 本发明涉及的Lippialactone在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途属于首次公 开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于类风湿关节炎抑制活性强得意想不到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于类风湿关节 炎的防治显然具有显著的进步。
【具体实施方式】
[0012] 本发明所涉及化合物Lippialactone的制备方法参见文献(Margaret T .Ludere， et al., Isolation and relative stereochemistry of lippialactone，a new antimalarial compound from Lippia javanica.Fitoterapia?86(2013)188-192.)
[0013]以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
[0014]实施例1:本发明所涉及化合物Lippialactone片剂的制备：
[0015] 取5克化合物Lippialactone，加入糊精195克，混匀，常规压片机制成1000片。
[0016]实施例2:本发明所涉及化合物Lippialactone胶囊剂的制备：
[0017] 取5克化合物Lippialactone，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
[0018] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
[0019]实验例1、本发明Lippialactone对大鼠佐剂关节炎的影响
[0020]将乳酪分枝杆菌(Difco)研磨后与液体石蜡混合，配成10mg/ml，高压灭菌后制成 弗氏完全佐剂。雄性SD大鼠右后足跎皮内注射上述佐剂50ul，同时在尾部距尾根约3cm处皮 内注射50ul，分别于注射前和注射后不同时间测量大鼠左、右足跎容积，以注射前后的差值 表示肿胀度。自佐剂注射后第16天，大鼠左后足肿胀明显，按肿胀度及体重将大鼠分组，实 验组口服给予本发明Lippialactone 5 · 0，10 · 0，20 · Omg/kg，阳性对照组口服给予双氯灭痛 10mg/kg，对照组给予等体积的蒸馏水，每日1次，连续7天，在佐剂注射后第16、22天，测量大 鼠右后足跎肿胀度(原发反应)及左后足跎肿胀(继发反应），并于第22天按下列标准评价大 鼠左后足跎病变程度。0:无红肿；1:小趾关节稍肿；2:趾关节和足跎肿胀;3:踝关节以下的 足爪肿胀;4:包括踝关节在内的全部足爪肿胀。
[0021 ] 表1本发明Lippialactone对佐剂关节炎大鼠原发性足蛇肿胀的影响(X土SD，n = 8)
[0022]
[0023]与对照组比较，#P〈0 · 01*P〈0 · 05
[0024] 表2本发明Lippialactone对佐剂关节炎大鼠继发性足蛇肿胀的影响(X土SD，n = 8)
[0026] 与对照组比较，林Ρ〈0 · 01*P〈0 · 05
[0027]由表1、表2可见，本发明Lippialactone 10.0,20.0mg/kg 口服给药，连续7天，显著 抑制大鼠佐剂关节炎的原发性和继发性肿胀，减轻大鼠足跎的继发性病变。
[0028]实验例2、本发明Lippialactone对角叉菜胶致大鼠足蛇肿胀的影响 [0029] 雄性SD大鼠，实验组口服给予本发明Lippialactone 5 · 0，10 · 0，20 · Omg/kg，阳性 对照组口服给予双氯灭痛l〇mg/kg，对照组给予等体积的蒸馏水，1小时候，各鼠右后足跎皮 下注射灭菌的1%角叉菜胶生理盐水0.1ml，分别于注射前和注射后1、3小时测量大鼠右足 跎容积，以注射前后的差值表示肿胀度。
[0030] 表3本发明Lippialactone对角叉菜胶致大鼠足蛇肿胀的影响（X土SD，n = 8)
[0031]
[0032]与对照组比较，#P〈0 · 01*P〈0 · 05
[0033]由表3可见，本发明Lippialactone 10.0,20.0mg/kg 口服给药，明显减轻角叉菜胶 所致大鼠足跎肿胀。
[0034] 结论:Lippialactone能够显著抑制关节炎症，可以用来制备抗关节炎症药物。
【主权项】
1 .Lippialactone在治疗类风湿关节炎药物中的应用，所述化合物Lippialactone结构 如式(I)所示：2. 如权利要求1所述Lippialactone在治疗类风湿关节炎药物中的应用，其特征在于 Lippialactone减轻角叉菜胶所致大鼠足蛇肿胀。3. -种治疗类风湿关节炎药物，其特征在于由权利要求1所述Lippialactone为活性成 分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物Lippialactone，加入糊精195克，混匀，常规 压片制成1000片。4. 一种治疗类风湿关节炎药物，其特征在于由权利要求1所述Lippialactone为活性成 分添加辅料制备而成，制备方法为取5克化合物Lippialactone，加入淀粉195克，混勾，装胶 囊制成1000粒。
【专利摘要】一种治疗免疫性炎症的Lippialactone，用于制备治疗类风湿关节炎的药物，用特非那丁及双氯灭痛作为对照，Lippialactone疗效明确。本发明涉及的Lippialactone在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于类风湿关节炎抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于类风湿关节炎的防治显然具有显著的进步。
【IPC分类】A61P29/00, A61P19/02, A61K31/366
【公开号】CN105434427
【申请号】CN201510957497
【发明人】田丽华
【申请人】淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月18日