体和成色剂;二氨 吗I噪等自动氧化型染料;二径基丙酬作为优选的例子。
[0155] 作为消炎剂、抗炎剂，可举出甘草酸及其衍生物、甘草亭酸衍生物、水杨酸衍生物、 4-异丙基环庚S締酪酬、愈创奧、尿囊素、吗I噪美辛、酬洛芬、布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬、 塞来考昔、英利昔单抗、依那西普、氧化锋、乙酸氨化可的松、泼尼松、盐酸苯海拉明、马来酸 氯苯那敏;桃叶提取物、艾葛叶提取物等植物提取物作为优选的例子。
[0156] 作为抗哮喘、抗慢性阻塞性肺疾病、抗变态反应、免疫调节剂，可举出氨茶碱、茶碱 类、类固醇类(氣替卡松、倍氯米松等）、白细胞=締括抗药类、血栓素抑制药类、色甘酸钢 (斗シ夕一/W、的刺激药类(福莫特罗、沙美特罗、沙下胺醇、妥洛特罗、克仑特罗、肾上腺素 等）、嚷托锭(予才!^口亡°。厶）、异丙托锭（斗方弓^口亡°。厶）、右美沙芬、二甲啡烧、漠己新、 曲尼司特、酬替芬、氮卓斯汀、西替利嗦、氯苯那敏、美哇他嗦、他克莫司、环抱素、西罗莫司、 甲氨蝶岭、细胞因子调节剂类、干扰素、奥马珠单抗、蛋白/抗体制剂作为优选的例子。
[0157] 作为抗传染病剂、抗真菌剂，可举出奥塞米韦和扎那米韦、伊曲康挫作为优选的例 子。此外，可W W公知的组合和配合比/配合量含有化妆品原料基准、化妆品种别配合成分 规格、日本化妆品工业联合会成分表示名称目录、INCI辞典(The International Cosmetic Ingredient Dictionairand化iKlbook)、准药品原料规格、日本药典、药品添加物规格、食 品添加物公定书等所记载的成分、和属于国际专利分类IPC为A6化7和A6化8的分类的日本 和各外国专利公报和专利公开公报(包含公表公报、再公表)所记载的成分等公知的化妆品 成分、药品成分、食品成分等。
[0158] <水凝胶形成方法〉
[0159] 在本发明中，能够使用前述分散液，即，含有脂质肤型化合物、溶解促进剂、多元醇 和高分子乳化剂的分散液，而且进一步含有耐热性改进剂的分散液，通过下述工序来形成 水凝胶。
[0160] a)将上述分散剂添加至水中，在室溫W上且小于100°C的溫度下进行加热的工序
[0161] b)-边揽拌一边冷却直到成为比前述加热工序中的溫度低的溫度，形成凝胶的工 序
[0162] 此外，在前述a)工序中，前述化妆品用添加剂和准药品用添加可W与分散剂一起 同时添加。
[0163] 在上述a)工序中，加热溫度优选为50°C~90°C，更优选为60°C~90°C，例如70°C或 80°C。优选一边加热一边进行揽拌。
[0164] a)对工序中的加热和揽拌时间不特别限定，例如作为加热时间，可W在刚添加分 散剂后6小时，优选为添加分散剂后30分钟后~3小时之间进行适当选择。
[0165] 紧接着a)工序，一边揽拌一边进行冷却直至液体溫度变为比a)工序中的溫度低的 溫度(b)工序）。
[0166] 在运里，冷却溫度为室溫~80°C，优选为室溫~40°C。
[0167] <水凝胶〉
[0168] 使用上述分散液而形成的水凝胶、W及通过上述制造方法获得的凝胶也是本发明 的对象。
[0169] 实施例
[0170] W下，举出实施例和试验例作为例子对本发明进行详细说明，但本发明不受运些 例子限定。
[0171] [合成例1:脂质肤(N-栋桐酷-Gly-His)的合成]
[0172] 在本实施例中，作为胶凝剂使用的脂质肤通过W下所示的方法合成
[017引向SOOmL的四颈烧瓶中投入组氨酸14.2g(91.6mmol)、N-栋桐酷-Gl厂甲基30.0g (91.6臟01)、甲苯300邑，添加作为碱的甲醇钢28%甲醇溶液35.3邑（183.211111101)，在油浴中60 °C下加热，持续揽拌1小时。然后，除去油浴，放冷至25°C，使该溶液在丙酬600g中进行再沉 淀，进行滤取。将运里所得的固体溶解于水600g和甲醇750g的混合溶液，向其中添加6当量 盐酸30.5ml (183.2mmo 1)进行中和，使固体析出，进行过滤。接着，使所得的固体在60°C下溶 解于四氨巧喃120g和水30g的混合液，添加乙酸乙醋150g，从60°C冷却至30°C。然后，将析出 的固体进行过滤。进一步将所得的固体溶解于四氨巧喃120g和乙腊60g溶剂中，加热到60 °C，揽拌1小时后进行冷却、过滤。将运里所得的固体用水120g进行洗涂、过滤，然后进行减 压干燥，获得N-栋桐酷-Gly-His游离体（W下也简称为化1-細)的白色的结晶26.9g (收率 65%)。
[0174] [实施例1~实施例6、比较例1:使用各种溶解促进剂的分散液调制和分散性评价]
[0175] 向样品管(No.7、（株）7/レ工厶社制）中W成为表1所示的组成（质量:g)的方式称 量并投入由上述合成例获得的化I-GH和表1所示的各种溶解促进剂，在设定溫度约80°C的 水浴中进行加热揽拌，获得化I-GH分散液。
[0176]此外，关于80°C加热揽拌后的化I-GH的分散性，将化I-GH的粉末在溶剂中均匀分 散的情况(可获得透明的溶解液)设为0、Pal-GH不均匀分散的情况(成为具有粉的块的白 浊分散液)设为X，通过目视进行评价。
[0^7]将所得结果合并示于表1中。
[017 引[表 1]
[0179]表1
[0181] ※化邸OL M-301:月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱、日光少；力瓜乂'(株)审。
[0182] 7シt b-瓜86B:硬脂基甜菜碱、花王(株）审。
[018引アシ扑-瓜20AB:月桂酷胺丙基甜菜碱、花王(株)审。
[0184] 7シt b-瓜20皿：月桂基径基横基甜菜碱、花王(株)审。
[018引 7シ扑-瓜20BS:月桂基甜菜碱、花王(株）审。
[0186] LPC-I:蛋黄溶血卵憐脂、年二-t°-(株)审。
[0187] [实施例7~实施例10:使用多元醇和耐热性改进剂的分散液调制和分散性评价]
[0188] 向样品管(No.7、（株瓜工厶社制）中W成为表2所示的组成（质量:g)的方式称 量并投入由上述合成例获得的化1-GH、和表2所示的溶解促进剂、多元醇和耐热性改进剂， 在设定溫度约80°C的水浴中进行加热揽拌，获得化I-GH分散液。
[0189] 此外，关于80°C加热揽拌后的化I-GH的分散性，将化I-GH的粉末在溶剂中均匀分 散的情况(可获得透明的溶解液)设为0、Pal-GH不均匀分散的情况(成为具有粉的块的白 浊分散液)设为X，通过目视进行评价。
[0190] 将所得结果合并示于表2中。
[0191] [表 2]
[0192]表2
[0194]《7シt b-瓜20皿：月桂基径基横基甜菜碱、花王(株)审。
[019引 l，3-BG:l，3-下二醇、（株）ア^?テ^?才-制
[0196] 月桂醇:花王(株)制
[0197] NI邸0LMGS-AV:单硬脂酸甘油醋、日光少；力瓜乂'(株)审。
[019引 MKK化MGS-F75V:单甘油醋75%含有单硬脂酸甘油醋、日光力瓜乂(株)制
[0199] [实施例11和实施例12:通过并用化I-GH分散液和藻酸丙二醇醋的凝胶化试验]
[0200] 向300mL高型烧杯中，如表3所示那样加入纯水和藻酸丙二醇醋(也称为藻酸PG)， 在70°C下进行加热揽拌。另外，揽拌使用7 乂口シ（株）制的实验室高混合机化AB0RAT0RY HIGH MIXER)，W200巧m进行。
[0201 ]接着，添加加热到70°C的上述实施例1或实施例4的化1-(?分散液1. OOg,进一步进 行加热揽拌5分钟。
[0202]加热结束后，进行揽拌冷却直至液体溫度为约40°C左右，确认凝胶形成的有无。凝 胶形成的确认通过试验管倒置法来进行，将分散液流动性丧失、即使倒置高型烧杯液体也 不流落的状态判定为"凝胶化（O r，将未达到凝胶化的情况评价为"X"。将凝胶化试验后 最终的组成与所得的试验结果示于表3。
[020引[表 3]
[0204]表 3
[0206] [实施例13~实施例16:耐热性改进剂的效果的确认]
[0207] 向300mL高型烧杯中，如表4所示那样加入纯水和藻酸丙二醇醋，在70°C下进行加 热揽拌。另外，揽拌使用7 乂口シ(株）制的实验室高混合机(LABORATORY HIGH MIX邸），W 200巧m进行。
[0208] 接着，W成为表4记载的量的方式添加加热到70°C的上述实施例7~实施例10的 Pal-GH分散液，进一步进行加热揽拌5分钟。
[0209] 加热结束后，进行揽拌冷却直至液体溫度为约40°C左右，确认凝胶形成的有无。凝 胶形成的确认通过试验管倒置法来进行，将分散液流动性丧失、即使倒置高型烧杯液体也 不流落的状态判定为"凝胶化（O r，将未达到凝胶化的情况评价为"X"。将凝胶化试验后 最终的组成与所得的试验结果示于表4。
[0210] 此外，将所得的凝胶取出一部分到样品管No. 7(7瓜工厶社），在40°C进行保存一 晚，然后通过目视确认凝胶中不溶物的有无，将无不溶物的情况评价为"具有40°C热稳定性 (or，将有不溶物的情况评价为"无4〇°c热稳定性（X r。将所得的结果合并示于表4中。
[0211] [表 4]
[0引2] 表4
【主权项】
1. 一种分散液，含有脂质肤型化合物、溶解促进剂和水，所述脂质肤型化合物在包含碳 原子数10~24的脂肪族基的脂质部结合有通过至少2个W上相同或不同的氨基酸的重复而 形成的肤部，所述溶解促进剂的分子内具有亲水部和疏水部、且该亲水部具有甜菜碱结构。2. 根据权利要求1所述的分散液，其特征在于，所述脂质肤型化合物包含下述式（1)~ 式(3)所表示的化合物或其可药用的盐中的至少一种，(1) 式（1)中，R嗦示碳原子数9~23的脂肪族基，R嗦示氨原子、或可具有碳原子数1或2的 支链的碳原子数1~4的烷基，R3表示-(C出)n-X基，n表示1~4的数，X表示氨基、脈基、-CON出 基、可具有1~3个氮原子的5元环或6元环、或可具有1~3个氮原子的由5元环与6元环构成 的稠杂环，(2) 式（2)中，R4表示碳原子数9~23的脂肪族基，R5~R7分别独立地表示氨原子、可具有碳 原子数1或2的支链的碳原子数1~4的烷基、或-(C出)n-X基，n表示1~4的数，X表示氨基、脈 基、-C0NH2基、可具有1~3个氮原子的5元环或6元环、或可具有1~3个氮原子的由5元环与6 元环构成的稠杂环，式(3)中，R8表示碳原子数9~23的脂肪族基，R9~RU分别独立地表示氨原子、可具有碳 原子数1或2的支链的碳原子数1~4的烷基、或-(C出)n-X基，n表示1~4的数，X表示氨基、脈 基、-C0NH2基、可具有1~3个氮原子的5元环或6元环、或可具有1~3个氮原子的由5元环与6 元环构成的稠杂环。3. 根据权利要求1或2所述的分散液，还含有多元醇。4. 根据权利要求3所述的分散液，所述溶解促进剂是选自月桂基二甲基氨基乙酸甜菜 碱、月桂酷胺丙基甜菜碱、月桂基径基横基甜菜碱、硬脂基甜菜碱和溶血憐脂酷胆碱中的至 少一种。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的分散液，含有上述脂质肤型化合物作为胶凝剂， 还含有高分子乳化剂。6. 根据权利要求5所述的分散液，是用于调制化妆品或准药品的预混物。7. 根据权利要求1~4中任一项所述的分散液，作为防冻液的增稠剂使用。8. 根据权利要求5或6所述的分散液，所述高分子乳化剂是选自在亲水性的主链接枝有 疏水性部位的接枝高分子化合物、和包含疏水性构成单元与亲水性构成单元的嵌段高分子 化合物中的至少1种高分子化合物。9. 根据权利要求8所述的分散液，还含有耐热性改进剂。10. 根据权利要求9所述的分散液，所述耐热性改进剂是选自碳原子数10~20的饱和及 不饱和高级醇、碳原子数10~20的饱和及不饱和高级脂肪酸醋中的至少1种高级醇或高级 脂肪酸醋。11. 根据权利要求10所述的分散液，所述耐热性改进剂是嫁蜡醇、肉豆違醇、单硬脂酸 甘油醋。12. 根据权利要求8所述的分散液，所述高分子化合物选自簇甲基纤维素和藻酸醋。13. 根据权利要求12所述的分散液，所述高分子化合物是藻酸丙二醇醋。14. 一种水凝胶的制造方法，包括下述工序:将权利要求5和6W及权利要求8~13中任 一项所述的分散液添加至水中，加热到室溫W上且小于l〇〇°C的溫度的工序;一边揽拌一边 冷却至比所述加热工序中的溫度低的溫度，形成凝胶的工序。15. -种水凝胶，是使用权利要求5和6W及权利要求8~13中任一项所述的分散液而形 成的。
【专利摘要】本发明的课题在于，提供一种分散液，其含有：脂质二肽、脂质三肽等作为低分子胶凝剂有用的脂质肽型化合物，以及能够在更低温下且更容易地溶解脂质肽型化合物的溶剂。此外，本发明提供能够利用更简便的方法，且在更温和的条件(低温)下形成水凝胶，而且所得的凝胶成为具有高的热稳定性的凝胶的分散液以及凝胶的形成方法。本发明的解决方法是分散液以及使用该分散液的水凝胶的制造方法，该分散液含有脂质肽型化合物、溶解促进剂和水，所述脂质肽型化合物在包含碳原子数10～24的脂肪族基的脂质部结合有通过至少2个以上相同或不同的氨基酸的重复而形成的肽部，所述溶解促进剂的分子内具有亲水部和疏水部，且该亲水部具有甜菜碱结构。
【IPC分类】A61K8/04, A61K47/14, C07K5/068, C07K5/103, C09K3/00, C07K5/11, A61K47/36, C07K5/083, C07K5/062, A23L29/20, A61K8/64, A61K9/06, A61K47/10, A61K47/18, A61K8/44, C07K5/09, A61K47/38, A61Q19/00, A61K47/42, B01J13/00
【公开号】CN105517529
【申请号】CN201480049190
【发明人】井本鹰行
【申请人】日产化学工业株式会社
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年7月3日
【公告号】EP3020388A1, US20160129119, WO2015005219A1