常山碱盐酸盐及其制备方法和医药应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及稳定的常山碱盐酸盐及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 目前追疾在全球尤其是一些不发达地区流行的形势依然十分严峻，越来越普遍的 多重耐药虫株的出现，急需研发抗追新药和配伍新的药物治疗方案。
[0003] 追疾是众所周知的原生动物疾病，是非洲、东南亚、南美的热带、亚热带国家最常 见的传染性疾病之一。全世界每年有2.25亿人口感染追疾，并有78.1万人死于追疾。在大多 数追疾流行地区，越来越普遍的多重耐药虫株极大地降低了目前抗追药对该疾病的预防和 治疗作用。尤其令人担忧的是，对人体健康和生命威胁最大的人恶性追不仅对一线用药氯 哇等哇嘟类抗追药产生了耐药性，而且最近已有对目前常用的青葛素类抗追药也产生了耐 药性的报道。倘若运种对青葛素类抗追药产生耐药性的恶性追虫株蔓延，运种疾病将无药 可医。因此，追疾临床治疗急需新一代的抗追药的研发与问世。
[0004] 目前抗追药物的研发主要依赖于对原有药物的结构改造及经验筛选，而多重耐药 虫株的一个特点就是对于结构类似的同类抗追药极易产生耐药性，从而使运些结构类似的 抗追药失去治疗价值。青葛素类抗追药的特点之一就是其化学结构和哇嘟类抗追药迴然不 同，所W其在追疾的治疗上取得很大的成功。鉴于上述，应当有必要尽早进行新型结构的新 一代抗追药物的研发，而新抗追药的研发和化学治疗方案的合理规范执行，无疑将对世界 范围内消除追疾起着重要作用。
[0005] 常山为我国中医药宝库中经典的抗追药物，其抗追疗效卓著，却因强烈的致呕吐 副作用极大的限制了其临床上的广泛应用。
[0006] 常山为虎耳草科植物黄常山的干燥根。中医认为，常山苦、辛、寒，归肝、脾、屯、经， 常用于寒热往来、日追、间日追、新久追疾、老疲积饮等症。常山主要活性成分是哇挫酬类生 物碱，包括常山碱、异常山碱和常山碱丙3种。现代研究证实，常山具有抗阿米己原虫、抗钩 端螺旋体、抗病毒、抗肿瘤、抗屯、律失常、降压、催吐W及兴奋子宫平滑肌等作用，临床上主 要用于治疗追疾、鸡球虫、蓝氏贾第鞭毛虫病等疾病。
[0007] 常山是中医重要的抗追中药之一，在明、清W前大多数中药抗追方剂均W常山为 主药，由于常山的呕吐等副作用，在明、清时期，建立了 W小柴胡汤为主的"和法"来治疗追 疾，W期代替W常山为主的"峻烈"的抗追中药方剂。虽然小柴胡汤减少了毒副作用，但其抗 追疗效明显不如常山，因此常山一直在中医药抗追临床中起着至关重要的作用。
[000引现代药理学和化学的研究表明，常山具有良好的抗追活性，其主要的活性成分是 常山碱和异常山碱，其中常山碱的活性为奎宁的100倍。KobayasM等研究发现常山碱、异常 山碱抗恶性追原虫的ECsq值分别为2.OXlCT 7和1.6 X 抗追原虫的ECsq分别为7.6 XlCTii和2.9Xl(TWm0l/L。常山碱、异常山碱及衍生物体外抗两种恶性追原虫(FCR-3和Kl) 活性均比对照药品氯哇和青葛素好，其中常山碱的ECso分别为7.0X1(TW(FCR-3)和1.2X 10-9化l)mol/L，异常山碱的EC日日值分别为3.4X10-9(FCR-3)和1.8X10- 9化l)mol/L，而氯哇 的EC日O分别为1.8 X 10-9(FCR-3)和1.3 X 10-7化I )mol/L。
[0009] 常山虽然具有如此高的抗追效价，但却未能被发展成抗追新药。其中一个重要原 因在于常山碱不稳定。本发明人通过对常山及其有效成分研究发现，常山碱的成药性存在 W下几个重要问题:第一，常山药材中常山碱含量极低，约万分之一，从中药常山中分离制 备常山纯品极其困难;第二，常山碱极不稳定，非常容易转化成异常山碱，二者在一定条件 下相互转化，例如，将常山碱溶液在常溫溶液状态下放置，经HPLC检测发现，在1小时之内就 会有部分常山碱转化成异常山碱，此后常山碱的含量不断降低而异常山碱的含量不断升 高，直至二者达到动态平衡，但二者总和与常山碱的量基本不变;第=，在化学合成方面，常 山碱不稳定，衍生化反应得率过低。
[0010] 本发明人在研究中通过成盐工艺解决了常山碱不稳定的问题，通过对常山碱盐酸 盐制备工艺的建立，解决了常山碱稳定性极差难W广泛应用的技术瓶颈。
【发明内容】
[0011] 因此，本发明的目的在于提供稳定的常山碱盐酸盐。本发明人在遇到常山碱极不 稳定运个实际难题W后，进行了大量的研究，结果发现将常山碱盐酸化成常山碱盐酸盐后， 常山碱盐酸盐溶液的稳定性较常山碱溶液大大增加，而且常山碱盐酸盐的水溶性较常山碱 也大大增加。由此，本发明人建立了一套流程简单，质量可控，得率适中的常山碱盐酸盐制 备工艺，从而解决了常山碱难W规模化生产的问题，并且常山碱盐酸盐的药效也有所提升。 [0012 ]本发明一方面提供一种常山碱盐酸盐。
[0013] 本发明进一步提供所述常山碱盐酸盐的制备方法，其包括W下步骤：
[0014] 将常山用乙醇优选70%的乙醇热回流提取得到常山总生物碱；
[0015] 将常山总生物碱溶解于乙醇优选无水乙醇中，然后向其中通入盐酸气体得到沉淀 物；
[0016] 将所得到的沉淀物用乙醇优选50%~100%的乙醇重结晶得到常山碱盐酸盐。 [0017] 本发明所述的常山为虎耳草科植物黄常山（Die虹Oa febri化gaLour.)的干燥根。
[0018] 本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的如上所述的常山碱盐酸盐和 一种或多种药学上可接受的载体。
[0019] 本领域技术人员可将本发明所述的常山碱盐酸盐直接或间接加入制备不同剂型 时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，W常规药物 制剂方法，制成适合于口服或胃肠外(静脉内或皮下)给药的常用制剂如片剂、胶囊剂、注射 液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、锭剂、霜剂、混悬液等。其中，填充剂如淀粉、乳糖、 薦糖、葡萄糖、甘露醇和娃酸;崩解剂如琼脂、碳酸巧、±豆淀粉或木馨淀粉、海藻酸、某些娃 酸盐和碳酸钢、低取代径丙基纤维素；润滑剂如滑石粉、硬脂酸巧、硬脂酸儀、固体聚乙二 醇、月桂硫酸钢;粘合剂如簇甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙締化咯酬、薦糖和阿拉伯胶。
[0020] 本发明所述药物制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括使用者的年 龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病程严 重程度W及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据疾病的性质和严重程度、给药途 径和患者的年龄和体重而改变。
[0021] 本发明进一步提供如上所述的常山碱盐酸盐或包含其的药物组合物在制备预防 和/或治疗由追原虫引起的疾病的药物中的用途。所述追原虫特别是多重耐药虫株。由追原 虫引起的疾病特别是追疾。
[0022] 本发明进一步提供如上所述的常山碱盐酸盐或包含其的药物组合物在制备预防 和/或治疗追疾、鸡球虫、蓝氏贾第鞭毛虫病的药物中的用途。
[0023] 本发明进一步提供如上所述的常山碱盐酸盐或包含其的药物组合物在制备药物 中的用途，所述药物用于抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗屯、律失常、或降压等。
【附图说明】
[0024] 图1为本发明制备的常山碱盐酸盐的Ih-NMR谱。
[0025] 图2为本发明制备的常山碱盐酸盐的HPLC图（配制后化测定）。
[0026] 图3为常山碱的HPLC图（配制后化测定）。
[0027] 图4为本发明制备的常山碱盐酸盐的HPLC图（配制后28化测定）。
[002引图5为常山碱的HPLC图（配制