共转运体。
[0024]优选的抗肿瘤药物盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1:3,采用此摩尔当量目的是除去 抗肿瘤药物中含有盐酸。
[0025] 其中，所上述抗肿瘤药物可以是盐酸阿霉素。
[0026] 上述共转运体的用途，在靶向给药的同时用于检测肿瘤细胞内的硫化氢。
[0027] 这种利用硫化氢的荧光探针检测，实现肿瘤主动靶向功能的探针与抗癌药物共转 运药物载体，为构筑肿瘤的检测与治疗于一体的靶向给药系统提供了新策略。
[0028]有益效果 (1)本发明制备了一种端基被硫化氢荧光探针修饰的药物载体，是一种两亲性聚合物， 并利用该两亲性聚合物的自组装包载抗癌药物，构筑了兼具硫化氢检测和正电荷靶向功能 的纳米药物共转运体;（2)硫化氢荧光探针在该纳米药物共转运体的表面，使得纳米药物共 转运体表面带有负电荷。到达肿瘤部位后，荧光探针中的叠氮基被肿瘤细胞产生的硫化氢 还原成胺基，紫外灯下可以观察到荧光颜色的变化，实现了对硫化氢的选择性快速检测，同 时检测时产生的胺基使纳米载体表面的电荷发生翻转，而带有大量正电荷；（3)纳米药物共 转运体表面电荷发生翻转后，纳米药物共转运体表面的正电荷与肿瘤细胞表面的负电荷产 生正电吸引作用，借助该正电荷主动靶向作用，抗癌药物被快速的转运至肿瘤细胞中。这种 利用硫化氢的荧光探针检测，实现肿瘤主动靶向功能的探针与抗癌药物共转运药物载体， 为构筑肿瘤的检测与治疗于一体的靶向给药系统提供了新策略。此外，本发明所用的载体 材料聚甲基丙烯酸甲酯(PHEMA)和聚甲基丙烯酸羟乙酯(PMMA)均为生物可降解材料，已被 广泛应用到医用材料。本充分利用肿瘤组织有硫化氢富集的特点，将硫化氢荧光探针检测 硫化氢后的产物作为靶向基团，无需借助价格比较昂贵的特异性配体或功能性小分即可实 现对肿瘤的主动靶向。
【附图说明】
[0029]图1是引发剂1的1H NMR图谱； 图2是端基被硫化氢荧光探针修饰的药物载体的1H NMR图谱； 图3端基被硫化氢荧光探针修饰的药物载体与阿霉素自组装而成的纳米药物共转运体 的透射电镜图； 图4端基被硫化氢荧光探针修饰的药物载体与阿霉素自组装而成的纳米药物共转运体 在pH 7.4、pH 6.0和pH 4.0磷酸盐缓冲液中的体外累积释放曲线图； 图5以pH 7.4磷酸盐缓冲液为溶剂，355 nm为激发光，端基为硫化氢荧光探针的聚甲 基丙烯酸羟乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯两亲性嵌段聚合物对硫化氢和不同氨基酸的选择性柱 状谱图； 图6探针与纳米药物共转运体在硫化氢存在和无硫化氢存在下的入胞情况； 图7本发明的药物载体与抗肿瘤药物自组装制备共转运体的示意图。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，实施例中化合物的号码对应上述 方案中化合物的号码。
[0031] 实施例1:原子转移自由基聚合的引发剂1的合成： 将0.64g (2.0mmol) 4-溴-N-羟乙基-1，8-萘酰亚胺溶于二甲基甲酰胺，冷却至0°C， 再将0.052g(2.4mmol)溴异丁酰溴滴加到上述溶液中，滴加完后在室温下反应12h。用TCL板 检测原料4-溴-N-轻乙基-1，8-萘酰亚胺点消失，停止反应。将反应液在去尚子水中沉淀，将 沉淀物用二氯甲烷溶解，用去离子萃洗3次，无去离子水硫酸钠干燥，旋干，并用硅胶柱进行 分离，并用硅胶柱进行分离，硅胶颗粒大小为200-300目，洗脱剂配比为乙酸乙酯/石油醚= 1:10,产率为86%。图 1 为引发剂1 的1HNMR图，1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar-H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H, Ar-H), 8.45(d, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H),4.64 (t, J=5.1 Hz, 2H, CH2OCO), 4.46 (t, J=5.1 Hz, 2H, NCH2),1.98 (s, 6H, CH3)〇
[0032] 实施例2:大分子原子转移自由基聚合引发剂2的合成： 将0.469g(1.0 mmol)引发剂l，5.2g(40 mmol)甲基丙稀酸轻乙酯和0.173g(1.0 mmol) 五甲基二乙烯三胺溶于8 ml二甲基甲酰胺，置于反应瓶中；室温下采用氮气鼓泡法除氧 30min，在氮气保护下加入0.144g(l .0 mmol)溴化亚铜，再通氮气15min后，将反应瓶密封， 室温下反应6h。将反应液暴露在空气中终止反应。用30 ml四氢呋喃将反应液稀释后，过中 性三氧化二铝柱除去铜离子，洗脱剂配比为无水乙醇/四氢呋喃=1:40。浓缩后，在乙醚中沉 淀。用无水乙醇溶解后在乙醚中反复溶沉3次，真空干燥2天，得到大分子原子转移自由基聚 合引发剂2，产率42%，重均分子量M w=5600。
[0033] 实施例3:聚甲基丙烯酸羟乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯两亲性嵌段聚合物3的合成： 将0.56g(0.1 mmol)引发剂2,0.4g(4 mmol)甲基丙稀酸甲酯和0.0173g(0.1 mmol)五 甲基二乙烯三胺溶于2 ml二甲基甲酰胺，置于反应瓶中；室温下采用氮气鼓泡法除氧 30min，在氮气保护下加入0.0144g(0.1 mmol)溴化亚铜，再通氮气15min后，将反应瓶密封， 室温下反应6h。将反应液暴露在空气中终止反应。加入IOml四氢呋喃将反应液稀释，过中性 三氧化二铝柱除去铜离子，洗脱剂配比为无水乙醇/四氢呋喃= 1:30,浓缩后，在乙醚中沉 淀，用无水乙醇溶解后在乙醚中反复溶沉3次，真空干燥2天，得到聚甲基丙烯酸羟乙酯-聚 甲基丙烯酸甲酯两亲性嵌段聚合物(聚合物3)，产率36%。重均分子量M w=10800。
[0034] 实施例4:端基被硫化氢荧光探针修饰的聚甲基丙烯酸羟乙酯-聚甲基丙烯酸甲 酯嵌段聚合物4的合成： 将1.08g(0.1 mmol)聚合物3和0.013g(0.02 mmol)叠氮化钠溶于2ml二甲基甲酰胺，45 °C下避光反应24h。用G4砂芯漏斗过滤后，将滤液在乙醚中沉淀，再将沉淀溶于无水乙醇，在 乙醚中反复溶沉3次，真空干燥24h，得到端基被硫化氢荧光探针修饰的药物载体(聚合物 4)。产率89%，其核磁谱图如图2所示。1H (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (t, J = 24.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1Η), 4.83 (s, 1Η), 4.18 - 3.75 (m, 2Η), 3.54 (t, J = 24.4 Hz, 5Η), 2.24 -1.56 (m, 4Η), 1.05 -0.63 (m, 6Η)〇
[0035] 实施例5:荧光探针与药物纳米药物共转运体的制备： 将 11.6 mg(0.02 mmol)盐酸阿霉素、6 · 06 mg(0.06 mmol)三乙胺和 432 mg(0.04 mmol)聚合物4溶于2 mL二甲基甲酰胺，室温下避光搅拌8h。向上述体系中滴加2mL去离子 水，继续搅拌2h后，将混合液转入截留分子量为3000的透析袋，用去离子水中透析24h(每隔 4h换一次去离子水，且透析过程要避光），得到阿霉素的聚合物4纳米载体溶液，冷冻干燥， 得到由聚合物4与阿霉素自组装而成的共转运体。如图3所示，聚合物4负载阿霉素后自组装 成粒径为120 nm的球形胶束。该硫化氢荧光探针和阿霉素共转运纳米载体的体外累积释放 结果见图4。从图4可以看出，在pH4.0、pH 6.0和pH 7.4时，负载的阿霉素的累积释放率分 别达到73%、38%和12%左右，并且在30h内，两个释放体系都没有突释现象出现，在pH 4.0的 条件下，阿霉素的释放速率更快。
[0036] 实施例6