排气式可植入药物传送装置的制造方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求享有于2013年6月7日提交的美国专利申请US61/835,832的优先权及 其权益，其全文通过援引加入本文。
技术领域
[0003] 本发明的各个实施例总体上涉及可植入医疗装置，并且更具体地，涉及在装置内 或者在装置与其周围环境之间的接合面处产生压力补偿的装置。
【背景技术】
[0004] 可植入药物传输装置通常利用致动机构驱动药剂从药库经由套管进入目标区域。 致动机构可以是压力驱动的或者造成药物传输装置内或者至少装置与其周围环境之间的 压力变化。这些区域中的压力大小和渐变能够造成难以准确地控制少量药物的传输，尤其 是在装置能够再填充或用于在相对长的时间段内重复给药的情况下。例如，如果不对药库 中的压力进行适当调节，压力或真空的聚积会影响到对流体药剂的平顺连续的控制。该问 题在其中驱动机构涉及到生成加压气体的装置中尤其突出。在这种装置中，过剩气体会泄 漏到装置的各种区域。更具体地说，当装置被植入病人时，受限的物理空间和接近装置的困 难以及在活的有机体内植入和操作的总体的复杂性，这使得在装置中的压力调节至关重要 并且由于不充分调节导致问题恶化。
[0005] 气体驱动药物传送装置会产生过剩的气体，并且加压路径的气密性的保证在设 计、制造、和质量控制方面要作大量工作。例如，在电解式药物传送装置中，产生氢气和氧气 作为在给药期间的致动机构。已知氢气能够容易地渗透薄壁并泄漏至药库腔室及其周边， 从而导致不准确的压力给药特性或甚至无意的气体输送。
[0006] 过剩的气体还会不利地影响到药物传送装置的再填充。当过剩气体在药库腔室、 再填充路径和/或其他邻近的内部空间中聚积时，会使得再填充过程复杂并且产生相当大 的死区体积。更重要地，一些药物传送装置具有顺应的药库壁从而使死区体积最小化并且 在再填充期间提供操作的便易性，使用这些装置，如果聚积于周界的过剩气体产生压差，这 会阻止再填充操作的最终实现。
[0007] 排气似乎是对不期望的气体积聚的明显的解决方式，但是会难以在用于植入的装 置中实现。尽管已经提出了将栗连接至装置主体外部的区域的带阀的通道用于控制药物传 送装置中的过剩气体，然而该方法通常不适合用于生物医学植入，因为经由用于排气的套 管或人造运送工具在人体内输送气体可能造成痛苦并增加感染的危险。另外，由于大多数 生物医学植入是高度集成化且小型化的，受限的物理空间和通向装置的入口使排气更加困 难:可植入药物传送装置中的排气部件通常必须紧凑、容易集成，并且尤其能够与解剖学环 境相容，在该环境下各种体液和组织可能会与排气相互作用。
[0008]使可植入药物传送装置排气的一个可能的方法是将另外的气体填充空间连接至 过剩气体聚积的区域从而缓和装置内的急剧的压力变化。这可以是位于装置本身内部的另 外的空间或者处于流体连接范围内但是位于主要的药物传送装置外部的腔室。然而该方法 要求相对大的空间，这对于要求空间效率的生物医学引用来说可能使不切实际的。另外，如 果没有过剩气体可以从装置中被排出的通道，压力会继续在内部聚积，并且可能充满缓冲 区。另一可能的方式是使用透气性外壳排出过剩气体。然而该方法会造成材料选择、生产的 复杂性、制造成本和表面机械强度方面的问题。另外，提供气体渗透性的孔还会使得组织向 内生长，这会堵塞大量的孔从而影响其有效性。
【发明内容】
[0009] 本发明的实施例使用集成至可植入药物传输装置的外壳和/或其他区域中的选透 性膜结构。在各个实施例中，装置包括通过该装置的壳体的孔、以及覆盖该孔的可渗透气体 但不可渗透液体的膜结构。通过这种方式，过剩的气体可以从该装置中排出。膜和孔被设计 成不利于或甚至阻止组织向内生长。
[0010] 因此，本发明在第一方面是关于用于配发流体的可植入装置。在各个实施例中，该 装置包括壳体，该壳体具有贯穿壳体的孔;并且包括位于所述壳体内的包括库、气体驱动力 机构和用于通过响应于所述力机构施加的压力将液体从所述库引导至位于所述壳体外部 的注射位置的套管的栗组件;并且包括位于所述栗机构的外部且位于所述壳体内并且覆盖 所述孔的膜结构，该膜结构包括可透气膜和附接于该可透气膜的至少一个支承层。所述膜 结构在其至少通过所述孔露出的区域内能够渗透气体但不能渗透液体。
[0011] 在各个实施例中，膜结构至其至少被所述孔露出的区域内具有足够小从而防止组 织向内生长和内皮化的孔径。另外，膜结构可以具有允许气体以充足的速率经其流动从而 基本上抵消施加至装置的正压力或真空压力的孔径。膜结构可以是生物相容性的。膜结构 的至少通过所述孔露出的表面可以包括覆于其上的疏油涂层。例如，膜结构可以包括聚四 氟乙烯或基本上由聚四氟乙烯(ePTFE)组成。
[0012] 膜机构表面的至少一部分可以包括(例如涂覆有）用于附接至壳体的内表面的粘 附材料。膜结构的一部分可以通过环氧树脂结合至壳体的内表面。膜结构可以具有小于500 微米的厚度。
[0013] 在一些实施例中，支承层被穿孔。例如，支承层可以被穿有多个孔，其中每个孔具 有处于50微米至400微米范围内的直径。支承层可以是基本上刚性的。在各个实施例中，支 承层包括聚丙烯、聚乙烯、聚偏二氟乙烯、聚酯（甲基丙烯酸甲酯）或聚醛醚酮，或由它们中 的一种或多种组成。在一些实施例中，支承层包括纺粘形织物、纤维织物、挤制膜、挤铸膜、 吹塑膜或注塑膜或者基本上由纺粘形织物、纤维织物、挤制膜、挤铸膜、吹塑膜或注塑膜组 成。
[0014] 本说明书所提及的"一个例子"、"一个示例"、"一个实施例"或"一个实施方案"意 指结合该示例所述的特定特征、结构或特性被包含在本发明技术的至少一个示例中。因此， 在本说明书多处不同位置出现的用语"一个例子"、"一个示例"、"一个实施例"或"一个实施 方案"并不必定指同一个示例。另外，这些特定特征、结构、程序、步骤或特性可以按照任何 合适方式结合在本发明技术的一个或多个示例中。本文方位仅为便于理解，而不打算限定 或解释本发明所要求保护的技术的范围或含义。属于"基本上"或"大约"指±10% (例如按 照重量或体积），在一些实施例中为± 5%。
【附图说明】
[0015] 在附图中，同样的附图标记在所有视图中表示相同的部件。另外，附图无需按照比 例，而是总体可着重示出发明的原理。在以下的说明中，本发明的多个实施例参考附图进行 描述，其中：
[0016] 图IA示意性地示出了根据本发明的装置的外壳，该外壳包括选透性膜结构。
[0017] 图IB是选透性膜结构的实施例的纵剖面图。
[0018] 图2是包括本发明的实施例的代表性的药物传送装置的正剖面视图。
[0019] 图3是图2示出的正视图的放大部分。
[0020] 图4是通过选透性膜结构覆盖的孔的放大立体图。
[0021] 图5是代表性的药物传送装置的正剖面视图，示出了操作模式。
【具体实施方式】
[0022] 本发明的实施例提供了基于被集成至可植入药物传送装置的刚性外壳的选透性 膜结构的排气方案。尽管下文的讨论专注于与外壳的集成，然而该排气方案能够在要求排 气的可植入药物传送装置的其他区域(例如再填充口）使用。另外，要理解的是选透性膜结 构可被放置在穿孔的或者允许一些形式的流体/气体渗透的药物传送装置的任何表面的上 方或下方。
[0023] 参考图IA和图IB，产生过剩气体的可植入装置的外壳100设有排气口 110,该排气 口 110包括穿过壳100的孔和与该孔扩及同空间或（更通常地)延伸至孔的周界之外的选透 性膜结构，或者该排气口 Iio由穿过壳100的孔和与该孔扩及同空间或(更通常地)延伸至孔 的周界之外的选透性膜结构组成。刚性壳100可由诸如钛的金属制成，或可以替代地或附加 地包括生物相容性塑性材料。更通常地，壳100可包括下列物质的一种或多种或者由下列物 质的一种或多种组成:环氧封装、金属(例如钛(Ti)、铌(Nb)或钽(Ta))、聚醛醚酮(PEEK)、聚 丙烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)或聚对二甲苯。例如，壳可以至少部分地涂覆有聚对二甲苯。
[0024] 在图IB中示出了其代表性实施例的膜结构115可具有多层，包括功能层120(即可 透气膜)和一个或多个支承层130,或由它们组成。例如，可渗透层120可以是被层压至作为 支撑层130的塑料薄膜的膜。支承层130具有若干穿孔135以允许气体经功能层120通过。或 者，支承层130在功能层120释放气体部分的下方具有单独的大开口或多个大槽口。
[0025] 可以包含另外的层用于提高与装置外壳100的附着性以及排气口 110的总体机械 强度。其它在可植入药物传送装置领域熟知的粘接技术也可使用。例如，可以使用生物相容 性环氧树脂以将可透气层120结合至支撑层130,以及将由此合成的结构115结合至如在下 文中更详细地描述的可植入栗装置的外壳100。实际上附着于壳100的结构层120能够经受 诸如喷砂和/或等离子轰击的表面处理以当使用生物相容性环氧树脂时提高附着力。
[0026]图2至图5示出了在可植入电解药栗200中的本发明的代表性配置。参考图2至图4， 栗200包括例如可以由钛制成的硬质外壳210。位于壳210内部的是圆顶状结构220,该圆顶 状结构220可以由例如丙烯酸的硬聚合物或诸如钛、铝的金属或或其他生物相容性材料形 成。或者，圆顶状结构220可以由保持形状但顺应的材料、如聚对二甲苯形成;例如发现聚对 二甲苯结构220在100微米的厚度情况下能够保持其形状但能够在压力下略微弯曲。还可以 通过对能够接触药或身体流体的任何表面涂覆聚对二甲苯的方式使用上述材料的组合。位 于圆顶220的底面处的是波状的可膨胀的膜225,该膜225可以由聚对二甲苯、硅胶或其他柔 性材料制成。位于膜225下方的是在底面230上的一组电解电极，并且在