一种吉非替尼组合物片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种吉非替尼组合物片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]肺癌指的是肺部组织内细胞生长失去控制的疾病。这种细胞生长可能会造成转移，侵入相邻的组织和渗透到肺部以外。绝大多数肺癌是肺部恶性上皮细胞肿瘤，由上皮细胞病变而造成。
[0003]基于肺癌的生物学特性、治疗和预后，世界卫生组织(WHO)将其分为两大类:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC，见NCCN小细胞肺癌指南)。非小细胞肺癌主要包括2种类型:
[0004](I)非鳞状细胞癌(包括腺癌、大细胞癌、其他细胞类型)；
[0005](2)鳞状细胞(表皮样)癌。腺癌是美国最常见的肺癌类型，也是非吸烟患者中发生率最高的类型。
[0006]1>发病机制
[0007]和其他许多癌症类似，肺癌的发生源于癌基因的激活，或抑癌基因的丧失活性。表皮生长因子受体(EGFR)控制着细胞的分裂，凋零，抑制血管生成，和肿瘤侵蚀。在非小细胞肺癌中EGFR基因突变和扩增很常见。
[0008]2> 病因
[0009]吸烟是肺癌的主要危险因素，在所有的肺癌死亡中，85%?90%可归因于吸烟患肺癌的相关危险也增加。氡气是226镭的衰变产物，有放射性，是肺癌发病的第二大原因。据美国环保总署的估计，不吸烟者中肺癌主要病因是氡气，而被动吸烟也是重要因素。这种同位素的衰变可以产生一些释放α粒子的物质，这些物质可破坏细胞，从而增加细胞恶变的可能。研究数据提示，当前吸烟或以前吸烟的绝经后妇女不应接受激素替代治疗，因激素替代治疗可增加非小细胞肺癌(NSCLC)的死亡风险。
[0010]3>流行病学
[0011]肺癌是全球最常见的癌症之一，每年有120万新增病例。NSCLC占所有肺癌病例的85%以上。
[0012]在美国，肺癌是癌症死亡的主要原因。2010年美国肺癌和支气管癌的新发病例估计有222，500例(男性116，750例，女性105，770例)，死亡157，300例。肺癌的常见症状包括咳嗽、呼吸困难、体重下降和胸痛。有症状的患者更有可能存在慢性阻塞性肺病。同时，肺癌是我国发病率最高的癌症，年发病率为35/10万(即每十万人就有35人患肺癌)。2000年至2005年，中国肺癌病例数上升了 30.5%。流行病学回顾研究表明，肺癌已经成为我国第一致死癌，每年有60万患者死于癌症。
[0013]4> 危害
[0014]非小细胞肺癌晚期患者通常感觉疲乏、体重减轻、食欲下降等，同时还出现呼吸困难、咳嗽、咯血等局部症状。更显著的是生活质量严重下降，存活率急剧减少。
[0015]5>目前临床上常用药物
[0016]I 970s年代发展的第一代化疗药(多柔比星[doxorubicin]，氨甲喋呤[metothrexate]，长春新碱[vincristine])基本上无效;在80年代发展的第二代药物中(顺铂，依托泊苷，长春花碱)，基于顺铂-药物伴有产生某些治疗进展，虽然仅轻微改善患者生存，但在许多情况中仍被建议是首选方法。在1990s年代顺铂，与第三代化合物(吉西他滨，紫衫烷类)一起被批准，虽然只有轻微地改善患者生存，但是被世界普遍用于治疗晚期NSCLC。现需要发现一种疗效更显著的、准确作用于靶点的、不良反应较小的药物。
[0017]靶向治疗具有选择性好、低毒性特点是近年肿瘤学界的研究热点之一，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的出现给肿瘤患者带来了新的希望。新一代化学子弹药物吉非替尼，是第一个被批准的用于治疗NSCLC可逆性EGFR抑制剂。于2005年，阿斯利康公司的吉非替尼(商品名:易瑞沙)进入我国市场，获得SFDA批准用于经过化疗的局部晚期或转移性NSCLC。
[0018]吉非替尼主要用于常规化疗无效的晚期或转移性非小细胞肺癌，易瑞沙(吉非替尼)在中国的临床试验显示，对于晚期非小细胞肺癌客观缓解率为27%，中位无进展生存期为97天，中位总生存期为11个月，有效性均高于同期的其它药物，在特罗凯上市前，易瑞沙是唯一的针对非小细胞肺癌的靶向药物，2008年样本医院销售额为2.05亿元，而全球2008年销售额则为2.65亿美元。
[0019]部分临床试验显示，厄洛替尼对于晚期常规化疗无效的非小细胞疗效优于吉非替尼，其中无进展存活期和总存活期都有所提高，但这种疗效的优越性缺乏足够的临床试验支持。并且特罗凯的定价比易瑞沙更高，前者的每月药费约为19800元，后者约为16500元。因此，吉非替尼更具有一定的优势。
[0020]随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。用于治疗NSCLC的吉非替尼为抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的吉非替尼、伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼等已是临床中的主要品种。2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，因此，吉非替尼会有更大的市场份额和经济效益。
[0021]吉非替尼商品名易瑞沙，是阿斯利康公司研发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗，有良好的耐受性。英国曾尼卡有限公司(阿斯利康前身之一)在CNl I 8242 IA中披露了吉非替尼的结构、制备方法和制药用途。UUS577059、肌2005070909、0附02584720、0附033194224、0附011484394等文献记载了吉非替尼的合成及精制方法，但所有这些专利中记载的方法存在工艺稳定性低、析晶不彻底、溶剂回收困难等缺点，不适用于大规模生产。
【发明内容】
[0022]本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
[0023]为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种吉非替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括:吉非替尼晶体45?55%、乳糖一水合物28?32%、微晶纤维素8?12%、3.5?4.5%聚维酮K30、十二烷基硫酸钠0.2?0.5%、交联羧甲基纤维素钠4?6%、硬脂酸镁0.5?1.5%。
[0024]优选的是，所述片剂的成分按重量百分计包括:吉非替尼晶体50%、乳糖一水合物29.7%,微晶纤维素10 % ,4%聚维酮K30、十二烷基硫酸钠0.3 %、交联羧甲基纤维素钠5 %、硬脂酸镁I %。
[0025]优选的是，所述聚维酮K30由魔芋葡甘聚糖替代。
[0026]本发明还提供一种上述的吉非替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤:
[0027]步骤一、将吉非替尼晶体与乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠在300?500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100?200目的筛网，得到100?200目的混合物颗粒；
[0028]步骤二、将聚维酮K30或魔芋葡甘聚糖与十二烷基硫酸钠加入体积比为1:2?4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60?80°C下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分<1.2%;将所述干颗粒过20?30目的筛网，得到20?30目的干颗粒;所述聚维酮K30或魔芋葡甘聚糖与体积比为1:2?4的纯化水和乙醇的重量比为1:2?4;
[0029]步骤三、向所述20?30目的干颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，得到混合物；
[0030]步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分<1.2 %，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到吉非替尼组合物片剂。
[0031 ]优选的是，所述制粒液体加入混合物颗粒中的方式为:将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌;高压电源的输出电压为8?15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10?15cm、制粒液体的流速为5?10mL/h不锈钢喷头的内径为0.5?1.2mm。
[0032]优选的是，所述压片的硬度在5-8kgf。
[0033]优选的是，所述包衣使所述压片增重2_4wt%;所述包衣采用的包衣液为15被％的Opadry II的水溶液。
[0034]优选的是，所述吉非替尼晶体的制备方法为:将重量比为1:4?6的吉非替尼粗品和聚丙烯酸甲酯加入到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压