电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有50?60°C的异丙醇的接收装置中，喷射完成后，搅拌2?4小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以5?10°C/小时降温至_5°C，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到吉非替尼晶体;其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇进行搅拌;在喷射完成后，搅拌的过程中施加超声，所述超声的功率调节范围在800?1500W，超声频率在25?50KHz;喷射过程的环境温度为50?60°C、高压电源的输出电压为3?8kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为10?15cm、混合物溶液的流速为2?5mL/h、不锈钢喷头的内径为0.8?1.2mm。
[0035]优选的是，所述N，N_二甲基甲酰胺与吉非替尼粗品的重量比为5?10:1。
[0036]优选的是，所述接收装置中设置的搅拌器的搅拌速度为300?500r/min。
[0037]本发明至少包括以下有益效果:
[0038](I)经同步处方工艺及设备验证表明本发明的吉非替尼组合物片剂在初步放大生产中具有一定耐用性，重现性较好，处方及工艺符合实际生产要求。参考进口注册标准的方法，对原研制剂与本发明吉非替尼组合物片剂在不同溶出介质下(PH1.0)的盐酸溶液、PH5.0醋酸盐缓冲溶液，及5 % (吐温-80)溶液)的对比，表明两种制剂在不同溶出介质下的溶出度拟合程度良好。根据化学药物指导原则药学部分中的基本要求，在制备工艺成熟后对吉非替尼组合物片剂的性状(外观)、鉴别(紫外、高效液相色谱)、检查(重量差异、溶出度、有关物质、微生物限度)、含量测定等进行了系统研究，经过系统性的试验，认为本品的质量研究方法可靠，重现性好，简单易行，能控制本品的质量。
[0039](2)本发明吉非替尼组合物片剂经处方、工艺优选确定最终处方工艺，有关物质检验结果符合ICH技术要求，溶出曲线与国外原研制剂基本一致，保证了样品的安全、有效性。经对吉非替尼组合物片剂性状、鉴别、纯度检查及含量测定等进行了系统试验，最终确定各相应的质量标准及相应的质量指标。通过对本品的稳定性考察，加速条件下放置6个月，在长期试验条件下放置24个月，样品的外观性状、有关物质、含量基本没变化，溶出度合格，在临床使用期间可以保证药物的品质。制剂生产工艺简洁、稳定、可行，适用于大批量生产;质量可控，稳定性较好。
[0040](3)本发明通过高压电喷方法对吉非替尼粗品进行处理，并通过结晶条件的精细控制，制备出了一种吉非替尼晶体，该吉非替尼晶体的化合物水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该吉非替尼晶体化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
[0041]本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
【具体实施方式】
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[0042]下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
[0043]应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
[0044]实施例1:
[0045]—种吉非替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括:吉非替尼晶体47%、乳糖一水合物32%、微晶纤维素10% ,3.5%聚维酮K30、十二烷基硫酸钠0.5%、交联羧甲基纤维素钠6%、硬脂酸镁I %。
[0046]—种上述的吉非替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤:
[0047]步骤一、将吉非替尼晶体与乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
[0048]步骤二、将聚维酮K30与十二烷基硫酸钠加入体积比为1:2的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在80 V下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分<1.2%;将所述干颗粒过20目的筛网，得到20目的干颗粒;所述聚维酮K30与体积比为1:2的纯化水和乙醇的重量比为1:3;
[0049]步骤三、向所述20目的干颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，得到混合物；
[0050]步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分<1.2 %，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到吉非替尼组合物片剂;所述压片的硬度在5kgf;所述包衣使所述压片增重2wt% ;所述包衣采用的包衣液为15wt5^^^0padry II的水溶液。
[0051 ] 实施例2:
[0052]一种吉非替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括:吉非替尼晶体50 %、乳糖一水合物30.5%,微晶纤维素8 %,4.5%聚维酮K30、十二烷基硫酸钠0.5%,交联羧甲基纤维素钠5%、硬脂酸镁1.5%。
[0053]一种上述的吉非替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤:
[0054]步骤一、将吉非替尼晶体与乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠在500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过200目的筛网，得到200目的混合物颗粒；
[0055]步骤二、将聚维酮K30与十二烷基硫酸钠加入体积比为1:2的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有的混合物颗粒的接收装置中，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在70°C下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分< 1.2% ;将所述干颗粒过20目的筛网，得到20目的干颗粒;所述聚维酮K30与体积比为1:2的纯化水和乙醇的重量比为1:2;其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对混合颗粒进行搅拌;高压电源的输出电压为15kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为15cm、制粒液体的流速为10mL/h不锈钢喷头的内径为1.2mm；
[0056]步骤三、向所述20目的干颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，得到混合物；
[0057]步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分<1.2 %，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到吉非替尼组合物片剂;所述压片的硬度在5kgf;所述包衣使所述压片增重2wt% ;所述包衣采用的包衣液为15wt5^^^0padry II的水溶液。
[0058]实施例3:
[0059]—种吉非替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括:吉非替尼晶体50%、乳糖一水合物29.7%、微晶纤维素10% ,4%聚维酮K30、十二烷基硫酸钠0.3%、交联羧甲基纤维素钠5%、硬脂酸镁I %。
[0060]一种上述的吉非替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤:
[0061]步骤一、将重量比为1:4的吉非替尼粗品和聚丙烯酸甲酯加入到N，N_二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合物溶液，将混合物溶液输入到施加有电压的不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将混合物溶液从不锈钢喷头喷出并喷射到盛有60 °C的异丙醇的接收装置中，喷射完成后，搅拌4小时，过滤，将滤液在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以10 °C/小时降温至-5 V，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到吉非替尼晶体;其中，在喷射过程中，接收装置中设置的搅拌器对异丙醇进行搅拌;喷射过程的环境温度为60°C、高压电源的输出电压为8kv、接收装置与不锈钢喷头喷射口之间距离为15cm、混合物溶液的流速为5mL/h、不锈钢喷头的内径为1.2_;所述N，N-二甲基甲酰胺与吉非替尼粗品的重量比为5:1;所述接收装置中设置的搅拌器的搅拌速度为500r/min;
[0062]步骤二、将吉非替尼晶体与乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠在400r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过150目的筛网，得到150目的混合物颗粒；
[0063]步骤三、将聚维酮K30与十二烷基硫酸钠加入体积比为1:4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60 V下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分<1.2%;将所述干颗粒过30目的筛网，得到30目的干颗粒;所述聚维酮K30与体积比为1:4的纯化水和乙醇的重量比为1:2;
[0064]步骤四、向所述30目的干颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，得到混合物；
[0065]步骤五、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分<1.2%，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到吉非替尼组合物片剂;所述压片的硬度在Skgf;所述包衣使所述压片增重4wt% ;所述包衣采用的包衣液为15wt5^^^0padry II的水溶液。
[0066]实施例4:
[0067]—种吉非替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括:吉非替尼晶体55%、乳糖一水合物28%、微晶纤维素8%、4%聚维酮K30、十二烷基硫酸钠