三七皂苷r1在制备治疗心肌肥厚药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，涉及三七皂苷Rl以及含有该成分的药物在治疗心肌肥厚 方面的作用。
【背景技术】
[0002] 心肌肥厚（Carcica Hypertrophy, CH)是临床上许多心血管疾病包括高血压、心肌 梗塞、心律失常等共有的病理过程，是心脏对长期负荷过重的一种慢性代偿机制。在细胞 水平上主要表现为心肌细胞肥大、间质细胞增殖、纤维组织增生并产生大量的胶原和纤维 素，从而使心脏顺应性和循环功能降低。心肌肥厚以心肌细胞体积增大和细胞外基质增多 为主要特征，包括心肌细胞在形态上的扩展、蛋白合成的增加、肌节重塑以及胚胎基因程 序的激活。尽管心肌肥厚最初是一种代偿机制，但长期持续性的心肌肥厚能够引起扩张性 心肌病、心力衰竭甚至碎死。研究发现，随着左室肥厚的发生发展，猝死、室性心律失常、 心肌缺血、心力衰竭等心血管事件的发生率增加6~10倍。传统观点认为，心肌肥厚是心 脏负荷增加时室壁应力正常化的一种适应性改变，但是却是猝死、心肌梗死和充血性心力 衰竭的独立危险因素，而且肥厚的心脏更易于发生心肌缺血和再灌注损伤。
[0003] 关于心肌肥厚的发生机制，很多年来一直是心血管疾病研究领域的热点，目前认 为心肌肥厚是一种复杂的多种因素参与调节的动态过程。引起心肌细胞肥大的因素很多， 其作用机制也不同。研究发现长期的压力和/或容积负荷过度，可使心室壁应力增加，导 致心肌细胞肥大。机械性刺激可通过促进蛋白质合成增加或/和促使蛋白质降解减少而导 致心肌细胞肥大。神经体液因素如血管紧张素 II (AngII)、内皮素（ET)、儿茶酚胺、胰岛素 样因子-I (IGF-I)、转化生长因子-β (TGF-β )、白介素 -I β等，他们作为胞外刺激信号诱 导核内基因表达的改变，亦可促进细胞的肥大或增殖。最近的研究表明，除了心肌细胞的 肥大和间质纤维化的增加，炎症和血管新生在心肌肥厚的发生发展中也发挥着重要的作 用。心肌肥厚本质上是肥大刺激诱导核内基因异常表达的结果，从分子水平上看心肌细 胞肥大的病变过程分三个环节：胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录 活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。一般观点认为心肌肥厚是继发于心脏负荷压力增 加后的适应性反应。从心肌肥厚发生的两种诱因来看其研究可分为两类：一类为心脏的自 分泌与旁分泌和内分泌系统成分及其受体介导的细胞信号转导途径的研究，另一类为机 械张力受体及其信号转导途径的研究。大量资料显示以上两类因素确实在心肌肥厚发生中 扮演了重要角色，进一步深入了解心肌肥厚的发病机制对于临床治疗对策具有重要的指导 意义。
[0004] 三七阜苷Rl (notoginsenoside Rl)属于四环三砲达玛烧型原人参三醇组阜苷 (图1)，是三七的主要有效成分之一，具有广泛的药理作用。
[0005]
[0006] 现有的研究证明了三七皂苷Rl具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等的作用。三七皂苷Rl 对缺血再灌注引起的多种脏器有改善作用，对LPS引起大鼠肠系膜微循环障碍有改善作 用，能够改善小鼠肠缺血再灌注后肝脏微循环障碍，对缺血再灌注损伤引起的大鼠小肠微 循环障碍、小肠损伤和生存率有改善作用，该作用与其上调ATP5D、改善能量代谢异常、抑制 NF- κ B核转移、抑制细胞缝隙紧密连接蛋白的降解有关。三七皂苷Rl还可抑制H2O2诱导 的心肌细胞损伤，增强心肌细胞活力，保护心肌细胞凋亡，能改善LPS诱导的心肌损伤，对 垂体后叶素诱导急性心肌缺血大鼠具有改善作用，其机制可能与减少心肌酶释放以及抑制 心肌细胞凋亡有关，能够抑制缺血再灌注损伤引起的大鼠心脏能量代谢障碍、心肌结构和 功能的损伤，该作用可能与其抑制ROCK的活性与表达，解除对ATP5D的抑制相关。
[0007] 然而，对于三七皂苷Rl能否改善心肌肥厚尚未见报道。本发明通过三七皂苷Rl 对升主动脉狭窄造成的压力负荷型心肌肥厚模型大鼠进行研究，通过多方面考察三七皂 苷Rl是否具有治疗心肌肥厚的作用，为含有三七皂苷Rl的药物治疗心肌肥厚的新应用提 供有力的证据。
【发明内容】
[0008] 本发明目的在于提供三七皂苷Rl及其各种制剂在制备治疗心肌肥厚和/或心肌 纤维化的药物中的应用。
[0009] 本发明所述的三七皂苷R1，一般由三七经提取分离得到，其提取分离过程属于现 有技术。三七皂苷Rl也可以在市场上购买到。
[0010] 根据本发明，所述药物的作用是通过抑制左心室壁增厚而实现的。
[0011] 根据本发明，所述药物的作用是通过改善心脏收缩功能障碍实现的。
[0012] 根据本发明，所述药物的作用是通过抑制心脏体重指数的增加而实现的。
[0013] 根据本发明，所述药物的作用是通过升高左心室舒张/收缩末期内径、降低左心 室舒张/收缩末期后壁厚度实现的。
[0014] 根据本发明，所述药物的作用是通过升高左心室射血分数和缩短分数实现的。
[0015] 根据本发明，所述药物的作用是通过抑制心脏表面血流量的降低实现的。
[0016] 根据本发明，所述药物的作用是通过抑制心肌间质水肿实现的。
[0017] 根据本发明，所述药物的作用是通过抑制心肌组织胶原含量增加而实现的。
[0018] 本发明所述的三七皂苷Rl具有治疗压力负荷引起的心肌肥厚和心肌纤维化的作 用。
[0019] 本发明的另一个目的在于提供以三七皂苷Rl为活性成分的药物组合物在制备治 疗心肌肥厚和/或心肌纤维化药物中的应用。
[0020] 本发明的药物组合物，三七皂苷Rl在组合物中所占重量百分比可以是 0. 01-99. 99%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所 述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂 每袋等。
[0021] 本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、 薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸 剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴 剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、 丹剂、膏剂等。
[0022] 本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充 剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
[0023] 适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬 脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0024] 可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活 性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
[0025] 口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含 有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯胶；非水性载体（它们可以包括食用油），例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常规的香味剂或着色剂。
[0026] 对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体 和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载 体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉 剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这 种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
[0027] 本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载 体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐 酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素 C、EDTA二钠、EDTA钙